Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX04


* Mécanisme d'action

Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la thrombopoïétine (TPO) (connu aussi sous le nom cMplt) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Chaque sous-unité (une chaîne) est liée au niveau du C-terminus de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la TPO.

Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées jusqu'à 3 ans en traitement continu. Dans les études cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 microgrammes/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 microgrammes/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10 puissance 9/l pour la majorité des patients. Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des études cliniques, 55 (20 %) avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avait 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

- Résultats des études pivots contrôlées versus placebo
La tolérance et l'efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.

L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2,1 ans en médiane (intervalle de 0,1 à 31,6). Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements du PTI (intervalle de 1 à 7) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs comprenaient des corticoïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), le rituximab (29%), les agents cytotoxiques (21%), le danazol (11%) et l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10 puissance 9/L à l'entrée dans l'étude.

L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8). En plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98% des patients), les immunoglobulines (97%), le rituximab (71%), le danazol (37%), les agents cytotoxiques (68%) et l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 10 puissance 9/L à l'entrée dans l'étude.

Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (> ou = 18 ans) étaient randomisés selon un ratio 2 :1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 microgrammes/kg ou le placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée unique pendant 24 semaines. Les posologies étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10 puissance 9/L). Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La médiane de la posologie hebdomadaire moyenne était de 3 microgrammes/kg chez les patients splénectomisés et de 2 microgrammes/kg chez les patients non-splénectomisés.

Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim ont atteint une réponse plaquettaire durable, comparée aux patients recevant le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, le romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/L chez 50 à 70% des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.

Données : Résumé des résultats principaux des études contrôlées versus placebo

Etude 1 patients non-splénectomisés

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable (a)

- Romiplostim (n = 41) : 25 (61%)
- Placebo (n = 21) : 1 (5%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (45%, 76%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 24%)
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale (b)

- Romiplostim (n = 41) : 36 (88%)
- Placebo (n = 21) : 3 (14%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (74%, 96%)
. Placebo (n = 21) : (3%, 36%)
- p : < 0,0001

-> Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire (c)

- Romiplostim (n = 41) : 15
- Placebo (n = 21) : 1
- (SD)
. Romiplostim (n = 41) : 3,5
. Placebo (n = 21) : 7,5
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence (d)

- Romiplostim (n = 41) : 8 (20%)
- Placebo (n = 21) : 13 (62%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (9%, 35%)
. Placebo (n = 21) : (38%, 82%)
- p : 0,001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable stable (e)

- Romiplostim (n = 41) : 21 (51%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 41) : (35%, 67%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : 0,0001


Etude 2 patients splénectomisés

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable (a)

- Romiplostim (n = 42) : 16 (38%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (24%, 54%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : 0,0013

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale (b)

- Romiplostim (n = 42) : 33 (79%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (63%, 90%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : < 0,0001

-> Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire (c)

- Romiplostim (n = 42) : 12
- Placebo (n = 21) : 0
- (SD)
. Romiplostim (n = 42) : 7,9
. Placebo (n = 21) : 0,5
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence (d)

- Romiplostim (n = 42) : 11 (26%)
- Placebo (n = 21) : 12 (57%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (14%, 42%)
. Placebo (n = 21) : (34%, 78%)
- p : 0,0175

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable stable (e)

- Romiplostim (n = 42) : 13 (31%)
- Placebo (n = 21) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 42) : (18%, 47%)
. Placebo (n = 21) : (0%, 16%)
- p : 0,0046


Etudes combinées 1 & 2

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable (a)

- Romiplostim (n = 83) : 41 (50%)
- Placebo (n = 42) : 1 (2%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (38%, 61%)
. Placebo (n = 42) : (0%, 13%)
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale (b)

- Romiplostim (n = 83) : 69 (83%)
- Placebo (n = 42) : 3 (7%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (73%, 91%)
. Placebo (n = 42) : (2%, 20%)
- p : < 0,0001

-> Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire (c)

- Romiplostim (n = 83) : 14
- Placebo (n = 42) : 1
- (SD)
. Romiplostim (n = 83) : 7,8
. Placebo (n = 42) : 2,5
- p : <0,0001

-> Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence (d)

- Romiplostim (n = 83) : 19 (23%)
- Placebo (n = 42) : 25 (60%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (14%, 33%)
. Placebo (n = 42) : (43%, 74%)
- p : < 0,0001

-> Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable stable (e)

- Romiplostim (n = 83) : 34 (41%)
- Placebo (n = 42) : 0 (0%)
- (IC 95%)
. Romiplostim (n = 83) : (30%, 52%)
. Placebo (n = 42) : (0%, 8%)
- p : < 0,0001

(a) La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire > ou = 50 x 10 puissance 9/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement.
(b) La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire > ou = 50 x 10 puissance 9/l pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire pendant 8 semaines après avoir reçu un traitement d'urgence.
(c) Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes > ou = 50 x 10 puissance 9/l pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence.
(d) Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d'urgence n'étaient pas considérés comme présentant une réponse plaquettaire durable. Les traitements d'urgence autorisés dans les essais étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticostéroïdes.
(e) Une dose stable était définie par la dose +/- 1 microgramme/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.

- Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant
L'étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes < ou = 30 x 109/L) au traitement de première intention. L'étude a inclus 75 patients dont l'âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et 59 % étaient des femmes.

La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l'inclusion dans l'étude était de 2,2 mois (intervalle de 0,1 à 6,6). Soixante pour cent des patients (n = 45) présentaient une durée d'évolution du PTI < 3 mois et 40 % (n = 30) une durée d'évolution du PTI > ou = 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la sélection était de 20 x 109/L. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.

Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de plaquettes (entre 50 x 109/L et 200 x 109/L). Pendant l'étude, la dose hebdomadaire médiane de romiplostim était de 3 microgrammes/kg (25ème-75ème percentile : 2-4 microgrammes/kg).

Sur les 75 patients inclus dans l'étude 20080435, 70 (93 %) ont présenté une réponse plaquettaire > ou = 50 x 109/L pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95 % : 8,3 ; 10,1) mois ; la médiane était de 11 (IC à 95 % : 10 ; 11) mois. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95 % : 1,1 ; 3,0).
Vingt-quatre (32 %) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L pendant au moins 6 mois en l'absence de romiplostim et de tout médicament pour le PTI (concomitant ou de secours) ; la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).

Dans une analyse intégrée de l'efficacité, 277 patients adultes avec une durée d'évolution du PTI < ou = 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y compris l'étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient reçu un diagnostic récent de PTI (durée d'évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de PTI persistant (durée d'évolution du PTI > ou = 3 mois et < ou= 12 mois). Le pourcentage de patients atteignant une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires > ou = 50 x 109/L entre les semaines 18 et 25 du traitement, était de 50 % (IC à 95 % : 41,4 % à 58,6 %) pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 55 % (IC à 95 % : 46,7 % à 64,0 %) pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le pourcentage de temps médian (Q1, Q3) avec une réponse plaquettaire = 50 x 109/L était de 100,0 % (70,3 % ; 100,0 %) pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 93,5 % (72,2 % ; 100,0 %) pour les patients atteints de PTI persistant. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4 % pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 44,9 % pour les patients atteints de PTI persistant.

- Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés
L'étude S3 (20060131) était un essai randomisé en ouvert de 52 semaines chez des patients adultes ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. À l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 x 109/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 microgrammes/kg, ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 microgrammes/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 x 109/L. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.

Le taux d'incidence global de splénectomie chez les patients du groupe romiplostim a été de 8,9 % (14 patients sur 157) comparé à 36,4 % (28 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,17 (IC à 95 % : 0,08 ; 0,35).

L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC à 95 % : 0,15 ; 0,61).

Parmi les 157 patients randomisés dans le groupe romiplostim, trois patients n'ont pas reçu le romiplostim. Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines, et elle était comprise entre 2 à 53 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 microgrammes/kg (25ème-75ème percentile respectivement ; médiane 3 microgrammes/kg).

Parmi les 77 patients randomisés dans le groupe traitement de référence, deux patients n'ont pas reçu de traitement de référence. Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines, et est allée de 0,4 à 52 semaines.

- Réduction des traitements concomitants du PTI
Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle menées chez l'adulte, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements (principalement des corticostéroïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100%) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25% de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 17% des patients ayant reçu le placebo. 73% des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25% de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50% des patients ayant reçu le placebo (Cf. rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").


- Evènements hémorragiques
Durant l'intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (> ou = grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10 puissance 9/L. Tous les évènements hémorragiques > ou = grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 10 puissance 9/l. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant ce médicament et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo menées chez l'adulte, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] dans le bras romiplostim, 4 [9,8 %] dans le bras placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95% = (0,15-2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15% des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95% = (0,14-0,85)).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des données concernant les enfants âgés de moins d'1 an.

La sécurité et l'efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées versus placebo : l'étude de phase 3 S5 (20080279) avec 24 semaines de traitement par romiplostim et l'étude de phase 1/2 S6 (20060195) avec 12 semaines de traitement par romiplostim (jusqu'à 16 semaines pour les répondeurs éligibles participant à la période d'évaluation de la pharmacocinétique de 4 semaines).

Les deux études ont inclus des patients pédiatriques atteints de PTI et présentant une thrombopénie (définie par un taux de plaquettes moyen = 30 x 109/L sur deux évaluations sans aucun résultat > 35 x 109/L dans les deux études), splénectomisés ou non.

Dans l'étude S5, 62 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du romiplostim (n = 42) ou le placebo (n = 20) et stratifiés dans 1 des 3 cohortes en fonction de leur âge. La dose initiale de romiplostim était de 1 microgramme/kg et les doses étaient ajustées pour maintenir les taux de plaquettes (50 à 200 x 109/L). La dose hebdomadaire la plus fréquente était de 3 à 10 microgrammes/kg et la dose maximale autorisée pendant l'étude était de 10 microgrammes/kg. Les patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant 24 semaines. Sur ces 62 patients, 48 présentaient un PTI d'une durée > 12 mois (32 patients ont reçu du romiplostim et 16 le placebo).

Le critère principal d'évaluation était l'incidence d'une réponse durable, définie comme l'obtention de taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L lors d'au moins 6 évaluations hebdomadaires entre les semaines 18 et 25 du traitement. Dans l'ensemble, une proportion significativement plus importante de patients du bras romiplostim ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport au bras placebo (p = 0,0018). Au total, 22 patients (52 %) ont présenté une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim, contre 2 patients (10 %) dans le bras placebo : 38 % versus 25 % pour les patients âgés de > ou = 1 à < 6 ans ; 56 % versus 11 % pour ceux âgés de > ou = 6 à < 12 ans ; et 56 % versus 0 % pour ceux âgés de > ou = 12 à < 18 ans.

Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d'une durée > 12 mois, l'incidence d'une réponse durable était également significativement supérieure dans le bras romiplostim par rapport au bras placebo (p = 0,0022). Au total, 17 patients (53,1 %) ont eu une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim, contre 1 patient (6,3 %) dans le bras placebo : 28,6 % versus 25 % pour les patients âgés de > ou = 1 à < 6 ans ; 63,6 % versus 0 % pour ceux âgés de = 6 à < 12 ans ; et 57,1 % versus 0 % pour ceux âgés de > ou = 12 à < 18 ans.

Un épisode hémorragique composite était défini par la survenue d'évènements hémorragiques cliniquement significatifs ou l'utilisation d'un traitement de secours pour prévenir un évènement hémorragique cliniquement significatif entre les semaines 2 et 25 de la période de traitement. Un évènement hémorragique cliniquement significatif était défini comme un évènement hémorragique de grade > ou = 2 selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 3.0. Le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et de 4,0 (6,9) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,5 (0 ; 4,5) pour le bras placebo. Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d'une durée de > 12 mois, le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites était de 2,1 (4,7) pour le bras romiplostim et de 4,2 (7,5) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,0 (0, 4) pour le bras placebo. Dans la mesure où le test statistique pour l'incidence du recours à un traitement de secours n'était pas significatif, aucun test statistique n'a été effectué pour le critère du nombre d'épisodes hémorragiques composites.

Dans l'étude S6, 22 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du romiplostim (n = 17) ou le placebo (n = 5). Les doses étaient augmentées par paliers de 2 microgrammes/kg toutes les 2 semaines et le taux cible de plaquettes était > ou = 50 x 109/L. Le traitement par romiplostim a permis une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,0008). Sur les 22 patients, 17 présentaient un PTI de > 12 mois (14 patients ont reçu du romiplostim et 3 patients ont reçu le placebo). Le traitement par romiplostim a permis une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,0147).

Les patients pédiatriques ayant terminé une précédente étude avec le romiplostim (y compris l'étude S5) pouvaient être recrutés dans l'étude S7 (20090340), une extension en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme de romiplostim chez des patients pédiatriques thrombopéniques atteints de PTI.

Au total, 66 patients ont été inclus dans cette étude, dont 54 patients (82 %) ayant terminé l'étude S5. Parmi ces patients, 65 (98,5 %) ont reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg, 8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg, 10,0 microgrammes/kg). Sur les 66 patients recrutés dans cette étude, 63 présentaient un PTI datant de plus de 12 mois. La totalité de ces 63 patients a reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du traitement était de 138,0 semaines (91,1 semaines, 186,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg, 8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg, 10,0 microgrammes/kg).

Sur l'ensemble de l'étude, l'incidence globale de survenue d'une réponse plaquettaire (au moins 1 taux de plaquettes > ou = 50 x 109/L en l'absence de traitement de secours) était de 93,8 % (n = 61) et était similaire pour toutes les tranches d'âge. Sur l'ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois de réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Sur l'ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les tranches d'âge.

Dans le sous-groupe de patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, l'incidence globale de survenue d'une réponse plaquettaire était de 93,7 % (n = 59) et était similaire pour toutes les tranches d'âge. Sur l'ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l'étude était de 35,0 mois (23,0 mois, 47,0 mois). Sur l'ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les tranches d'âge.

Au total, 31 patients (47,7 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l'étude, dont 23 patients (35,4 %) ayant utilisé un traitement de secours et 5 (7,7 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à l'inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 30,8 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l'étude.

Dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, 29 patients (46,0 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l'étude, dont 21 patients (33,3 %) ayant recouru à un traitement de secours et 5 (7,9 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à l'inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 31,7 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l'étude.

La prévalence du recours à un traitement de secours tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 24,6 % (semaines 1 à 12) à < 13,0 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude. Une réduction similaire de la prévalence du recours à un traitement de secours au fil de l'étude a été observée dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, qui est passée de 25,4 % (semaines 1 à 12) à < ou = 13,1 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.

L'étude S8 (20101221) était une étude de phase 3, muticentrique, à long terme, en ouvert, à un seul bras menée chez 203 patients pédiatriques atteints de PTI depuis au moins 6 mois et ayant reçu au moins un traitement antérieur pour leur PTI (excepté romiplostim) ou étant inéligibles pour un autre traitement du PTI. Le romiplostim était administré par injection sous-cutanée hebdomadaire à une dose initiale de 1 microgramme/kg avec une augmentation hebdomadaire par paliers jusqu'à une dose maximale de 10 microgrammes/kg pour atteindre un taux cible de plaquettes compris entre 50 x 109/L et 200 x 109/L. L'âge médian des patients était de 10 ans (intervalle de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement était de 155,9 (intervalle de 8,0 à 163,0) semaines.

Le pourcentage de temps moyen (ET) et médian avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes = 50 x 109/L) dans les 6 premiers mois qui suivent l'instauration du romiplostim sans recours à un traitement de secours au cours des 4 dernières semaines étaient de 50,57 % (37,01) et 50,0 %, respectivement. Au total, soixante (29,6 %) sujets ont reçu des traitements de secours. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, transfusions de plaquettes, IgIV, azathioprine, immunoglobulines anti-D et danazol) sont autorisés.

L'étude S8 a également évalué la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse, ainsi que les anomalies chez les patients pédiatriques atteints de PTI et traités par romiplostim. L'échelle de Bauermeister modifiée a été utilisée pour évaluer la formation de réticuline et de collagène, tandis que la cytogénétique et la méthode d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour mettre en évidence des anomalies médullaires. Selon la cohorte à laquelle les patients ont été affectés au moment de l'inclusion, la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse était évaluée après 1 an (cohorte 1) ou 2 ans (cohorte 2) et comparée avec la moelle osseuse à l'inclusion en début d'étude. Sur le total de 79 patients inclus dans les 2 cohortes, une biopsie de moelle osseuse évaluable a été réalisée au cours de l'étude chez 27 des 30 patients (90 %) de la cohorte 1 et 36 des 49 patients (73,5 %) de la cohorte 2. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été observée chez 18,5 % (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2 % (17 sur 36) des patients de la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n'a développé de fibrose collagénique ou d'anomalies médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI.

La pharmacocinétique du romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée par les récepteurs à la thrombopoiétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d'autres cellules de la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.


* Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 microgrammes/kg du romiplostim, les taux sériques maximaux sont obtenus après 7 à 50 heures (avec une médiane de 14 heures) chez les patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d'un patient à l'autre et ne sont pas corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés aux taux de plaquettes.


* Distribution

Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3, 1,0 et 10 microgrammes/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de 122, 78,8 à 48,2 mL/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est en rapport avec la liaison du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes), ceux-ci pouvant peut être saturés après administration des plus fortes doses.


* Elimination

La demi-vie d'élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et 34 jours (avec une médiane de 3,5 jours). L'élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des concentrations sériques basses et inversement. Au cours d'une autre étude clinique dans le PTI, aucune accumulation sérique n'a été observée après 6 semaines de traitement par romiplostim à la posologie de 3 microgrammes/kg.


* Populations particulières

La pharmacocinétique du romiplostim n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent pas être influencés par l'âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.

La toxicité à doses répétées du romiplostim a été étudiée sur 4 semaines chez le rat et jusqu'à 6 mois chez le singe. Les effets observés au cours de ces études étaient liés à l'activité thrombopoïétique du romiplostim et étaient comparables, quelle que soit la durée de l'étude. Des réactions au site d'injection ont été observées, liées à l'administration du romiplostim. Des myélofibroses ont été observées dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Au cours de ces études, les myélofibroses ont régressé chez les animaux en 4 semaines, indiquant une réversibilité de cet effet.

Dans une étude toxicologique d'un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production de leucocytes, a également été constatée comme les taux sériques de neutrophiles, lymphocytes, monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l'étude la plus longue menée chez le singe, à doses répétées, il n'y a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de l'administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d'administration est passé de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase III, le romiplostim n'a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Du fait de la formation d'anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets pharmacodynamiques du romiplostim était souvent observée après administration prolongée. Les études de toxicocinétique n'ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l'animal, les marges de sécurité ne peuvent être estimées de façon fiable chez l'homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.


* Cancérogénicité

Aucune étude spécifique n'a été menée pour étudier le potentiel cancérogène du romiplostim. Le risque cancérogène du romiplostim chez l'homme demeure donc inconnu.


* Toxicité sur la reproduction

Au cours de toutes les études portant sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants a été observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l'incidence de la mortalité péri-natale ont été observées au cours d'une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services d'hématologie ou de médecine interne.

Ce médicament est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").


* Rermarque : en date du 16/09/2011, non remboursable et non agréée aux collectivités pour les patients adultes présentant un PTI d'une durée d'évolution > 12 mois non splénectomisés ne faisant pas l'objet d'une contre-indication à la splénectomie, et pour les patients adultes présentant un PTI d'une durée d'évolution < ou = 12 mois.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

- Reconstitution
Ce médicament est un produit stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

- Romiplostim 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d'eau pour préparation injectable, donnant un volume injectable de 0,5 ml. Chaque flacon contient un sur-remplissage supplémentaire permettant d'assurer l'administration de la dose de 250 microgrammes de romiplostim.

ou

- Romiplostim 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau pour préparation injectable, donnant un volume injectable de 1 ml. Chaque flacon contient un sur-remplissage supplémentaire permettant d'assurer l'administration de la dose de 500 microgrammes de romiplostim.

voir "Contenu du flacon" ci-dessous
-Romiplostim 250 microgrammes
. Teneur totale en romiplostim par flacon: 375 microgrammes + 0,72 mL d'eau stérile pour préparations injectables = 250 microgrammes dans 0,50 mL (Concentration finale = 500 microgrammes/mL)

-Romiplostim 500 microgrammes
. Teneur totale en romiplostim par flacon: 625 microgrammes + 1,20 mL d'eau stérile pour préparations injectables = 500 microgrammes dans 1,00 mL (Concentration finale = 500 microgrammes/mL)

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière

- Instructions
1. Retirer le capuchon en plastique du flacon de poudre de ce médicament et nettoyer le bouchon en caoutchouc à l'aide des compresses alcoolisées fournies.
2. Fixer l'adaptateur de flacon au flacon de ce médicament en retirant la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon, tout en veillant à le maintenir dans son emballage. Tout en maintenant le flacon posé à plat, enfoncer fermement l'adaptateur au centre du flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place.
Remarque: Afin d'éviter toute contamination du médicament, ne pas toucher la pointe de l'adaptateur ou Luer-Lock.
3. Retirer et jeter l'emballage de l'adaptateur de flacon.
4. Fixer le piston à la seringue pré-remplie d'eau pour préparations injectables en tournant le piston dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à sentir une légère résistance.
5. En tenant la seringue pré-remplie d'eau pour préparations injectables dans une main, replier l'extrémité de la protection en plastique blanc, avec l'autre main. Ceci brisera le scellé de la protection en plastique blanc. Une fois ce scellé brisé, retirer la protection pour séparer le capuchon en plastique gris de
l'extrémité en plastique clair de la seringue.
6. En maintenant le flacon posé à plat, fixer la seringue préremplie d'eau pour préparations injectables à l'adaptateur de flacon : tenir le bord extérieur de l'adaptateur de flacon d'une main et tourner l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère résistance.
7. Expulser lentement et délicatement l'eau dans le flacon de poudre. L'eau doit couler lentement sur la poudre. Remuer DELICATEMENT le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre et jusqu'à ce que le liquide soit limpide et incolore.
Ne pas secouer le flacon.
Note : D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de flacon afin de maintenir une intégrité microbiologique.
Remarque : la dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.

Avant de poursuivre :
Inspecter visuellement la solution reconstituée pour rechercher des p articules et/ou une coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l'on observe des particules et/ou une coloration. S'assurer que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.


* Instructions pour la préparation et l'injection de ce médicament (Cf. Notice)

Cette rubrique contient des informations sur la façon de vous faire vous-même une injection de ce médicament.
Il est important de ne pas essayer de vous faire vous-même l'injection si vous n'avez pas préalablement été formé par votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Si vous avez des questions sur l'injection, demandez conseil à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Il est très important de préparer correctement le produit et d'administrer la bonne dose.

Cette rubrique comprend les sous-rubriques suivantes :
- Avant de commencer
- Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection
- Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon
- Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile
- Etape 4. Dissolution de Ce médicament par injection d'eau dans le flacon
- Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration
- Etape 6. Préparation de l'aiguille
- Etape 7. Choix et préparation du site d'injection
- Etape 8. Injection du liquide Ce médicament
- Etape 9. Elimination du matériel


* Avant de commencer

Veuillez lire attentivement toutes les instructions. Ces instructions sont destinées aux patients qui ont déjà été préparés à l'auto-injection parleur professionnel de santé, tel que votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien. Si votre professionnel de santé ne vous a pas montré comment faire, veuillez prendre contact avec lui.

Le kit d'auto-injection de ce médicament doit être conservé dans l'emballage d'origine jusqu'à utilisation afin de maintenir le flacon de ce médicament à l'abri de la lumière. Conservez le kit d'auto-injection de Ce médicament au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Injectez ce médicament immédiatement après dissolution.

Il se peut qu'il reste une certaine quantité de Ce médicament après administration de la dose prescrite. Ne réutilisez jamais ce médicament ! Tout excédent de ce médicament dissous doit être éliminé immédiatement après la fin de l'injection. La quantité de ce médicament restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une autre injection.


* Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection

Procédez comme suit :
- Choisissez une surface de travail plane bien éclairée, par exemple une table.
- Sortez le kit d'auto-injection ce médicament du réfrigérateur. Ne l'utilisez pas s'il est congelé. Si vous avez des questions sur la conservation, veuillez contacter votre professionnel de santé pour obtenir des instructions complémentaires. Vérifiez la date de péremption sur le kit d'autoinjection. Si la date de péremption est dépassée, vous ne devez pas l'utiliser. Arrêtez-vous et contactez votre professionnel de santé.
- Remarque : si votre professionnel de santé vous a indiqué que votre dose de ce médicament nécessite plusieurs injections, vous devrez utiliser plusieurs kits d'auto-injection. Suivez les étapes décrites dans cette notice et utilisez autant de kits d'auto-injection que nécessaire pour obtenir la dose prescrite de ce médicament.
- Assurez-vous que vous êtes en possession du matériel suivant :
. 4 compresses alcoolisées
. 1 flacon de poudre, 250 µg OU 500 µg 1 adaptateur de flacon de 13 mm
. 1 adaptateur de flacon de 13 mm
. 1 piston pour la seringuepré-remplie d'eau stérile
. 1 seringue pré-remplie d'eau stérile
. 1 seringue Luer-lock de 1 ml
. 1 aiguille sécurisée
- Ne pas ouvrir le matériel avant que cela soit ne demandé dans les instructions.
- Ne pas utiliser le matériel en cas de signes visibles de détérioration.
- Ne pas réutiliser le matériel.


* Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon

Matériel : 2 compresses alcoolisées, 1 flacon et 1 adaptateur de flacon.
Procédez comme suit :
- Lavez-vous les mains à l'eau chaude et au savon.
- Nettoyez la surface de travail plane avec une nouvelle compresse alcoolisée.
- Retirez le capuchon en plastique rouge (250 microg) ou bleu (500 microg) du flacon.
- Nettoyez le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une nouvelle compresse alcoolisée.
- Ne pas toucher le bouchon du flacon après l'avoir nettoyé.
- Retirez la pellicule protectrice de l'adaptateur de flacon en veillant à le maintenir dans son emballage en plastique.
- Ne pas toucher le bouchon du flacon ou la pointe de l'adaptateur de flacon.
- Tout en maintenant le flacon posé à plat et en maintenant l'adaptateur de flacon dans son emballage en plastique, amenez la pointe de l'adaptateur de flacon au-dessus du centre du bouchon du flacon.
- Enfoncez l'adaptateur de flacon dans le flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place et que vous ne puissiez pas l'enfoncer davantage.
- Enlevez l'emballage en plastique de l'adaptateur de flacon tout en laissant l'adaptateur de flacon sur le flacon.
- Ne pas toucher l'extrémité de l'adaptateur de flacon.


* Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile

Matériel : seringue pré-remplie d'eau stérile et piston.
Avant de commencer l'étape 3 veuillez noter que :
- Le piston en plastique clair DOIT toujours être fixé avant de briser l'extrémité blanche de la seringue pré-remplie d'eau. Effectuez l'étape 3a avant l'étape 3b.
Procédez comme suit :
- Etape 3a : fixez le piston en plastique clair à la seringue pré-remplie d'eau stérile en plaçant l'extrémité filetée du piston dans la seringue et en tournant délicatement le piston gris de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à sentir une légère résistance. Ne pas forcer.
- Etape 3b : en tenant la seringue dans une main, repliez l'extrémité de la protection en plastique blanc avec l'autre main. Ceci brisera le scellé de la protection en plastique blanc.
- Une fois ce scellé brisé, retirez la protection en plastique blanc. Vous verrez le bouchon en caoutchouc gris dans le capuchon.


* Etape 4. Dissolution de ce médicament par injection d'eau dans le flacon

Matériel : seringue pré-remplie d'eau stérile et flacon avec adaptateur de flacon fixé.
Avant de commencer l'étape 4 veuillez noter que :
- Vous devez effectuer la dissolution lentement et délicatement. Il s'agit d'une protéine et les protéines sont facilement endommagées en cas de mélange inadapté ou d'agitation excessive.
Procédez comme suit :
- En maintenant le flacon posé à plat, fixez la seringue remplie d'eau à l'adaptateur de flacon en tenant le côté de l'adaptateur de flacon d'une main et en tournant l'embout de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère résistance.
- Enfoncez lentement et délicatement le piston pour injecter toute l'eau de la seringue dans le flacon. L'eau doit couler lentement sur la poudre.
- Ne pas forcer l'eau à pénétrer dans le flacon.
- Remarque : après injection de l'eau dans le flacon, il est fréquent que le piston remonte. Vous n'avez pas besoin de maintenir une pression sur le piston pendant le reste de l'étape 4.
Poussez lentement et délicatement

Avant de poursuivre :
- Assurez-vous que toute l'eau de la seringue est injectée dans le flacon avant dissolution.
- En tenant entre vos doigts la zone de raccord entre le flacon et l'adaptateur de flacon, remuez délicatement le flacon par rotation du poignet jusqu'à dissolution complète de la poudre et jusqu'à ce que le liquide du flacon soit clair et incolore.
- Remuez délicatement le flacon.
- Ne pas secouer le flacon.
- Ne pas rouler le flacon entre les paumes des mains.
- Remarque : la dissolution complète de la poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.

Avant de poursuivre :
- Inspectez visuellement le liquide dissous pour rechercher des particules et/ou une coloration. Le liquide doit être limpide et incolore et la poudre totalement dissoute.
- Remarque : si le liquide présente des particules ou une coloration, veuillez contacter votre professionnel de santé.
- Assurez-vous que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
- Après dissolution complète de ce médicament retirez la seringue vide de l'adaptateur de flacon en la tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
- Eliminez la seringue vide dans un conteneur pour matériel médical usagé. Conservez le flacon de Ce médicament dissous. Préparez immédiatement une nouvelle seringue destinée à l'administration.
- Ne pas remettre à plus tard l'injection de ce médicament.


* Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration

Matériel : nouvelle seringue d'1 ml et flacon de ce médicament dissous limpide.

Avant de poursuivre :
- Vérifiez la dose avant de commencer cette étape. Remarque : le liquide de ce ce médicament est très efficace, c'est pourquoi la précision et la mesure de la dose sont importantes.
- Assurez-vous que toutes les bulles d'air sont éliminées de la seringue avant l'injection.

Procédez comme suit :
- Retirez la seringue de 1 ml de son emballage.
- Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à la graduation 1 ml.
- Ne pas renfoncer le piston au-delà de 1 ml.
Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à la graduation 1 ml.
- Fixez la seringue de 1 ml à l'adaptateur de flacon de ce médicament dissous en tournant l'embout de la seringue dans l'adaptateur de flacon, dans le sens des aiguilles d'une montre, jusqu'à sentir une légère résistance.
A. Faites entrer de l'air dans le flacon.
B. Maintenez une pression sur le piston.
C. Retournez l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon se retrouve directement au-dessus de la seringue.
- Prélevez la totalité du liquide dans la seringue.
- Le volume injectable maximum est de 0,5 ml pour le flacon de 250 microg et de 1 ml pour le flacon de 500 microg.
- Ne pas faire sortir le piston de l'arrière de la seringue.
- Assurez-vous que le piston reste dans la seringue.
- Vérifiez et éliminez toutes les bulles d'air de la seringue.
- Tapotez délicatement la seringue avec les doigts pour séparer les bulles d'air du liquide.
- Remontez lentement le piston pour faire sortir les bulles d'air de la seringue.
- Poussez lentement sur le piston pour ne laisser dans la seringue que la quantité prescrite par votre professionnel de santé.
- Assurez-vous que le haut de la tête du piston est aligné sur la graduation de la seringue correspondant à la dose qui vous a été prescrite. Si nécessaire, réinjectez du liquide dans le flacon pour obtenir la dose souhaitée.
- Ajustez la quantité en fonction de la dose qui vous a été prescrite
- Faites un contrôle final afin de vous assurer que la quantité correcte de liquide correspondant à la dose qui vous a été prescrite se trouve dans la seringue et que toutes les bulles d'air ont été éliminées.

Avant de poursuivre :
- Assurez-vous que la quantité correcte de liquide correspondant à la dose qui vous a été prescrite reste dans la seringue.
- Assurez-vous que toutes les bulles d'air ont été éliminées de la seringue.
- Quand toutes les bulles d'air ont été éliminées et que la seringue a été remplie avec la dose correcte, retirez la seringue de l'adaptateur de flacon.
- Tenez la seringue remplie dans la main sans toucher l'embout de la seringue.
- Ne pas poser la seringue remplie après l'avoir retirée du flacon.


* Etape 6. Préparation de l'aiguille

Matériel : seringue remplie avec la dose de ce médicament mesurée et aiguille sécurisée.
Procédez comme suit :
- En tenant la seringue dans la paume de la main avec l'embout dirigé vers le haut, retirez l'aiguille sécurisée de son emballage.
- Fixez l'aiguille sécurisée à la seringue remplie : Appliquez par un pression forte tout en tournant l'aiguille sécurisée pour la fixer à la seringue. Tournez dans le sens des aiguilles d'une montre pour la fixer dans l'embout Luer-lock.
- Le produit est maintenant prêt à être injecté. Passez IMMEDIATEMENT à l'étape 7.


* Etape 7. Choix et préparation du site d'injection

Matériel : nouvelle compresse alcoolisée.

Procédez comme suit :
- Choisissez votre site d'injection. Les trois sites d'injection recommandés pour ce médicament sont les suivants :
- Face avant des cuisses
- Abdomen, sauf la zone de 5 cm autour du nombril
- Si une autre personne que vous pratique l'injection, cette personne peut également utiliser la face externe des bras
- Changez de site d'injection à chaque injection.
- Ne pas injecter dans les zones où la peau est sensible, rouge ou dure.
- Ne pas injecter dans les zones avec des cicatrices ou des vergetures.
- Nettoyez le site prévu pour l'injection de ce médicament avec une compresse alcoolisée en effectuant un mouvement circulaire.
- Ne pas retoucher cette zone avant d'effectuer l'injection.


* Etape 8. Injection du liquide de ce médicament

Matériel : ensemble seringue remplie et aiguille.
Procédez comme suit :
- Relevez le système de sécurité rose (vers la seringue en dégageant l'aiguille).
- Retirez le capuchon clair de l'aiguille en tenant la seringue d'une main et en tirant soigneusement sur le capuchon, sans le tourner, de l'autre main.
- Retirez le capuchon clair de l'aiguille avant l'injection.
- D'une main, pincez délicatement la zone de peau nettoyée et tenez-la fermement. De l'autre main, tenez la seringue (comme un crayon) à 45° de la peau.
- D'un petit mouvement sec, introduisez l'aiguille dans la peau.
- Injectez la dose prescrite par voie sous-cutanée comme cela vous a été montré par votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
- Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à la maintenir selon le même angle que lors de l'insertion.
- Il peut y avoir un léger saignement au site d'injection. Vous pouvez appliquer un coton ou de la gaze sur le site d'injection pendant 10 secondes.
- Ne frottez pas le site d'injection. Si nécessaire, vous pouvez recouvrir le site d'injection d'un pansement.
- Après injection, utilisez votre pouce (ou l'extrémité de votre doigt) pour activer le système de sécurité rose en poussant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la fermeture sur l'aiguille.
Confirmez visuellement que l'embout de l'aiguille est protégé. Protégez toujours l'aiguille avec le système de sécurité rose avant élimination.


* Etape 9. Elimination du matériel

Procédez comme suit :
- Eliminez immédiatement la seringue avec l'aiguille protégée dans un conteneur pour matériel médical usagé.
- Eliminez immédiatement le flacon de ce médicament utilisé dans un conteneur approprié.
- Assurez-vous que tous les autres matériels sont éliminés dans des conteneurs appropriés.
Le système d'injection et le flacon de ce médicament ne doivent JAMAIS être réutilisés.
• Eliminez l'aiguille et la seringue usagées dans des conteneurs pour objets pointus.
• Eliminez toute quantité restante de ce médicament dans un conteneur approprié. La quantité de Ce médicament restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une autre injection.

* Mode d'administration

Administration sous-cutanée.
Après reconstitution de la poudre, ce médicament s'administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Des précautions sont nécessaires lors de la préparation de ce médicament pour calculer la dose et le volume d'eau stérile pour préparations injectables nécessaire à la reconstitution. Une attention particulière doit être portée pour s'assurer que le volume approprié de ce médicament est prélevé dans le flacon en vue de l'administration par voie sous-cutanée – une seringue avec des graduations de 0,01 mL doit être utilisée.

Les patients qui ont un taux de plaquettes stable > ou= 50 x 109/L pendant au moins 4 semaines à la même dose peuvent, à la libre appréciation du médecin traitant, s'auto-injecter la solution injectable de ce médicament. Les patients éligibles pour l'auto-injection de ce médicament doivent être formés à la technique d'auto-injection.

Après les quatre premières semaines d'auto-injection, le patient devra réaliser la reconstitution et l'administration de Nplate en présence d'un professionnel de santé. Seuls les patients qui montrent une aptitude à reconstituer et à s'auto-administrer ce médicament seront autorisés à continuer à le faire.

Pour les instructions de reconstitution du produit avant administration, Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

- Instructions (après reconstitution, Cf. ci-dessus "Précautions particulières d'élimination et manipulation")
../..8. Retirer la seringue pré-remplie vide de l'adaptateur de flacon.
9. Retirer la seringue de 1 mL de son emballage. Fixer cette seringue de 1 mL à l'adaptateur de flacon de la solution reconstituée en tournant l'embout de la seringue dans l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère résistance.
10. Retourner l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon de la solution reconstituée se retrouve au-dessus de la seringue. Prélever tout le volume de la solution reconstituée dans la seringue destinée à l'administration.
S'assurer que le piston reste dans la seringue.
11. S'assurer que le volume de solution dans la seringue d'administration correspond à la dose prescrite pour le patient, en injectant l'excès de solution dans le flacon.
Remarque : Eliminer toutes les bulles d'air de la seringue afin d'avoir le volume exact de solution dans la seringue.
12. Retirer la seringue destinée à l'administration de l'adaptateur de flacon.
Fixer l'aiguille sécurisée à la seringue destinée à l'administration préalablement remplie en tournant l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre dans l'embout Luer-Lock.
13. Préparer le site d'injection à l'aide d'une compresse alcoolisée. Relever le système de sécurité rose vers la seringue en dégageant l'aiguille.
Retirer le capuchon de l'aiguille en tenant la seringue d'une main et en tirant soigneusement sur le capuchon, sans le tourner, de l'autre main.
14. Injecter par voie sous-cutanée conformément aux bonnes pratiques en vigueur.
15. Après injection, activer le système de sécurité rose en poussant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la fermeture.
16. Eliminer immédiatement la seringue et l'aiguille dans des conteneurs pour matériel médical usagé prévus à cet effet.


* Si vous avez utilisé plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Votre médecin va s'assurer que vous avez reçu la bonne dose de ce médicament. Si vous avez reçu plus de ce médicament que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de plaquettes peut augmenter jusqu'à de très hauts niveaux et cela peut augmenter le risque de caillot sanguin. Aussi, si votre médecin pense que vous avez reçu plus de ce médicament que nécessaire il est recommandé de surveiller les moindres signes ou symptômes d'effets indésirables et d'administrer immédiatement un traitement approprié.


* Si vous oubliez d'utiliser ce médicament (Cf. Notice)

Si vous avez oublié une injection de ce médicament, votre médecin discutera avec vous de la date de la prochaine administration.


* Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament (Cf. Notice)

Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament, votre taux de plaquettes risque de diminuer à nouveau (thrombopénie). Votre médecin décidera si vous devez arrêter de prendre ce médicament.

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux Syndromes Myélodysplasiques ou tout autre cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable, aussi utilisés pour l'auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans

La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable, aussi utilisés pour l'auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans

La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable, aussi utilisés pour l'auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans

La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable, aussi utilisés pour l'auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans

Les données sur l'utilisation du romiplostim chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, telle que le passage transplacentaire et l'augmentation du taux de plaquettes foetal chez le rat (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").
Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

On ne sait pas si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" ou aux protéines dérivées d'E. coli.

Aucun essai clinique spécifique n'a été réalisé dans cette populations. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

- Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

- Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et pris en charge médicalement afin d'éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

- Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Cf. rubrique "Effets indésirables" pour les informations sur l'augmentation de la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient, l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée.
Si l'efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.

- Complications thrombotiques/thromboemboliques
Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thromboemboliques. L'incidence des évènements thromboemboliques observés dans les études cliniques était similaire entre romiplostim et le placebo. Aucun lien entre ces évènements et un taux élevé de plaquettes n'a été mis en évidence. Des précautions sont nécessaires en cas d'administration de romiplostim chez des patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres, des facteurs de risque héréditaires (par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées d'immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.

Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas d'évènements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustement de posologie doivent être suivies (Cf. rubrique "Posologie").

- Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant ce médicamen , les recommandations concernant le calcul de la dose et l'ajustement posologique doivent être suivies (Cf. rubrique "Posologie").
Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter ce médicament et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par ce médicament en suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit être surveillé chez les patients recevant ce médicament (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Surdosage").

- Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants
Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la thrombopénie associée au PTI (Cf. rubrique "Indications") et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans d'autres situations cliniques associées à une thrombopénie.
Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l'exclusion d'autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d'un SMD doit être éliminé. La réalisation d'une ponction et d'une biopsie de la moelle osseuse doit normalement avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients âgés de plus de 60 ans, et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
Au cours d'études cliniques évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'un excès du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d'une augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10% chez les patients recevant du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à la progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou tout autre cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

- Perte de réponse au romiplostim
Une diminution de la réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec un traitement par romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées doit inciter à une recherche des facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (Cf rubrique "Effets indésirables") et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).

- Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs
Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

Journal officiel du 30 décembre 2023

Ministère de l'europe et des affaires étrangères.

Décret no 2023-1334 du 29 décembre 2023 portant publication de l'amendement à l'annexe I de la convention internationale contre le dopage dans le sport, adopté à Paris le 15 novembre 2023 (1)


CODE MONDIAL ANTIDOPAGE

LISTE DES INTERDICTIONS 2024 - STANDARD INTERNATIONAL

Entrée en vigueur le 1er janvier 2024

Le texte officiel de la Liste des interdictions est maintenu par l'AMA et sera publié en anglais et en français. En cas de conflit entre les versions anglaise et française, la version anglaise prévaudra.

Voici quelques termes utilisés dans cette Liste des substances et des méthodes interdites :

INTERDITE EN COMPÉTITION
Sous réserve d'une période différente ayant été approuvée par l'AMA pour un sport donné, la période En compétition est en principe la période commençant juste avant minuit (à 23 h 59) la veille d'une compétition à laquelle le sportif doit participer jusqu'à la fin de la compétition et le processus de collecte des échantillons.

INTERDITE EN PERMANENCE
Cela signifie que la substance ou la méthode est interdite en tout temps tel que défini dans le Code.

SPÉCIFIÉE ET NON-SPÉCIFIÉE
Conformément à l'article 4.2.2 du Code mondial antidopage, "aux fins de l'application de l'article 10, toutes les substances interdites sont des substances spécifiées sauf mention contraire dans la Liste des interdictions. Aucune méthode interdite ne sera considérée comme une méthode spécifiée si elle n'est pas identifiée comme telle dans la Liste des interdictions". Selon le commentaire de l'article, "les substances et méthodes spécifiées identifiées à l'article 4.2.2 ne devraient en aucune manière être considérées comme moins importantes ou moins dangereuses que d'autres substances ou méthodes dopantes. Au contraire, ce sont simplement des substances et des méthodes qui ont plus de probabilité d'avoir été consommées ou utilisées par un sportif dans un but autre que l'amélioration des performances sportives."

SUBSTANCES D'ABUS
Conformément à l'article 4.2.3 du Code, les substances d'abus sont "les substances interdites qui sont spécifiquement identifiées comme des substances d'abus dans la Liste des interdictions parce qu'elles donnent souvent lieu à des abus dans la société en dehors du contexte sportif". Ce qui suit sont désignées Substances d'abus : cocaïne, diamorphine (héroïne), méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA/"ecstasy"), tétrahydrocannabinol (THC).

SUBSTANCES ET METHODES INTERDITES EN PERMANENCE (EN ET HORS COMPETITION)

SUBSTANCES INTERDITES


* S0. SUBSTANCES NON APPROUVEES

Toutes les substances de cette classe sont interdites en permanence (en et hors compétition). Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances spécifiées.
Toute substance pharmacologique non incluse dans une section de la Liste ci-dessous et qui n'est pas actuellement approuvée pour une utilisation thérapeutique chez l'Homme par une autorité gouvernementale réglementaire de la santé (par ex. médicaments en développement préclinique ou clinique ou médicaments discontinués, médicaments à façon, substances approuvées seulement pour usage vétérinaire) est interdite en permanence.
Cette classe couvre de nombreuses substances différentes, y compris, mais sans s'y limiter, le BPC-157, le 2,4- dinitrophénol (DNP) et les activateurs de la troponine (par ex. le reldesemtiv et le tirasemtiv).


* S2. HORMONES PEPTIDIQUES, FACTEURS DE CROISSANCE, SUBSTANCES APPARENTEES ET MIMETIQUES

Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances non-spécifiées.
Certaines de ces substances peuvent être trouvées, sans limitation, dans les médicaments utilisés pour le traitement par ex. de l'anémie, de l'hypogonadisme (mâle), de la déficience en hormone de croissance.
Les substances qui suivent, et les autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s), sont interdites :
S2.1. Erythropoïétines (EPO) et agents affectant l'érythropoïèse, incluant sans s'y limiter :

S2.1.1 Agonistes du récepteur de l'érythropoïétine, par ex. darbépoétine (dEPO) ; érythropoïétines (EPO) ; dérivés d'EPO [par ex. EPO-Fc, méthoxy polyéthylène glycol-époétine béta (CERA)] ; agents mimétiques de l'EPO et leurs dérivés par ex. CNTO–530 et péginesatide.

S2.1.2 Agents activants du facteur inductible par l'hypoxie (HIF) par ex. cobalt ; daprodustat (GSK1278863) ; molidustat (BAY 85-3934) ; roxadustat (FG-4592) ; vadadustat (AKB-6548) ; xénon.

S2.1.3 Inhibiteurs de GATA, par ex. K-11706.

S2.1.4 Inhibiteurs de la signalisation du facteur transformateur de croissance-bêta (TGFbêta), par ex. luspatercept ; sotatercept.

S2.1.5 Agonistes du récepteur de réparation innée, par ex. asialo-EPO ; EPO carbamylée (CEPO).

S2.2. Hormones peptidiques et leurs facteurs de libération.

S2.2.1 Peptides stimulant la testostérone interdits chez le sportif de sexe masculin, incluant sans s'y limiter : – gonadotrophine chorionique (CG) – hormone lutéinisante (LH) – hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH, gonadoréline) et ses analogues agonistes (par ex. buséréline, desloréline, goséréline, histréline, leuproréline, nafaréline et triptoréline) ; – kisspeptine et ses analogues agonistes.

S2.2.2 Corticotrophines et leurs facteurs de libération par ex. corticoréline et tétracosactide.

S2. 2.3 Hormone de croissance (GH), ses analogues et ses fragments sans s'y limiter : les analogues de l'hormone de croissance, par ex. lonapegsomatropine, somapacitan et somatrogon ; les fragments de l'hormone de croissance, par ex. AOD–9604 et hGH176-191 ;

S2. 2.4 Les facteurs de libération de l'hormone de croissance, incluant sans s'y limiter :
- l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) et ses analogues, (par ex. CJC-1293, CJC-1295, sermoréline et tésamoréline) ;
- les sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHS) et leurs mimétiques, [par ex. anamoréline, capromoréline, ibutamoren (MK-677), ipamoréline, lénomoréline (ghréline), macimoréline et tabimoréline] ;
- les peptides libérateurs de l'hormone de croissance (GHRPs), [par ex. alexamoréline, examoréline (hexaréline), GHRP-1, GHRP-2 (pralmoréline), GHRP-3, GHRP-4, GHRP-5 et GHRP-6].

3. Facteurs de croissance et modulateurs de facteurs de croissance, incluant sans s'y limiter :
- Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ;
- Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ;
- Facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1, mécasermine) et ses analogues ;
- Facteur de croissance des hépatocytes (HGF) ;
- Facteurs de croissance fibroblastiques (FGF) ;
- Facteurs de croissance mécaniques (MGF) ;
- Thymosine-bêta4 et ses dérivés, par ex. TB-500 et autres facteurs de croissance ou modulateur de facteur(s) de croissance influençant le muscle, le tendon ou le ligament, la synthèse/dégradation protéique, la vascularisation, l'utilisation de l'énergie, la capacité régénératrice ou le changement du type de fibre musculaire.

* Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées l'utilisation du romiplostim chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le romiplostim passe la barrière placentaire et augmente le taux de plaquettes chez le fœtus. Des pertes post-implantatoires et une légère augmentation de la mortalité périnatale des nouveau-nés ont également été constatées dans les études menées chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le romiplostim n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


* Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité

* Allaitement

On ne sait pas si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Ce médicament a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans les essais cliniques, des épisodes transitoires de sensations vertigineuses, de légères à modérées, ont été ressentis par certains patients.