Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA27


* Mécanisme d'action

Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate. Le fingolimod est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie à des concentrations nanomolaires faibles aux récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P) de type 1 présents sur les lymphocytes et traverse facilement la barrière hémato-encéphalique pour se lier aux récepteurs à la S1P de type 1 situés sur les cellules neurales dans le système nerveux central (SNC). En agissant comme un antagoniste fonctionnel des récepteurs à la S1P sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod provoque leur séquestration dans les ganglions lymphatiques, ce qui entraîne une redistribution des lymphocytes, plutôt qu'une déplétion. Des études chez l'animal ont montré que cette redistribution diminue l'infiltration des lymphocytes pathogènes, incluant les cellules Th17 pro-inflammatoires, dans le SNC, où ils seraient impliqués dans l'inflammation des nerfs et les lésions du tissu nerveux. Les études chez l'animal et les expérimentations in vitro indiquent que le fingolimod peut aussi agir par son interaction avec les récepteurs à la S1P présents sur les cellules neurales.


* Effets pharmacodynamiques

Dans les 4 à 6 heures suivant la première administration de fingolimod 0,5 mg, le taux de lymphocytes diminue d'environ 75 % dans le sang périphérique par rapport à la valeur initiale. Avec une administration quotidienne continue, le taux de lymphocytes continue à diminuer sur une période de deux semaines, pour atteindre un taux minimal d'environ 500 cellules/microlitre ou environ 30 % de la valeur initiale. Un taux minimal inférieur à 200 cellules/microlitre a été observé chez 18 % des patients lors d'au moins un contrôle de la numération. Des taux de lymphocytes faibles sont maintenus en cas d'administration quotidienne chronique. La majorité des lymphocytes T et B circulants transitent en permanence par les organes lymphoïdes et sont les principales cellules ciblées par le fingolimod. Environ 15 à 20 % des lymphocytes T ont un phénotype de cellules T mémoires effectrices, cellules jouant un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. La caractéristique de ce sous-groupe de lymphocytes étant de ne pas pénétrer dans les organes lymphoïdes, ils ne sont pas affectés par le fingolimod. L'augmentation du taux de lymphocytes périphériques est manifeste en quelques jours après l'arrêt du traitement par fingolimod et en général, le taux revient à la normale en un à deux mois. L'administration chronique de fingolimod entraîne une légère diminution du taux de neutrophiles, à environ 80 % de la valeur initiale. Le fingolimod n'a pas d'effet sur les monocytes.

Le fingolimod provoque une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et diminue la conduction auriculo-ventriculaire en début de traitement (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). La diminution maximale de la fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures suivant l'administration, 70 % de l'effet chronotrope négatif étant atteint le premier jour. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque revient à sa valeur initiale en un mois. La diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline. Le salmétérol inhalé s'est révélé avoir un effet chronotrope positif modeste. Une augmentation des extrasystoles auriculaires est observée lors de l'instauration du traitement par fingolimod, mais sans incidence accrue des fibrillation/flutter auriculaires ou des arythmies ou ectopies ventriculaires. Le traitement par fingolimod n'est pas associé à une diminution du débit cardiaque. Le traitement par fingolimod n'affecte pas les réponses cardiaques autonomes, incluant la variation diurne de la fréquence cardiaque et la réponse à l'effort.

Le récepteur S1P4 pourrait partiellement contribuer à l'effet mais il n'a pas été le principal responsable de la déplétion lymphoïde. Les mécanismes de bradycardie et de vasoconstriction ont également été étudiés in vitro chez des cobayes et dans l'aorte et les artères coronaires isolées de lapins. Il a été conclu que la bradycardie pourrait être principalement induite par l'activation des canaux potassiques à rectification entrante ou des canaux K+ à rectification entrante activés par les protéines G (IKACh/GIRK) et que la vasoconstriction semble induite par un mécanisme dépendant de la Rho kinase et du calcium.

L'administration de doses uniques ou répétées de 0,5 mg et 1,25 mg de fingolimod pendant deux semaines n'est pas associée à une augmentation détectable de la résistance des voies aériennes, mesurée par le VEMS et le débit expiratoire maximal (DEM) 25-75. Cependant, des doses uniques de fingolimod > ou = 5 mg (soit 10 fois la dose recommandée) sont associées à une augmentation dose-dépendante de la résistance des voies aériennes. L'administration de doses répétées de 0,5 mg, 1,25 mg ou 5 mg de fingolimod n'est pas associée à une diminution de l'oxygénation ou à une désaturation en oxygène lors de l'effort ou à une augmentation de la réactivité des voies aériennes à la méthacholine. Les sujets traités par fingolimod ont une réponse bronchodilatatrice normale aux bêta-agonistes inhalés.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de fingolimod a été démontrée dans deux études visant à évaluer les doses de 0,5 mg et 1,25 mg une fois par jour de fingolimod chez des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR). Les patients adultes inclus dans les deux études avaient présenté au moins 2 poussées au cours des deux années précédentes ou au moins 1 poussée au cours de l'année précédente. Les scores sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Score) étaient compris entre 0 et 5.5. Une troisième étude ciblant la même population adulte s'est terminée après l'enregistrement de fingolimod.

L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans, conduite chez 1 272 patients (n = 425 sous 0,5 mg, 429 sous 1,25 mg, 418 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 37 ans pour l'âge, 6,7 ans pour l'ancienneté de la maladie et 2.0 pour le score EDSS. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1. Il n'a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel que soit le critère d'évaluation.

Etude D2301 (FREEDOMS) : principaux résultats

-> Critères cliniques
- Taux annualisé de poussées (critère principal)
. Fingolimod 0,5 mg : 0,18 (**)
. Placebo : 0,40
- Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois
. Fingolimod 0,5 mg : 70 % (**)
. Placebo : 46 %
- Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois (+)
. Fingolimod 0,5 mg : 17 %
. Placebo : 24 %
- Rapport de risque (IC95 %)
. Fingolimod 0,5 mg : 0,70 (0,52 ; 0,96) (*)

-> Critères IRM
- Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : 0,0 (2,5) (**)
. Placebo : 5,0 (9,8)
- Nombre de lésions prenant le Gd au mois 24 [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : 0,0 (0,2) (**)
. Placebo : 0,0 (1,1)
- % de variation du volume cérébral sur 24 mois [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : -0,7 (-0,8) (**)
. Placebo : -1,0 (-1,3)
(+) Progression du handicap définie comme une augmentation d'1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard.
(**) p < 0,001, *p < 0,05 par rapport au placebo

Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter. L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.

Les patients ayant achevé la période principale de 24 mois de l'étude FREEDOMS avaient la possibilité d'entrer dans une étude d'extension en aveugle de dose (D2301E1) et de recevoir un traitement par fingolimod. Au total, 920 patients ont été inclus (n = 331 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 289 ont continué à la dose 1,25 mg, 155 sont passés du placebo à une dose de 0,5 mg et 145 sont passés du placebo à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 36), 856 patients (93%) étaient toujours dans l'étude. Entre les mois 24 et 36, le taux annualisé de poussées (TAP) des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l'avoir reçu à cette dose au cours de l'étude principale était de 0,17 (0,21 dans l'étude principale). Le TAP des patients passés du placebo au fingolimod 0,5 mg était de 0,22 (0,42 dans l'étude principale).

Des résultats comparables ont été observés dans une étude (D2309 ; FREEDOMS 2) de phase III, réplique de l'étude FREEDOMS, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans, menée chez 1 083 patients ayant une SEP-RR (n = 358 sous 0,5 mg, 370 sous 1,25 mg, 355 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 41 ans pour l'âge, 8,9 ans pour l'ancienneté de la maladie et 2,5 pour le score EDSS.

Etude D2309 (FREEDOMS 2) : principaux résultats


Critères cliniques

- Taux annualisé de poussées (critère principal)
. Fingolimod 0,5 mg : 0,21 (**)
. Placebo : 0,40
- Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois
. Fingolimod 0,5 mg : 71,5% (**)
. Placebo : 52,7%
- Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois (†)
. Fingolimod 0,5 mg : 25%
. Placebo : 29%
- Rapport de risque (IC95 %)
. Fingolimod 0,5 mg : 0,83 (0,61 ; 1,12)
. Placebo : -

Critères IRM

- Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : 0,0 (2,3) (**)
. Placebo : 4,0 (8,9)
- Nombre de lésions rehaussées par le Gd au mois 24 [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : 0,0 (0,4) (**)
. Placebo : 0,0 (1,2)
- % de variation du volume cérébral sur 24 mois [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : -0,71 (-0,86) (**)
. Placebo : -1,02 (-1,28)

(†) Progression du handicap définie comme une augmentation d'1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard.
(**) p < 0,001, (*) p < 0,05 par rapport au placebo
Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter. L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.

L'étude D2302 (TRANSFORMS) était une étude de phase III d'un an, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif (interféron bêta-1a), conduite chez 1280 patients (n = 429 sous 0,5 mg, 420 sous 1,25 mg, 431 sous interféron bêta-1a 30 microgrammes en injection intramusculaire une fois par semaine). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient : 36 ans pour l'âge, 5,9 ans pour l'ancienneté de la maladie, et 2.0 pour le score EDSS, Les résultats de l'étude sont présentés ci-dessous. Il n'a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel que soit le critère d'évaluation.

Etude D2302 (TRANSFORMS) : principaux résultats

-> Critères cliniques
- Taux annualisé de poussées (critère principal)
. Fingolimod 0,5 mg : 0,16 (**)
. Interféron bêta-1a, 30 microgrammes : 0,33
- Pourcentage de patients libres de poussée à 12 mois

. Fingolimod 0,5 mg : 83 % (**)
. Interféron bêta-1a, 30 microgrammes : 71 %
- Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois (+)
. Fingolimod 0,5 mg : 6 %
. Interféron bêta-1a, 30 microgrammes : 8 %
- Rapport de risque (IC95 %)
. Fingolimod 0,5 mg : 0,71 (0,42 ; 1,21)

-> Critères IRM
- Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en T2 sur 12 mois [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : 0,0 (1,7) (*)
. Interféron bêta-1a, 30 microgrammes : 1,0 (2,6)
- Nombre de lésions prenant le Gd au mois 12 [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : 0,0 (0,2) (**)
. Interféron bêta-1a, 30 microgrammes : 0,0 (0,5)
- % de variation du volume cérébral sur 12 mois [médiane (moyenne)]
. Fingolimod 0,5 mg : -0,2 (-0,3) (**)
. Interféron bêta-1a, 30 microgrammes : -0,4 (0,5)

(+) Progression du handicap définie comme une augmentation d'1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard.
(*) p < 0,01, (**)p < 0,001 par rapport à l'interféron bêta-1a
Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées en intention de traiter.
L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.

Les patients ayant achevé la période principale de 12 mois de l'étude TRANSFORMS avaient la possibilité d'entrer dans une étude d'extension en aveugle de dose (D2302E1) et de recevoir un traitement par fingolimod. Au total, 1 030 patients ont été inclus, cependant 3 d'entre eux n'ont pas reçu de traitement (n = 356 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 330 ont poursuivi à la dose de 1,25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à une dose de 0,5 mg et 174 sont passés de l'interféron bêta-1a à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 24), 882 patients (86%) étaient toujours dans l'étude. Entre les mois 12 et 24, le TAP des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l'avoir reçu à cette dose dans l'étude principale était de 0,20 (0,19 dans l'étude principale). Le TAP des patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a au fingolimod 0,5 mg était de 0,33 (0,48 dans l'étude principale).

Les résultats combinés des études D2301 et D2302 ont montré une réduction statistiquement significative du taux annualisé de poussées par rapport au comparateur dans les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, le traitement antérieur de la sclérose en plaques, l'activité de la maladie ou le niveau de handicap initial.

Des analyses complémentaires des données des études cliniques ont également démontré l'efficacité du traitement dans des sous-groupes de patients présentant une forme très active de sclérose en plaques rémittente-récurrente.


* Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de doses quotidiennes de fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg (dose sélectionnée sur la base du poids corporel et des mesures d'exposition) ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 10 à < 18 ans atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente.

L'étude D2311 (PARADIGMS) était une étude en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif, d'une durée flexible pouvant aller jusqu'à 24 mois, conduite chez 215 patients âgés de 10 à <18 ans (n = 107 sous fingolimod, 108 sous interféron bêta-1a 30 µg en injection intramusculaire une fois par semaine).

Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient : 16 ans pour l'âge, 1,5 ans pour l'ancienneté médiane de la maladie et 1,5 pour le score EDSS. La majorité des patients étaient de stade Tanner 2 ou plus (94,4 %) et pesaient > 40 kg (95,3 %). Dans l'ensemble, 180 (84 %) patients ont terminé la période principale de l'étude sous traitement (n = 99 [92,5 %] sous fingolimod, 81 [75 %] sous interféron bêta-1a). Les résultats de l'étude sont présentés ci-dessous.

Etude D2311 (PARADIGMS) : principaux résultats

- Critères cliniques
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : N = 107
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : N = 107 (#)

- Taux annualisé de poussées (critère principal)
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : 0,122 (**)
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : 0,675

- Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : 85,7 (**)
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : 38,8

Critères IRM

- Taux annualisé de nouvelles lésions / lésions élargies en T2
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : n = 106
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : n = 102

- Moyenne ajustée
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : 4,393 (**)
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : 9,269

- Nombre de lésions en T1 prenant le Gd par examen au mois 24
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : n = 105
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : n = 95

- Moyenne ajustée
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : 0,436 (**)
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : 1,282

- Taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : n = 96
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : n = 89

- Moyenne des moindres carrés
. Fingolimod - 0,25 mg ou 0,5 mg : -0,48 (*)
. Interféron bêta-1a - 30 microgrammes : -0,80

(#) Un patient randomisé ayant reçu l'interféron bêta-1a en injection intramusculaire était incapable d'avaler le médicament double placebo et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.
(*) p < 0,05, (**) p < 0,001 par rapport à l'interféron bêta-1a.

Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées sur la population totale d'analyse.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des volontaires sains adultes, des patients transplantés rénaux adultes et des patients adultes atteints de sclérose en plaques.

Le métabolite pharmacologiquement actif à l'origine de l'efficacité est le phosphate de fingolimod.


* Absorption

Le fingolimod est absorbé lentement (tmax de 12 à 16 heures) et de façon importante (> ou = 85 %). La biodisponibilité orale absolue apparente est de 93 % (intervalle de confiance à 95 % : 79-111 %). Après administration une fois par jour, l'état d'équilibre des concentrations sanguines est atteint en 1 à 2 mois et les concentrations à l'état d'équilibre sont d'environ 10 fois supérieures à celles observées après la dose initiale.

L'alimentation ne modifie pas la Cmax ou l'ASC (exposition) du fingolimod. La Cmax du phosphate de fingolimod est légèrement diminuée de 34 % mais l'ASC n'est pas modifiée. Par conséquent, fingolimod peut être pris au cours ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Posologie").


* Distribution

Le fingolimod se distribue de façon importante dans les érythrocytes, la fraction liée aux cellules sanguines étant de 86 %; celle du phosphate de fingolimod est plus faible (< 17 %). Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont fortement liés aux protéines (à plus de 99 %).

Le fingolimod est largement distribué dans les tissus corporels, avec un volume de distribution d'environ 1 200 ± 260 litres. Une étude chez quatre volontaires sains ayant reçu une dose intraveineuse unique d'un analogue radiomarqué du fingolimod a montré que le fingolimod pénétrait dans le cerveau. Dans une étude chez 13 patients de sexe masculin atteints de sclérose en plaques ayant reçu du fingolimod 0,5 mg/j, la quantité moyenne de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans le liquide séminal, à l'état d'équilibre, était approximativement 10 000 fois inférieure à la dose orale administrée (0,5 mg).


* Biotransformation

Chez l'homme, le fingolimod est transformé par phosphorylation stéréosélective réversible en énantiomère(S) de phosphate de fingolimod pharmacologiquement actif. Le fingolimod est éliminé par métabolisme oxydatif, catalysé essentiellement par le CYP4F2 et possiblement d'autres isoenzymes, puis dégradation similaire à celles des acides gras en métabolites inactifs. La formation d'analogues du fingolimod de type céramide non polaires pharmacologiquement inactifs a également été observée. L'isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme du fingolimod est partiellement identifiée et peut être soit le CYP4F2 ou le CYP3A4.

Après administration orale d'une dose unique de fingolimod marqué au 14C, les principaux composés apparentés au fingolimod dans le sang, évalués par leur contribution à l'ASC de la radioactivité totale jusqu'au 34ème jour post-dose, sont le fingolimod (23 %), le phosphate de fingolimod (10 %) et les métabolites inactifs (métabolite acide carboxylique M3 [8 %], métabolite céramide M29 [9 %] et métabolite céramide M30 [7 %]).


* Élimination

La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 +/- 2,3 l/h et la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne (t 1/2) est de 6 à 9 jours. Les concentrations sanguines de fingolimod et de phosphate de fingolimod diminuent parallèlement pendant la phase terminale, avec des demi-vies comparables pour les deux composés.

Après administration orale, environ 81 % de la dose sont excrétés lentement dans les urines sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas éliminés sous forme inchangée dans les urines mais sont les principaux composants retrouvés dans les fèces, à des quantités représentant pour chacun moins de 2,5 % de la dose. Après 34 jours, 89 % de la dose administrée sont retrouvés.


* Linéarité

Après administrations répétées une fois par jour de doses de 0,5 mg ou 1,25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose.


* Populations particulières

- Sexe, origine ethnique et insuffisance rénale
La pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod n'est pas différente entre les hommes et les femmes, entre les différents groupes ethniques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

- Insuffisance hépatique
Aucune modification de la Cmax du fingolimod n'est observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), mais l'ASC du fingolimod est augmentée de respectivement 12 %, 44 % et 103 %. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la Cmax du phosphate de fingolimod est diminuée de 22 % et l'ASC n'est pas modifiée significativement. La pharmacocinétique du phosphate de fingolimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La demi-vie d'élimination apparente du fingolimod n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, mais elle est prolongée d'environ 50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Le fingolimod ne doit pas être administré chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (Cf. rubrique "Contre-indications"). Le fingolimod doit être instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubrique "Posologie").

- Patients âgés
L'expérience clinique et les données pharmacocinétiques chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Fingolimod doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus (Cf. rubrique "Posologie").


* Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus), les concentrations de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose entre 0,25 mg et 0,5 mg.

La concentration de phosphate de fingolimod à l'état d'équilibre est environ 25 % plus faible chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus) après l'administration quotidienne de 0,25 mg ou 0,5 mg de fingolimod que la concentration atteinte chez les patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg une fois par jour.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.

Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les principaux organes cibles ont été le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse à la jonction bronchiolo-alvéolaire) et le coeur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, anomalies périvasculaires et dégénérescence myocardique) chez plusieurs espèces, les vaisseaux sanguins (vasculopathie) chez le rat seulement dans une étude de 2 ans à des doses de 0,15 mg/kg et plus représentant environ 4 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose quotidienne de 0,5 mg.

Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, représentant environ 50 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose de 0,5 mg. Cependant, dans une étude de 2 ans chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée à des doses supérieures ou égales à 0,25 mg/kg, représentant environ 6 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.

Le fingolimod n'a pas été mutagène ni clastogène dans les études animales.

Le fingolimod n'a pas eu d'effet sur le nombre ou la motilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité de rats mâles et femelles aux doses maximales testées (10 mg/kg), représentant environ 150 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.

Chez le rat, le fingolimod a été tératogène à des doses égales ou supérieures à 0,1 mg. L'exposition de ce médicament à cette dose chez le rat était comparable à celle des patients à la dose thérapeutique (0,5 mg). Les malformations viscérales les plus fréquentes chez les foetus ont été une persistance du canal artériel et une malformation du septum interventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin n'a pas pu être évalué totalement ; cependant il a été observé une augmentation de la mortalité embryonnaire et foetale à des doses > ou = 1,5 mg/kg et une diminution des foetus viables et un retard de développement foetal à la dose de 5 mg/kg. L'exposition de ce médicament à ces doses chez le lapin était comparable à celle des patients.

Chez le rat, la survie des petits de la génération F1 a diminué dans la période du post-partum précoce à des doses n'ayant pas entraîné de toxicité maternelle. Cependant, le traitement par fingolimod n'a pas eu d'effet sur le poids, le développement, le comportement et la fertilité de la portée F1.

Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation à des concentrations 2 à 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles. Le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire chez des lapines gravides.


* Etudes chez l'animal juvénile

Les résultats de deux études de toxicité conduites chez des rats juvéniles ont montré de légers effets sur la réponse neurocomportementale, un retard de maturation sexuelle et une diminution de la réponse immunitaire à des stimulations répétées par l'hémocyanine de patelle (keyhole limpet haemocyanin, KLH), qui n'ont pas été considérés comme indésirables. Dans l'ensemble, les effets du traitement par fingolimod chez les animaux juvéniles ont été comparables à ceux observés chez les rats adultes à des posologies similaires, à l'exception des variations de la densité minérale osseuse et de l'atteinte neurocomportementale (réduction de la réponse de sursaut au bruit) observées aux doses de 1,5 mg/kg et plus chez les animaux juvéniles et de l'absence d'hypertrophie du muscle lisse dans les poumons des animaux juvéniles.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Première administration en milieu hospitalier
Prescription initiale hospitalière annuelle
Prescription réservée aux spécialistes et services Neurologie et Neuropédiatrie


* Rétrocession

- Arrêté du 30 septembre 2019 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 03/10/19).

- Arrêté du 13 décembre 2011 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 16/12/11).

- Arrêté du 20 décembre 2004 fixant les conditions d'utilisation des anticancéreux injectables inscrits sur la liste des médicaments autorisés à être vendus au public par les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé (JO du 23/12/2004).

Ce médicament est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :

- Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

ou

- Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament est destiné à la voie orale.

Ce médicament peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les gélules doivent toujours être avalées entières, sans les ouvrir.

Des mesures de surveillance identiques à celles de l'administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :
- 1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement.
- plus de 7 jours au cours des 3ème et 4ème semaines de traitement.
- plus de 2 semaines après un mois de traitement.

Si l'arrêt du traitement est d'une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Comment prendre ce médicament (Cf. Notice)

Vous devez prendre ce médicament une fois par jour avec un verre d'eau. Ce médicament peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Le fait de prendre ce médicament à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre médicament.


* Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Si vous avez pris trop de ce médicament, appelez immédiatement votre médecin.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

Si vous prenez ce médicament depuis moins d'1 mois et que vous oubliez de prendre une dose pendant toute une journée, appelez votre médecin avant de prendre la dose suivante. Votre médecin pourrait décider de vous garder sous surveillance au moment de la prise de la dose suivante.

Si vous prenez ce médicament depuis au moins 1 mois et que vous oublié de prendre votre traitement pendant plus de 2 semaines, appelez votre médecin avant de prendre la dose suivante. Votre médecin pourait décider de vous garder sous surveillance au moment de la prise de la dose suivante. Cependant, si vous oublié de prendre votre traitement pendant moins de 2 semaines, vous pourrez prendre la dose suivante comme prévu.

Ne prenez jamais de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.


* Si vous arrêtez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament ou modifier la posologie sans l'avis de votre médecin.

Ce médicament peut persister dans votre organisme jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement. Votre taux de globules blancs (taux de lymphocytes) peut également rester faible pendant cette période et les effets indésirables décrits dans cette notice peuvent encore survenir. Après avoir arrêté ce médicament, vous pourriez être amené à attendre 6 à 8 semaines avant de pouvoir commencer un nouveau traitement dans la SEP.

Si vous devez recommencer le traitement par ce médicament plus de 2 semaines après avoir arrêté de le prendre, l'effet sur la fréquence cardiaque qui est observé normalement avec la première dose peut survenir à nouveau et vous devrez être surveillé à l'hôpital ou dans une clinique pour la ré-initiation du traitement. Ne recommencez pas ce médicament après l'avoir arrêté pendant plus de deux semaines sans avoir demandé conseil à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients ayant un risque accru d'infections opportunistes, en particulier les patients présentant une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les patients immunodéprimés par un traitement antérieur).

Ce médicament est contre-indiqué en cas de cancers diagnostiqués en évolution

Ce médicament est contre-indiqué en cas de cancers diagnostiqués en évolution

Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation (Cf. rubrique '' Données de sécurité préclinique ''). Compte tenu de la survenue potentielle d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes traitées par ce médicament ne doivent pas allaiter.

Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant des antécédents de syncopes à répétition.

Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant des antécédents de bradycardie symptomatiques.

Une bradycardie importante pouvant être mal tolérée chez les patients ayant une cardiopathie ischémique connue (y compris une angine de poitrine), ce médicament es déconseillé chez ces patients.

Une bradycardie importante pouvant être mal tolérée chez les patients ayant une hypertension artérielle non contrôlée, ce médicament est déconseillé chez ces patients.

Une bradycardie importante pouvant être mal tolérée chez les patients ayant une apnée du sommeil sévère, ce médicament est déconseillé chez ces patients.

Une bradycardie importante pouvant être mal tolérée chez les patients ayant des antécèdents d'arrêt cardiaque , ce médicament est déconseillé chez ces patients.

Une bradycardie importante pouvant être mal tolérée chez les patients ayant des antécèdents d'arrêt cardiaque , ce médicament est déconseillé chez ces patients.

L'expérience est limitée chez les patients recevant ce médicament en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil, le diltiazem, ou l'ivabradine), ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L'initiation d'un traitement par ce médicament étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque, l'utilisation concomitante de ces médicaments au moment de l'initiation de ce médicament peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par ce médicament est déconseillé chez les patients recevant ces médicaments de façon concomitante

L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée

L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée

En raison du risque potentiel de développement d'un cancer cutané, les patients traités par fingolimod doivent être avertis du risque encouru d'une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

- Syndrome d'immunodéficience.
- Patients ayant un risque accru d'infections opportunistes, en particulier les patients présentant une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les patients immunodéprimés par un traitement antérieur).
- Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).
- Cancers en évolution.
- Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
- Patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC)/accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation), ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la New York Heart Association (NYHA) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Patients présentant des arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement par des médicaments anti-arythmiques de classe Ia ou de classe III (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du second degré de type Mobitz II ou un bloc auriculo-ventriculaire de troisième degré ou une maladie du sinus, en l'absence de port d'un pacemaker (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Patients présentant un intervalle QTc initial > ou = 500 msec (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Grossesse et allaitement").
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Un taux de lymphocytes < 0,2x10 puissance 9/l, s'il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu'à normalisation, étant donné qu'au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2x10 puissance 9/l.

Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par ce médicament. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.

Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par ce médicament doit être arrêté

La décision d'utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.

Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus en raison de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité

Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

* Bradyarythmie

L'instauration du traitement entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, incluant la survenue de cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques").

La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours suivants, bien qu'habituellement avec une intensité moindre, et diminue habituellement au cours des semaines suivantes. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque moyenne retourne vers sa valeur initiale en un mois. Cependant chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir à sa valeur initiale à la fin du premier mois. En général, les troubles de la conduction ont été transitoires et asymptomatiques. Ils n'ont généralement pas nécessité de traitement et se sont résolus dans les 24 premières heures de traitement. Si cela s'avère nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être corrigée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.

Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de fingolimod et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d'évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est recommandée.

Il est recommandé de prendre les mêmes précautions que celles de l'administration de la première dose lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.

En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l'administration, des mesures appropriées doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition des symptômes. En cas de nécessité d'un traitement pharmacologique chez un patient au cours de la période de surveillance suivant la première prise, une surveillance en milieu hospitalier jusqu'au lendemain doit être instaurée et les mesures de surveillance de la première dose doivent être réitérées après l'administration de la deuxième dose de fingolimod.

Si la fréquence cardiaque à la fin de la période des 6 heures suivant l'administration de la première dose est à sa valeur la plus basse (suggérant que l'effet pharmacodynamique maximal sur le coeur n'est pas encore atteint), la surveillance doit être prolongée d'au moins 2 heures, et ce, jusqu'à ré-augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, si à la fin de la période des 6 heures, la fréquence cardiaque est < 45 bpm chez les adultes, < 55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou < 60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 12 ans, ou si l'on observe sur l'ECG l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est > ou = 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée (au moins jusqu'au lendemain) et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu'au lendemain).

Les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à nouveau lors de la réintroduction de fingolimod en fonction de la durée de l'interruption et de la durée de traitement depuis l'instauration du traitement par fingolimod. Des mesures de surveillance identiques à celles de l'administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu (Cf. rubrique "Posologie").

Si l'arrêt du traitement est d'une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu.

De très rares cas d'inversion de l'onde T ont été rapportés chez des patients adultes traités par fingolimod. En cas d'inversion de l'onde T, le prescripteur devra s'assurer qu'il n'existe pas de signes ou symptômes d'ischémie myocardique associés. En cas de suspicion d'ischémie myocardique, il est recommandé de prendre l'avis d'un cardiologue.

En raison du risque de troubles du rythme graves ou de bradycardie importante, fingolimod est déconseillé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique, de syncopes à répétition ou d'arrêt cardiaque, ou chez les patients ayant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 470 ms [femme adulte], QTc > 460 ms [enfant de sexe féminin] ou > 450 ms [homme adulte et enfant de sexe masculin]), une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère (Cf. également rubrique "Contre-indications").

Chez ces patients, un traitement par fingolimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels et il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'instauration du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place lors de l'administration de la première dose. Une surveillance prolongée, au moins jusqu'au lendemain, est recommandée (Cf. également rubrique "Interactions").

Le fingolimod n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie (Cf. également rubrique "Contre-indications").

L'expérience est limitée chez les patients recevant fingolimod en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil ou le diltiazem), ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple l'ivabradine, la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L'initiation d'un traitement par fingolimod étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (Cf. également rubrique "Bradyarythmi"), l'utilisation concomitante de ces médicaments au moment de l'initiation de fingolimod peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par fingolimod est déconseillé chez les patients recevant ces médicaments de façon concomitante (Cf. également rubrique "Interactions"). Chez ces patients, un traitement par fingolimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement par fingolimod est envisagé, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin d'évaluer la possibilité d'une alternative par un traitement non bradycardisant avant l'instauration du traitement. Si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement et une surveillance prolongée au moins jusqu'au lendemain est recommandée (Cf. également rubrique "Interactions").


* Intervalle QT

Dans une étude spécifique de l'intervalle QT conduite aux doses de 1,25 mg ou 2,5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, le traitement par fingolimod a induit un allongement de l'intervalle QTc lorsqu'un effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant = 13,0 ms. Il n'y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse entre le fingolimod et l'allongement de l'intervalle QTc. Il n'existe pas de signal uniforme d'une incidence accrue de valeurs en dehors des normes de l'intervalle QTc associée au traitement par fingolimod, soit absolues soit par rapport aux valeurs initiales.

La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. Dans les études sur la sclérose en plaques, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc mais les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Les médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents comme par exemple une hypokaliémie ou un allongement congénital de l'intervalle QT.


* Effets immunosuppresseurs

Le fingolimod possède un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque infectieux, incluant des infections opportunistes pouvant être d'issue fatale, et augmente le risque de développer des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients, particulièrement ceux présentant des maladies concomitantes ou des facteurs de risque connus tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur. En cas de risque suspecté, l'arrêt du traitement doit être envisagé au cas par cas par le médecin (Cf. également sections "Infections" et "Néoplasmes cutanés" et section "Lymphomes").


* Infections

Un effet pharmacodynamique majeur du fingolimod est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu'à 20 à 30% de sa valeur initiale. Cela est dû à une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Avant d'instaurer le traitement par fingolimod, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement puis au moins une fois par an ainsi qu'en présence de signes d'infection. Un taux de lymphocytes < 0,2 x 10 puissance 9/l, s'il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu'à normalisation, étant donné qu'au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2 x 10 puissance 9/l.

Chez les patients présentant une infection active sévère, l'instauration du traitement par fingolimod doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.

Les effets de fingolimod sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections, y compris les infections opportunistes (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement. Lors d'une suspicion d'infection grave chez un patient, l'avis d'un médecin spécialisé dans le traitement des infections doit être envisagé. Les patients traités par fingolimod doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement à leur médecin tout symptôme d'infection survenant sous traitement.

L'arrêt temporaire du traitement par fingolimod doit être envisagé chez un patient qui développe une infection grave et le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant la reprise du traitement.

Après l'arrêt du traitement, l'élimination du fingolimod peut prendre jusqu'à deux mois et il convient de rester vigilant quant à l'apparition d'éventuelles infections pendant cette période. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d'infection jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement.

- Infection par le virus de l'herpès
Des cas graves, engageant le pronostic vital, et parfois avec une issue fatale d'encéphalite, de méningite ou de méningo-encéphalite causés par les virus herpès simplex et varicelle-zona ont été rapportés avec ce médicament à n'importe quel moment du traitement. Si une encéphalite, une méningite ou une méningo-encéphalite herpétique survient, ce médicament doit être arrêté et un traitement approprié de l'infection doit être administré.

L'immunité des patients vis à vis de la varicelle doit être évaluée avant l'instauration du traitement par fingolimod. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou sans documentation d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l'instauration du traitement par fingolimod. Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant le début du traitement par fingolimod (Cf. rubrique "Effets indésirables"). L'instauration du traitement par fingolimod doit être différée d'un mois afin d'obtenir une efficacité totale de la vaccination.

- Méningite à cryptocoques
Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique), parfois avec une issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation après approximativement 2-3 ans de traitement, il est à noter cependant que la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques (par exemple céphalées accompagnées de troubles neuropsychiatriques tels que confusion, hallucinations, et/ou trouble de la personnalité) doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide. En cas de diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un traitement approprié doit être initié. L'avis d'un spécialiste en infectiologie devra être recherché si la réintroduction du traitement par fingolimod est jugée nécessaire.

- Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus avec fingolimod (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Des cas de LEMP ont été rapportés après approximativement 2-3 ans de traitement en monothérapie sans exposition préalable au natalizumab. Bien que le risque estimé semble augmenter avec une exposition cumulée dans le temps, la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue. D'autres cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant été préalablement traités par natalizumab, traitement connu pour être associé à un risque accru de LEMP. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection JCV. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod. Il faut également considérer qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV. Avant l'initiation du traitement par fingolimod, une IRM initiale de référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible. La mise en évidence à l'IRM peut précéder les symptômes et les signes cliniques. Lors des IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), une attention doit être portée sur toute lésion évocatrice de LEMP. La réalisation d'une IRM supplémentaire peut être envisagée dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. Des cas de LEMP asymptomatiques reposant sur les résultats de l'IRM et la présence d'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté.

- Infection par le papillomavirus humain
Des cas d'infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies, des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l'instauration du traitement par fingolimod en tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est recommandé conformément à la prise en charge standard.


* OEdème maculaire

Des cas d'oedème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d'oeil, incluant la macula, doit être réalisé.

Le risque d'oedème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite et chez les patients diabétiques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le fingolimod n'a pas été étudié chez les patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l'instauration du traitement, avec des évaluations de contrôle durant le traitement.

La poursuite du traitement chez les patients présentant un oedème maculaire n'a pas été évaluée. Il est recommandé d'interrompre le traitement par fingolimod si un patient développe un oedème maculaire. La décision de reprendre ou non le traitement par fingolimod après la résolution de l'oedème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.


* Atteinte hépatique

Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l'alanine aminotransférase (ALAT) mais également la gamma glutamyltransférase (GGT) et l'aspartate aminotransaminase (ASAT), ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par fingolimod. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique et d'atteintes hépatiques cliniquement significatives ont également été rapportés. Des signes d'atteinte hépatique, comprenant une élévation marquée des enzymes hépatiques sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont survenus dès le dixième jour après la première dose et ont également été rapportés après une utilisation prolongée. Dans les essais cliniques, 8,0 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg versus 1,9 % des patients recevant le placebo ont présenté une élévation des ALAT au moins égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations à 5 fois la LSN ont été observées chez 1,8 % des patients traités par fingolimod et 0,9 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le traitement par fingolimod était arrêté en cas d'élévation supérieure à 5 fois la LSN. Chez certains patients, l'élévation des transaminases hépatiques est réapparue à la reprise du traitement ce qui corrobore une relation avec le fingolimod.
Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n'importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d'entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l'arrêt du fingolimod.

Le fingolimod n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (Cf. rubrique "Contre-indications").

Chez les patients présentant une hépatite virale active, l'instauration du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection, en raison des effets immunosuppresseurs du fingolimod.

Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d'instaurer le traitement. En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et la bilirubine sérique doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite jusqu'à deux mois après l'arrêt de fingolimod. En l'absence de symptômes cliniques, si les transaminases hépatiques sont supérieures à 3 mais inférieures à 5 fois la LSN sans augmentation de la bilirubine sérique, une surveillance plus fréquente incluant un dosage de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PAL) doit être instaurée pour déceler toute nouvelle augmentation et chercher une étiologie alternative du dysfonctionnement hépatique. Si les transaminases hépatiques atteignent au moins 5 fois la LSN ou au moins 3 fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine sérique, fingolimod doit être arrêté. La surveillance hépatique doit être poursuivie. Si les taux sériques reviennent à la normale (y compris si une autre cause du dysfonctionnement hépatique est découverte), fingolimod peut être réintroduit sur la base d'une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque pour le patient.

Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique, comme par exemple des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une anorexie ou un ictère et/ou une coloration foncée des urines, les taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine doivent être contrôlés rapidement et le traitement arrêté si une atteinte hépatique sévère est confirmée. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu'une étiologie alternative plausible des signes et symptômes d'atteinte hépatique ne puisse être établie.

Bien qu'il n'existe pas de données permettant d'établir que les patients présentant une hépatopathie préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement par fingolimod, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative.


* Effets sur la pression artérielle

Les patients présentant une hypertension non contrôlée par un traitement ont été exclus des essais cliniques menés avant la commercialisation et une prudence particulière est recommandée en cas d'administration de Gilenya chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les patients traités par le fingolimod 0,5 mg ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la pression diastolique d'environ 1 mm Hg, détectée pour la première fois un mois environ après le début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l'étude contrôlée contre placebo de 2 ans, une hypertension a été rapportée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients sous fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. En conséquence, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.


* Effets sur l'appareil respiratoire

Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par fingolimod avec stabilisation ultérieure. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive (Cf. également rubrique "Effets indésirables").


* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés à la dose de 0,5 mg dans les essais cliniques et lors du suivi après commercialisation de fingolimod (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les symptômes rapportés incluaient apparition soudaine de céphalées sévères, nausées, vomissements, altération de l'état mental, troubles de la vision et crises épileptiques. Les symptômes de SEPR sont habituellement réversibles mais peuvent évoluer vers un infarctus cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par fingolimod doit être arrêté.


* Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs

Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du fingolimod en relais du tériflunomide, du diméthylfumarate ou de l'alemtuzumab. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par fingolimod, la demi-vie d'élimination et le mode d'action de ces autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS est recommandée avant l'initiation de fingolimod afin de s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).

Fingolimod peut généralement être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.

En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve sa valeur normale avant l'initiation du traitement par fingolimod.

Du fait de sa longue demi-vie d'élimination, l'élimination du natalizumab dure généralement jusqu'à 2 à 3 mois après son arrêt. Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à 2 ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée de tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à fingolimod compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.

L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par fingolimod après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma thérapeutique l'emportent clairement sur les risques encourus par le patient.

La décision d'utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.


* Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP450

L'association du fingolimod avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être réalisée avec précaution. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").


* Cancers

- Cancers cutanés
Des cas de carcinome basocellulaire et autres néoplasmes cutanés, incluant mélanome malin, carcinome spino-cellulaire, sarcome de Kaposi et carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est nécessaire de surveiller l'apparition des lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l'initiation, puis tous les 6 à 12 mois en fonction de l'avis clinique. Si des lésions suspectes sont détectées, le patient devra être orienté vers un dermatologue.

En raison du risque potentiel de développement d'un cancer cutané, les patients traités par fingolimod doivent être avertis du risque encouru d'une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).

- Lymphomes
Des cas de lymphomes ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables").Ces cas étaient de nature hétérogène, principalement des lymphomes non-Hodgkinien, incluant des lymphomes à cellules B et T. Des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis fongoïde) ont été observés. Un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (EBV) a également été observé. En cas de suspicion de lymphome, ce médicament doit être arrêté.


* Femmes en âge de procréer

En raison du risque pour le foetus, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace. Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le foetus, doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Contre-indications" et "Grossesse et allaitement" ainsi que les informations présentées dans le kit d'information médicale).


* Lésions pseudo-tumorales

De rares cas de lésions pseudo-tumorales associées à une poussée de SEP ont été rapportés depuis la commercialisation. En cas de poussées sévères, une IRM doit être réalisée pour exclure la présence de lésions pseudo-tumorales. Le médecin devra envisager l'arrêt du traitement au cas par cas en prenant en compte les risques et bénéfices pour le patient.


* Reprise de l'activité de la maladie ("effet rebond") après l'arrêt du fingolimod

Depuis la commercialisation, une exacerbation sévère de la maladie a été observée rarement chez des patients ayant arrêté le fingolimod. Cela a principalement été observé pendant les 12 semaines suivant l'arrêt du fingolimod, mais a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du traitement. La prudence est donc requise lors de l'arrêt du fingolimod. Si l'arrêt du fingolimod est jugé nécessaire, l'éventualité d'une reprise d'activité exceptionnellement importante de la maladie doit être considérée et les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes évocateurs et initier si besoin un traitement adapté (Cf. "Arrêt du traitement" ci-dessous).


* Arrêt du traitement

En cas de décision d'arrêt du traitement par fingolimod, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation en raison de sa demi-vie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le taux de lymphocytes revient progressivement dans les limites de la normale en un à deux mois après l'arrêt du traitement chez la plupart des patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques") bien qu'une récupération complète puisse être significativement plus longue chez certains patients. L'instauration d'autres traitements pendant cette période entraînera une exposition concomitante au fingolimod. L'administration d'immunosuppresseurs aussitôt après l'arrêt de fingolimod peut induire un effet additif sur le système immunitaire et la prudence est par conséquent recommandée.

La prudence est également requise lors de l'arrêt du traitement par fingolimod en raison du risque d'un "effet rebond" (Cf. "Reprise de l'activité de la maladie ("effet rebond")" ci-dessus). Si l'arrêt de fingolimod est jugé nécessaire, les patients devront être surveillés pendant cette période, à la recherche de signes évocateurs d'un possible "effet rebond".


* Interférence avec les analyses sérologiques

Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par ce médicament. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.


* Population pédiatrique

Le profil de sécurité d'emploi des patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. En conséquence, les mises en garde et les précautions d'emploi pour les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques.

En particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte lors de la prescription de fingolimod à des patients pédiatriques :

- Des précautions doivent être prises lors de l'administration de la première dose (Cf. "Bradyarythmie" ci-dessus). Les mêmes précautions que celles de l'administration de la première dose sont recommandées lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.

- Dans l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des cas de crises épileptiques, d'anxiété, d'humeur dépressive et de dépression ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par fingolimod que chez les patients traités par interféron bêta-1a. La prudence est nécessaire dans cette population (Cf. "Population pédiatrique" en rubrique "Effets indésirables").

- Des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients pédiatriques traités par fingolimod.

- Il est recommandé que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations conformément au calendrier vaccinal actuel avant le début du traitement par fingolimod (Cf. "Infections" ci-dessus).

- Les données disponibles sont très limitées chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, ayant un poids inférieur à 40 kg ou de stade Tanner <2 (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques"'). La prudence est nécessaire dans ces sous-groupes en raison des données très limitées issues de l'étude clinique.

- Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

Les données rapportées chez l'homme après la commercialisation suggèrent que l'utilisation du fingolimod pendant la grossesse est associé à un risque de malformations congénitales deux fois plus élevé chez les nourrissons nés de mères exposées au fingolimod pendant la grossesse en comparaison au taux observé dans la population générale (2-3%; EUROCAT).

Les malformations majeures fréquemment rapportées étant les suivantes :
- Cardiopathies congénitales, telles que anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, tétralogie de Fallot
- Anomalies rénales
- Anomalies musculo-squelettiques

Il n'existe pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l'accouchement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant pertes foetales et malformations des organes, notamment persistance du canal artériel et malformation du septum interventriculaire (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Il est de plus connu que le récepteur cible du fingolimod (récepteur à la sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation du système vasculaire au cours de l'embryogenèse.

Par conséquent, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse (Cf. rubrique "Contre-indications"). Le fingolimod doit être arrêté 2 mois avant un projet de grossesse (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions"). Si une femme débute une grossesse pendant le traitement, le fingolimod doit être arrêté. Un avis médical doit être pris concernant le risque d'effets nocifs pour le foetus associé au traitement, et des échographies doivent être effectuées.

- Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace (Cf. rubrique "Contre-indications"). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les patientes doivent être informées du risque grave pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant les 2 mois suivant son arrêt car le fingolimod est éliminé de l'organisme en 2 mois environ après l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Des mesures spécifiques sont également inclues dans le kit d'information médicale. Ces mesures doivent être appliquées avant que le fingolimod ne soit prescrit et pendant le traitement.

Quand le traitement est arrêté en raison d'un projet de grossesse, l'éventualité d'une reprise de la maladie doit être considérée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Fertilité

Les données des études précliniques ne semblent pas indiquer que le fingolimod soit associé à un risque accru de diminution de la fécondité (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation (Cf. rubrique '' Données de sécurité préclinique ''). Compte tenu de la survenue potentielle d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes traitées par ce médicament ne doivent pas allaiter.

Le fingolimod n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir au début du traitement. Il est recommandé de surveiller les patients pendant 6 heures après l'administration de la première dose de ce médicament (Cf. rubrique '' Mises en garde et précautions d'emploi'', Bradyarythmie).