Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques : Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

- Population pédiatrique (TV/EP)
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques", mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

- Population pédiatrique (TV/EP)
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Les données actuellement disponibles sont présentées dans les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques", mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

* RCP

- Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.


* Décision ansm (24/05/2019)

Une augmentation du risque de récidive d'évènements thrombotiques a été observée chez des patients traités par rivaroxaban dans le cadre d'un syndrome des antiphospholipides (SAPL). Les autres AODs (apixaban, edoxaban et dabigatran etexilate) pourraient également augmenter ce risque par rapport aux antivitamines K (AVK) tels que la warfarine.

Les AODs ne sont donc pas recommandés chez les patients présentant un SAPL, et plus particulièrement les patients à haut risque d'évènements thrombotiques (patients positifs aux 3 tests antiphospholipides : anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2 glycoprotéine I).

La poursuite d'un traitement par AOD pour prévenir les récidives thromboemboliques chez des patients présentant un SAPL doit être réévaluée, en particulier chez les patients à haut risque thrombotique, et un traitement de relai avec un AVK doit être envisagé.

* Risque hémorragique

Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Chez l'adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique à savoir l'idarucizumab, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l'administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (Cf. rubrique "Surdosage").

Dans des études cliniques, le dabigatran étexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (> ou = 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D'autres facteurs de risque (voir également données ci-dessous) comprennent l'administration concomitante d'antiagrégants plaquettaires tels acide acétylsalicylique (AAS) ou d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastrooesophagien.

- Facteurs de risque
Les données ci-dessous récapitulent les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique.

-> Age > ou = à 75 ans
-> Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques : Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran :
- Majeur :
. Insuffisance rénale modérée chez les patients adultes (ClCr 30 - 50 ml/min)
. Inhibiteurs puissants de la P-gp (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions")
. Traitement concomitant avec un inhibiteur modéré de la P-gp (par exemple amiodarone, vérapamil, quinidine ou ticagrelor : Cf. rubrique "Interactions")
- Mineur :
. Faible poids (< 50 kg) chez les patients adultes

-> Interactions pharmacodynamiques (Cf. rubrique "Interactions") :
- AAS et autres antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel
- AINS
- ISRS ou IRSNA
- Autres médicaments susceptibles d'altérer l'hémostase

-> Pathologies / interventions associées à des risques
hémorragiques particuliers :
- Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation
- Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes
- Biopsie récente ou traumatisme majeur
- Endocardite bactérienne
- Oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien

Peu de données sont disponibles chez les patients adultes pesant moins de 50 kg (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
L'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (Cf. rubrique "Interactions").

- Précautions et prise en charge du risque hémorragique
Pour la prise en charge des complications hémorragiques, Cf. également rubrique "surdosage".

. Évaluation du profil bénéfice/risque
L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, (Cf. rubrique "Interactions") qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.
Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

. Surveillance clinique étroite
Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir données ci-dessus). Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (Cf. rubrique "Interactions").
Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (Cf. rubrique "Interactions").

. Arrêt du dabigatran étexilate
Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (Cf. également rubrique "Contre-indications").

En cas de survenue d'une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l'origine des saignements recherchée et l'utilisation de l'agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran.

. Utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons
L'administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies.

. Analyse des paramètres de coagulation
Bien que, d'une façon générale, l'utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risques additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran.
La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques") en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l'INR (International Normalised Ratio) est peu fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l'INR ont été apportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée.

Les données suivantes montrent les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Données : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes.
- Indication : prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique Test (valeur à l'état résiduel)
.. TT dilué [ng/ml] : > 67
. .ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] : Pas de données
. .TCA [x- fois la limite supérieure de la normale] : > 1.3
.. INR : Ne doit pas être pratiqué

- Indication : Prévention des AVC/ES liés à la FA et TVP/EP
.. TT dilué [ng/ml] : > 200
. .ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] : > 3
. .TCA [x- fois la limite supérieure de la normale] : > 2
.. INR : Ne doit pas être pratiqué


* Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus doit être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Les patients peuvent poursuivre le dabigatran étexilate lors d'une cardioversion. Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Posologie").


* Actes chirurgicaux et interventions

Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d'interventions chirurgicales.

Les patients peuvent poursuivre le dabigatran étexilate lors d'une cardioversion. Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour chez les patients bénéficiant d'une ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Posologie").

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques") peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.

- Urgence chirurgicale ou procédures urgentes
Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran.

La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

- Chirurgie/ interventions en urgence différée
Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention.

- Chirurgie programmée
Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par le dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant l'intervention doit être envisagé.

Les données ci-dessous récapitulent les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes.

-> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 80
-> Demi-vie estimée (heures) : environ 13
-> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée
. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 2 jours avant
. Risque standard : 24 heures avant

-> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 50 - < 80
-> Demi-vie estimée (heures) : environ 15
-> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 2-3 jours avant
. Risque standard : 1-2 jours avant

-> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 30 - < 50
-> Demi-vie estimée (heures) : environ 18
-> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée
. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 4 jours avant
. Risque standard : 2-3 jours avant (> 48 heures)

Les données ci-dessous récapitulent les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques.

-> Fonction rénale (DFGe en mL/min/1,73 m2)
. > 80 : le dabigatran doit être arrêté 24 heures avant une chirurgie programmée
. 50-80 : le dabigatran doit être arrêté 2 jours avant une chirurgie programmée
. < 50 : Ces patients n'ont pas été étudiés (Cf. rubrique "Contre-indications").


- Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire
Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète.

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

- Phase post-opératoire
Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris/débuté dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une fonction rénale diminuée (Cf. également données ci-dessus "Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique"), doivent être traités avec prudence (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").


* Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.


* Chirurgie pour fracture de hanche

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.


* Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de dabigatran étexilate n'est n'est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Interaction avec les inducteurs de la P-gp

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.


* Infarctus du myocarde (IM)

Dans l'étude de phase III RE-LY (prévention des AVC/ES liés à la FA, Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), le taux global d'IM a été respectivement de 0,82 %, 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran de 29 % et de 27 % par rapport à la warfarine. Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d'IDM a été observé dans les sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d'IDM, patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < à 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé d'IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l'AAS (aspirine) et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.

Dans les trois études de phase III sur la TVP/EP, contrôlées avec comparateur actif, un taux supérieur d'IDM a été rapporté chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate par rapport à ceux ayant reçu de la warfarine : 0,4 % vs 0,2 % au cours des études à court terme RE-COVER et RE-COVER II ; 0,8 % vs 0,1 % au cours de l'étude à long terme RE-MEDY. L'augmentation a été statistiquement significative dans cette étude (p = 0,022).

Dans l'étude RE-SONATE, comparant le dabigatran étexilate au placebo, le taux d'IDM a été de 0,1 % chez les patients ayant reçu du dabigatran étexilate et de 0,2 % chez les patients ayant reçu le placebo.


* Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP, ETEV chez les patients pédiatriques)

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif. Les données sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées.


* Population pédiatrique

Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption), l'utilisation d'un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée.