Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX04


* Mécanisme d'action

Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la thrombopoïétine (TPO) (connu aussi sous le nom cMplt) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Chaque sous-unité (une chaîne) est liée au niveau du C-terminus de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la TPO.

Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées jusqu'à 3 ans en traitement continu. Dans les études cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 microgrammes/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 microgrammes/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10 puissance 9/l pour la majorité des patients. Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des études cliniques, 55 (20 %) avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avait 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

- Résultats des études pivots contrôlées versus placebo
La tolérance et l'efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.

L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2,1 ans en médiane (intervalle de 0,1 à 31,6). Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements du PTI (intervalle de 1 à 7) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs comprenaient des corticoïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), le rituximab (29%), les agents cytotoxiques (21%), le danazol (11%) et l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10 puissance 9/L à l'entrée dans l'étude.

L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8). En plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98% des patients), les immunoglobulines (97%), le rituximab (71%), le danazol (37%), les agents cytotoxiques (68%) et l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 10 puissance 9/L à l'entrée dans l'étude.

Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (> ou = 18 ans) étaient randomisés selon un ratio 2 :1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 microgrammes/kg ou le placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée unique pendant 24 semaines. Les posologies étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10 puissance 9/L). Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La médiane de la posologie hebdomadaire moyenne était de 3 microgrammes/kg chez les patients splénectomisés et de 2 microgrammes/kg chez les patients non-splénectomisés.

Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim ont atteint une réponse plaquettaire durable, comparée aux patients recevant le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, le romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/L chez 50 à 70% des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.

Données : Résumé des résultats principaux des études contrôlées versus placebo

Etude 1 patients non-splénectomisés

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable (a)

- Romiplostim (n = 41) : 25 (61%)
- Placebo (n = 21) : 1 (5%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (45%, 76%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 24%)
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale (b)

- Romiplostim (n = 41) : 36 (88%)
- Placebo (n = 21) : 3 (14%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (74%, 96%)
. Placebo (n = 21) : (3%, 36%)
- p : < 0,0001

-> Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire (c)

- Romiplostim (n = 41) : 15
- Placebo (n = 21) : 1
- (SD)
. Romiplostim (n = 41) : 3,5
. Placebo (n = 21) : 7,5
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence (d)

- Romiplostim (n = 41) : 8 (20%)
- Placebo (n = 21) : 13 (62%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (9%, 35%)
. Placebo (n = 21) : (38%, 82%)
- p : 0,001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable stable (e)

- Romiplostim (n = 41) : 21 (51%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (35%, 67%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : 0,0001


Etude 2 patients splénectomisés

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable (a)

- Romiplostim (n = 42) : 16 (38%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (24%, 54%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : 0,0013

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale (b)

- Romiplostim (n = 42) : 33 (79%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (63%, 90%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : < 0,0001

-> Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire (c)

- Romiplostim (n = 42) : 12
- Placebo (n = 21) : 0
- (SD)
. Romiplostim (n = 42) : 7,9
. Placebo (n = 21) : 0,5
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence (d)

- Romiplostim (n = 42) : 11 (26%)
- Placebo (n = 21) : 12 (57%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (14%, 42%)
. Placebo (n = 21) : (34%, 78%)
- p : 0,0175

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable stable (e)

- Romiplostim (n = 42) : 13 (31%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (18%, 47%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : 0,0046


Etudes combinées 1 & 2

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable (a)

- Romiplostim (n = 83) : 41 (50%)
- Placebo (n = 42) : 1 (2%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (38%, 61%)
. Placebo (n = 42) : (0%, 13%)
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale (b)

- Romiplostim (n = 83) : 69 (83%)
- Placebo (n = 42) : 3 (7%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (73%, 91%)
. Placebo (n = 42) : (2%, 20%)
- p : < 0,0001

-> Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire (c)

- Romiplostim (n = 83) : 14
- Placebo (n = 42) : 1
- (SD)
. Romiplostim (n = 83) : 7,8
. Placebo (n = 42) : 2,5
- p : <0,0001

-> Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence (d)

- Romiplostim (n = 83) : 19 (23%)
- Placebo (n = 42) : 25 (60%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (14%, 33%)
. Placebo (n = 42) : (43%, 74%)
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable stable (e)

- Romiplostim (n = 83) : 34 (41%)
- Placebo (n = 42) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (30%, 52%)
. Placebo (n = 42) : (0%, 8%)
- p : < 0,0001

(a) La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire > ou = 50 x 10 puissance 9/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement.
(b) La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire > ou = 50 x 10 puissance 9/l pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire pendant 8 semaines après avoir reçu un traitement d'urgence.
(c) Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/l pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence.
(d) Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d'urgence n'étaient pas considérés comme présentant une réponse plaquettaire durable. Les traitements d'urgence autorisés dans les essais étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticostéroïdes.
(e) Une dose stable était définie par la dose +/- 1 microgramme/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.

- Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant
L'étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes < ou = 30 x 109/L) au traitement de première intention. L'étude a inclus 75 patients dont l'âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et 59 % étaient des femmes.

La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l'inclusion dans l'étude était de 2,2 mois (intervalle de 0,1 à 6,6). Soixante pour cent des patients (n = 45) présentaient une durée d'évolution du PTI < 3 mois et 40 % (n = 30) une durée d'évolution du PTI > ou = 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la sélection était de 20 x 109/L. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.

Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de plaquettes (entre 50 x 109/L et 200 x 109/L). Pendant l'étude, la dose hebdomadaire médiane de romiplostim était de 3 microgrammes/kg (25ème-75ème percentile : 2-4 microgrammes/kg).

Sur les 75 patients inclus dans l'étude 20080435, 70 (93 %) ont présenté une réponse plaquettaire > ou = 50 x 109/L pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95 % : 8,3 ; 10,1) mois ; la médiane était de 11 (IC à 95 % : 10 ; 11) mois. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95 % : 1,1 ; 3,0).
Vingt-quatre (32 %) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L pendant au moins 6 mois en l'absence de romiplostim et de tout médicament pour le PTI (concomitant ou de secours) ; la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).

Dans une analyse intégrée de l'efficacité, 277 patients adultes avec une durée d'évolution du PTI < ou = 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y compris l'étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient reçu un diagnostic récent de PTI (durée d'évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de PTI persistant (durée d'évolution du PTI > ou = 3 mois et < ou= 12 mois). Le pourcentage de patients atteignant une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires > ou = 50 x 109/L entre les semaines 18 et 25 du traitement, était de 50 % (IC à 95 % : 41,4 % à 58,6 %) pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 55 % (IC à 95 % : 46,7 % à 64,0 %) pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le pourcentage de temps médian (Q1, Q3) avec une réponse plaquettaire = 50 x 109/L était de 100,0 % (70,3 % ; 100,0 %) pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 93,5 % (72,2 % ; 100,0 %) pour les patients atteints de PTI persistant. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4 % pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 44,9 % pour les patients atteints de PTI persistant.

- Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés
L'étude S3 (20060131) était un essai randomisé en ouvert de 52 semaines chez des patients adultes ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. À l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 x 109/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 microgrammes/kg, ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 microgrammes/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 x 109/L. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.

Le taux d'incidence global de splénectomie chez les patients du groupe romiplostim a été de 8,9 % (14 patients sur 157) comparé à 36,4 % (28 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,17 (IC à 95 % : 0,08 ; 0,35).

L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC à 95 % : 0,15 ; 0,61).

Parmi les 157 patients randomisés dans le groupe romiplostim, trois patients n'ont pas reçu le romiplostim. Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines, et elle était comprise entre 2 à 53 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 microgrammes/kg (25ème-75ème percentile respectivement ; médiane 3 microgrammes/kg).

Parmi les 77 patients randomisés dans le groupe traitement de référence, deux patients n'ont pas reçu de traitement de référence. Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines, et est allée de 0,4 à 52 semaines.

- Réduction des traitements concomitants du PTI
Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle menées chez l'adulte, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements (principalement des corticostéroïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100%) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25% de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 17% des patients ayant reçu le placebo. 73% des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25% de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50% des patients ayant reçu le placebo (Cf. rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").


- Evènements hémorragiques
Durant l'intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (> ou = grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10 puissance 9/L. Tous les évènements hémorragiques > ou = grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 10 puissance 9/l. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant ce médicament et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo menées chez l'adulte, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] dans le bras romiplostim, 4 [9,8 %] dans le bras placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95% = (0,15-2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15% des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95% = (0,14-0,85)).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des données concernant les enfants âgés de moins d'1 an.

La sécurité et l'efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées versus placebo : l'étude de phase 3 S5 (20080279) avec 24 semaines de traitement par romiplostim et l'étude de phase 1/2 S6 (20060195) avec 12 semaines de traitement par romiplostim (jusqu'à 16 semaines pour les répondeurs éligibles participant à la période d'évaluation de la pharmacocinétique de 4 semaines).

Les deux études ont inclus des patients pédiatriques atteints de PTI et présentant une thrombopénie (définie par un taux de plaquettes moyen = 30 x 109/L sur deux évaluations sans aucun résultat > 35 x 109/L dans les deux études), splénectomisés ou non.

Dans l'étude S5, 62 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du romiplostim (n = 42) ou le placebo (n = 20) et stratifiés dans 1 des 3 cohortes en fonction de leur âge. La dose initiale de romiplostim était de 1 microgramme/kg et les doses étaient ajustées pour maintenir les taux de plaquettes (50 à 200 x 109/L). La dose hebdomadaire la plus fréquente était de 3 à 10 microgrammes/kg et la dose maximale autorisée pendant l'étude était de 10 microgrammes/kg. Les patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant 24 semaines. Sur ces 62 patients, 48 présentaient un PTI d'une durée > 12 mois (32 patients ont reçu du romiplostim et 16 le placebo).

Le critère principal d'évaluation était l'incidence d'une réponse durable, définie comme l'obtention de taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L lors d'au moins 6 évaluations hebdomadaires entre les semaines 18 et 25 du traitement. Dans l'ensemble, une proportion significativement plus importante de patients du bras romiplostim ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport au bras placebo (p = 0,0018). Au total, 22 patients (52 %) ont présenté une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim, contre 2 patients (10 %) dans le bras placebo : 38 % versus 25 % pour les patients âgés de > ou = 1 à < 6 ans ; 56 % versus 11 % pour ceux âgés de > ou = 6 à < 12 ans ; et 56 % versus 0 % pour ceux âgés de > ou = 12 à < 18 ans.

Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d'une durée > 12 mois, l'incidence d'une réponse durable était également significativement supérieure dans le bras romiplostim par rapport au bras placebo (p = 0,0022). Au total, 17 patients (53,1 %) ont eu une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim, contre 1 patient (6,3 %) dans le bras placebo : 28,6 % versus 25 % pour les patients âgés de > ou = 1 à < 6 ans ; 63,6 % versus 0 % pour ceux âgés de = 6 à < 12 ans ; et 57,1 % versus 0 % pour ceux âgés de > ou = 12 à < 18 ans.

Un épisode hémorragique composite était défini par la survenue d'évènements hémorragiques cliniquement significatifs ou l'utilisation d'un traitement de secours pour prévenir un évènement hémorragique cliniquement significatif entre les semaines 2 et 25 de la période de traitement. Un évènement hémorragique cliniquement significatif était défini comme un évènement hémorragique de grade > ou = 2 selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 3.0. Le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et de 4,0 (6,9) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,5 (0 ; 4,5) pour le bras placebo. Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d'une durée de > 12 mois, le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites était de 2,1 (4,7) pour le bras romiplostim et de 4,2 (7,5) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,0 (0, 4) pour le bras placebo. Dans la mesure où le test statistique pour l'incidence du recours à un traitement de secours n'était pas significatif, aucun test statistique n'a été effectué pour le critère du nombre d'épisodes hémorragiques composites.

Dans l'étude S6, 22 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du romiplostim (n = 17) ou le placebo (n = 5). Les doses étaient augmentées par paliers de 2 microgrammes/kg toutes les 2 semaines et le taux cible de plaquettes était > ou = 50 x 109/L. Le traitement par romiplostim a permis une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,0008). Sur les 22 patients, 17 présentaient un PTI de > 12 mois (14 patients ont reçu du romiplostim et 3 patients ont reçu le placebo). Le traitement par romiplostim a permis une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,0147).

Les patients pédiatriques ayant terminé une précédente étude avec le romiplostim (y compris l'étude S5) pouvaient être recrutés dans l'étude S7 (20090340), une extension en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme de romiplostim chez des patients pédiatriques thrombopéniques atteints de PTI.

Au total, 66 patients ont été inclus dans cette étude, dont 54 patients (82 %) ayant terminé l'étude S5. Parmi ces patients, 65 (98,5 %) ont reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg, 8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg, 10,0 microgrammes/kg). Sur les 66 patients recrutés dans cette étude, 63 présentaient un PTI datant de plus de 12 mois. La totalité de ces 63 patients a reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du traitement était de 138,0 semaines (91,1 semaines, 186,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg, 8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg, 10,0 microgrammes/kg).

Sur l'ensemble de l'étude, l'incidence globale de survenue d'une réponse plaquettaire (au moins 1 taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L en l'absence de traitement de secours) était de 93,8 % (n = 61) et était similaire pour toutes les tranches d'âge. Sur l'ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois de réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Sur l'ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les tranches d'âge.

Dans le sous-groupe de patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, l'incidence globale de survenue d'une réponse plaquettaire était de 93,7 % (n = 59) et était similaire pour toutes les tranches d'âge. Sur l'ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l'étude était de 35,0 mois (23,0 mois, 47,0 mois). Sur l'ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les tranches d'âge.

Au total, 31 patients (47,7 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l'étude, dont 23 patients (35,4 %) ayant utilisé un traitement de secours et 5 (7,7 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à l'inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 30,8 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l'étude.

Dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, 29 patients (46,0 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l'étude, dont 21 patients (33,3 %) ayant recouru à un traitement de secours et 5 (7,9 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à l'inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 31,7 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l'étude.

La prévalence du recours à un traitement de secours tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 24,6 % (semaines 1 à 12) à < 13,0 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude. Une réduction similaire de la prévalence du recours à un traitement de secours au fil de l'étude a été observée dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, qui est passée de 25,4 % (semaines 1 à 12) à < ou = 13,1 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.

L'étude S8 (20101221) était une étude de phase 3, muticentrique, à long terme, en ouvert, à un seul bras menée chez 203 patients pédiatriques atteints de PTI depuis au moins 6 mois et ayant reçu au moins un traitement antérieur pour leur PTI (excepté romiplostim) ou étant inéligibles pour un autre traitement du PTI. Le romiplostim était administré par injection sous-cutanée hebdomadaire à une dose initiale de 1 microgramme/kg avec une augmentation hebdomadaire par paliers jusqu'à une dose maximale de 10 microgrammes/kg pour atteindre un taux cible de plaquettes compris entre 50 x 109/L et 200 x 109/L. L'âge médian des patients était de 10 ans (intervalle de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement était de 155,9 (intervalle de 8,0 à 163,0) semaines.

Le pourcentage de temps moyen (ET) et médian avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes = 50 x 109/L) dans les 6 premiers mois qui suivent l'instauration du romiplostim sans recours à un traitement de secours au cours des 4 dernières semaines étaient de 50,57 % (37,01) et 50,0 %, respectivement. Au total, soixante (29,6 %) sujets ont reçu des traitements de secours. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, transfusions de plaquettes, IgIV, azathioprine, immunoglobulines anti-D et danazol) sont autorisés.

L'étude S8 a également évalué la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse, ainsi que les anomalies chez les patients pédiatriques atteints de PTI et traités par romiplostim. L'échelle de Bauermeister modifiée a été utilisée pour évaluer la formation de réticuline et de collagène, tandis que la cytogénétique et la méthode d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour mettre en évidence des anomalies médullaires. Selon la cohorte à laquelle les patients ont été affectés au moment de l'inclusion, la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse était évaluée après 1 an (cohorte 1) ou 2 ans (cohorte 2) et comparée avec la moelle osseuse à l'inclusion en début d'étude. Sur le total de 79 patients inclus dans les 2 cohortes, une biopsie de moelle osseuse évaluable a été réalisée au cours de l'étude chez 27 des 30 patients (90 %) de la cohorte 1 et 36 des 49 patients (73,5 %) de la cohorte 2. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été observée chez 18,5 % (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2 % (17 sur 36) des patients de la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n'a développé de fibrose collagénique ou d'anomalies médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI.

La pharmacocinétique du romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée par les récepteurs à la thrombopoiétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d'autres cellules de la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.


* Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 microgrammes/kg du romiplostim, les taux sériques maximaux sont obtenus après 7 à 50 heures (avec une médiane de 14 heures) chez les patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d'un patient à l'autre et ne sont pas corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés aux taux de plaquettes.


* Distribution

Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3, 1,0 et 10 microgrammes/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de 122, 78,8 à 48,2 mL/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est en rapport avec la liaison du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes), ceux-ci pouvant peut être saturés après administration des plus fortes doses.


* Elimination

La demi-vie d'élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et 34 jours (avec une médiane de 3,5 jours). L'élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des concentrations sériques basses et inversement. Au cours d'une autre étude clinique dans le PTI, aucune accumulation sérique n'a été observée après 6 semaines de traitement par romiplostim à la posologie de 3 microgrammes/kg.


* Populations particulières

La pharmacocinétique du romiplostim n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent pas être influencés par l'âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.

La toxicité à doses répétées du romiplostim a été étudiée sur 4 semaines chez le rat et jusqu'à 6 mois chez le singe. Les effets observés au cours de ces études étaient liés à l'activité thrombopoïétique du romiplostim et étaient comparables, quelle que soit la durée de l'étude. Des réactions au site d'injection ont été observées, liées à l'administration du romiplostim. Des myélofibroses ont été observées dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Au cours de ces études, les myélofibroses ont régressé chez les animaux en 4 semaines, indiquant une réversibilité de cet effet.

Dans une étude toxicologique d'un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production de leucocytes, a également été constatée comme les taux sériques de neutrophiles, lymphocytes, monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l'étude la plus longue menée chez le singe, à doses répétées, il n'y a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de l'administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d'administration est passé de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase III, le romiplostim n'a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Du fait de la formation d'anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets pharmacodynamiques du romiplostim était souvent observée après administration prolongée. Les études de toxicocinétique n'ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l'animal, les marges de sécurité ne peuvent être estimées de façon fiable chez l'homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.


* Cancérogénicité

Aucune étude spécifique n'a été menée pour étudier le potentiel cancérogène du romiplostim. Le risque cancérogène du romiplostim chez l'homme demeure donc inconnu.


* Toxicité sur la reproduction

Au cours de toutes les études portant sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants a été observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l'incidence de la mortalité péri-natale ont été observées au cours d'une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.