Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE PROTEINE-TYROSINE KINASE
Code ATC : L01XE16.

Le crizotinib est une molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogèniques (fusion du gène ALK et certaines mutations d'ALK). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, ou c-Met). Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l'activité kinase de l'ALK et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et la fonction dépendante des kinases dans des essais cellulaires. Le crizotinib exerce une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l'apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (EML4-ALK ou NPM-ALK) ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou c-Met. Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK. L'efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des variants de fusion ALK (EML4-ALK ou NPMALK) dans des tumeurs in vivo.


=> Etudes cliniques

L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ALK-positif, avec ou sans métastases cérébrales, a été évalué lors de 2 études :
Une étude multicentrique à bras unique avec cohorte initiale d'escalade de dose suivie par une cohorte enrichie de 119 patients présentant un cancer du poumon non à petite cellule (CPNPC) avancé ALK-positif (étude A).
Une étude de phase 2 à bras unique multicentrique menée chez 136 patients présentant un cancer du poumon non à petite cellule (CPNPC) avancé ALK-positif après au moins une ligne de traitement (étude B).
Les patients inclus dans ces études avaient déjà reçu auparavant un traitement systémique, à l'exception de 16 patients dans l'étude A qui n'avaient pas reçu de traitement systémique précédent pour un cancer localement avancé ou métastatique. Dans ces deux études, le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) selon les critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides (critères RECIST). Les critères d'évaluation secondaires étaient le temps jusqu'à réponse tumorale (Time to Tumor Response, TTR), la durée de réponse (Duration of Response, DR), le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR), la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les patients ont reçu une dose initiale de 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour dans les deux études.


* Caractéristiques démographiques dans les études A et B

-> Sexe, n (%)
- Hommes
. Etude A (N = 119) : 59 (50)
. Etude B (N = 136) : 64 (47)
- Femmes
. Etude A (N = 119) : 60 (50)
. Etude B (N = 136) : 72 (53)
-> Age (années), n (%)
- Médian (limites extrêmes)
. Etude A (N = 119) : 51 (21-79)
. Etude B (N = 136) : 52 (29-82)
- <65 ans
. Etude A (N = 119) : 103 (87)
. Etude B (N = 136) : 117 (86)
- > ou = 65 ans
. Etude A (N = 119) : 16 (13)
. Etude B (N = 136) : 19 (14)
-> Origine ethnique, n (%)
- Blanc
. Etude A (N = 119) : 74 (62)
. Etude B (N = 136) : 86 (63)
- Noir
. Etude A (N = 119) : 3 (3)
. Etude B (N = 136) : 5 (4)
- Asiatique
. Etude A (N = 119) : 34 (29)
. Etude B (N = 136) : 43 (32)
- Autre
. Etude A (N = 119) : 8 (7)
. Etude B (N = 136) : 2 (2)
-> Statut tabagique, n (%)(Statut tabagique déterminé par l'investigateur)
- Jamais fumeur
. Etude A (N = 119) : 86 (72)
. Etude B (N = 136) : 92 (68)
- Ancien fumeur
. Etude A (N = 119) : 32 (27)
. Etude B (N = 136) : 39 (29)
- Fumeur actif
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 5 (4)
-> Stade de la maladie
- Localement avancé
. Etude A (N = 119) : 5 (4)
. Etude B (N = 136) : 9 (7)
- Métastatique
. Etude A (N = 119) : 114 (96)
. Etude B (N = 136) : 127 (93)
-> Classification histologique
- Adénocarcinome
. Etude A (N = 119) : 116 (98)
. Etude B (N = 136) : 130 (96)
- Carcinome à grandes cellules
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 1 (1)
- Carcinome épidermoïde
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 0 (0)
- Carcinome adénosquameux
. Etude A (N = 119) : 0 (0)
. Etude B (N = 136) : 3 (2)
- Autre
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 2 (2)
-> PS ECOG à l'inclusion, n (%)
- 0
. Etude A (N = 119) : 41 (35)
. Etude B (N = 136) : 37 (27)
- 1
. Etude A (N = 119) : 63 (53)
. Etude B (N = 136) : 74 (54)
- 2 - 3(Performance status. Inclut 1 patient avec un Indice de Performance ECOG de 1 lors de la sélection, puis de 3 lors de l'inclusion)
. Etude A (N = 119) : 15 (13)
. Etude B (N = 136) : 25 (18)
-> Radiothérapie antérieure
- Non
. Etude A (N = 119) : 51 (43)
. Etude B (N = 136) : 59 (43)
- Oui
. Etude A (N = 119) : 68 (57)
. Etude B (N = 136) : 77 (57)

-> Traitement systémique antérieur pour un cancer avancé :
Nombre de lignes de traitement pour un cancer avancé/métastatique
- 0
. Etude A (N = 119) : 16 (13)
. Etude B (N = 136) : 0
- 1
. Etude A (N = 119) : 36 (30)
. Etude B (N = 136) : 16 (12)
- 2
. Etude A (N = 119) : 24 (20)
. Etude B (N = 136) : 41 (30)
- > ou =3
. Etude A (N = 119) : 43 (36)
. Etude B (N = 136) : 79 (58)

Dans l'étude A, les patients atteints de CPNPC devaient présenter des tumeurs ALK-positives pour être inclus dans l'étude clinique. Le diagnostic de tumeur ALK-positif a été effectué à l'aide de plusieurs techniques.

Cent dix-neuf patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif étaient inclus dans l'étude A au moment de l'analyse. La durée médiane du traitement était de 32 semaines. Il y a eu 2 réponses complètes et 69 réponses partielles pour un taux de réponse objectif (ORR) de 61 %. Trente-et-un autres patients présentaient une maladie stable pour un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 79% à 8 semaines. Cinquante-cinq pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues dans les 8 premières semaines de traitement.

Dans l'étude B, les patients atteints de CPNPC avancé devaient présenter des tumeurs ALK-positives pour être inclus dans l'étude clinique. Le diagnostic de tumeur ALK-positif a été réalisé par la technique FISH utilisant des sondes Vysis ALK Break-Apart.

Dans l'étude B, cent trente-six patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif ont été évalués au moment de l'analyse. La durée médiane du traitement était de 22 semaines. Il y a eu une réponse complète et 67 réponses partielles pour un taux de réponse objectif (ORR) de 51 %. Quarante-cinq autres patients présentaient une maladie stable pour un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 85% à 6 semaines. Soixante-dix-neuf pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues dans les 8 premières semaines de traitement.

Les résultats d'efficacité des études A et B sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité des études A et B dans le CPNPC avancé ALK-positif
- ORR [% (IC à 95 %)] (Chez trois patients de chacune des études, la réponse n'a pas pu être évaluée.)
. Etude A (N = 119) : 61 % (52 %, 70 %)
. Etude B (N = 136) : 51 % (42 %, 60 %)
- TTR (time to tumor response) [médiane (limites extrêmes)]
. Etude A (N = 119) : 7,7 semaines (4 semaines, 40 semaines)
. Etude B (N = 136) : 6,1 semaines (5 semaines, 24 semaines)
- DR [médiane (IC à 95 %)] (Données préliminaires)
. Etude A (N = 119) : 48,1 semaines (36 semaines, non atteint)
. Etude B (N = 136) : 41,9 semaines (24 semaines, non atteint)
- DCR (Proportion de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à 8 semaines, définies selon les critères RECIST)
. à 8 semaines (Etude A, N = 119) [% (IC à 95 %)] : 79 % (71 %, 86 %)
. à 6 semaines (Etude B, N = 136) [% (IC à 95 %)] : 85 % (78 %, 91 %)
- PFS (Chez trois patients de chacune des études, la réponse n'a pas pu être évaluée.) [médiane (IC à 95 %)]
. Etude A (N = 119) : 10 mois (8 mois, 15 mois)
. Etude B (N = 136) : Non déterminé
- OS, probabilité de survie à 12 mois [% (IC à 95 %)]
. Etude A (N = 119) : 76 % (67 %, 83 %)
. Etude B (N = 136) : Non déterminé

* Absorption

Après l'administration orale d'une dose unique à jeun, le temps médian d'absorption du crizotinib pour atteindre le pic de concentration est de 4 à 6 heures. L'exposition systémique (Cmax et ASC) semble être proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses 100-200 mg une fois par jour et 200-300 mg deux fois par jour. Avec une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint sous 15 jours. La biodisponibilité absolue du crizotinib est de 43 % après l'administration d'une seule dose orale de 250 mg.
La consommation d'un repas riche en graisses a réduit l'ASCinf et la Cmax du crizotinib d'environ 14 % chez des volontaires sains ayant pris une seule dose de 250 mg. Le crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Mode d'administration").


* Distribution

Le volume de distribution moyen géométrique (Vss) du crizotinib était de 1772 L après administration intraveineuse d'une dose de 50 mg, ce qui indique une large distribution tissulaire à partir du plasma.
La liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 91 % et dépend de la concentration de médicament. Des études in vitro semblent indiquer que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).


* Métabolisme

Des études in vitro ont montré que les CYP3A4/5 étaient les enzymes principalement impliquées dans la clairance métabolique du crizotinib. Chez l'homme, les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau de pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation, suivies de la conjugaison de phase 2 des métabolites désalkylés.
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le crizotinib est un inhibiteur des CYP3A dépendant du temps.


* Elimination

Après l'administration de doses uniques de crizotinib chez l'homme, la demi-vie plasmatique terminale apparente du crizotinib était de 42 heures.
Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué, 63 % et 22 % de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans les urines. Le crizotinib sous forme inchangée représentait environ 53 % et 1,3 % de la dose administrée retrouvée respectivement dans les fèces et dans les urines.


* Interactions médicamenteuses

- Administration concomitante de crizotinib et d'autres substrats des CYP3A
In vitro ainsi qu'in vivo, le crizotinib a été identifié comme étant un inhibiteur des CYP3A. Après 28 jours d'administration de crizotinib à raison de 250 mg deux fois par jour chez des patients ayant un cancer, l'ASC du midazolam administré par voie orale était 3,65 fois (IC à 90 % : 2,63 - 5,07) supérieure à celle observée lorsque le midazolam était administré seul, ce qui suggère que le crizotinib est un inhibiteur modéré des CYP3A (Cf. rubrique "Interactions").

- Administration concomitante de crizotinib et d'inhibiteurs des CYP3A
L'administration concomitante d'une dose orale unique de 150 mg de crizotinib et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) - puissant inhibiteur des CYP3A - a entraîné des augmentations de
l'exposition systémique au crizotinib, avec des valeurs respectives de l'ASCinf et de la Cmax du crizotinib environ 3,2 et 1,4 fois supérieures à celles observées lorsque le crizotinib était administré seul. En revanche, l'ampleur de l'effet des inhibiteurs des CYP3A sur l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre n'a pas été établie (Cf. rubrique "Interactions").

- Administration concomitante de crizotinib et d'inducteurs des CYP3A
L'administration concomitante d'une seule dose de 250 mg de crizotinib et de rifampicine (600 mg quatre fois par jour) - puissant inducteur du CYP3A4 - a entraîné des diminutions respectives de 82 % et 69 % de l'ASCinf et de la Cmax du crizotinib comparativement aux valeurs observées lorsque le crizotinib était administré seul. En revanche, l'effet des inducteurs des CYP3A sur l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre n'a pas été établi (Cf. rubrique "Interactions").

- Administration concomitante de crizotinib et d'antiacides
La solubilité dans l'eau du crizotinib dépend du pH, un pH faible (acide) conduisant à une solubilité élevée. Aucune étude spécifique n'a été menée sur les interactions médicamenteuses avec des antiacides (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antagonistes des récepteurs H2).
L'administration d'antiacides a été autorisée au cours du traitement par crizotinib des patients inclus dans les études. D'après la modélisation de la PK de population, il est peu probable que
l'administration concomitante avec des antiacides modifie l'exposition au crizotinib à l'équilibre.

- Administration concomitante avec d'autres substrats des CYP
Des études in vitro indiquent qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP2D6.
Une étude in vitro menée sur des hépatocytes humains indique qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'induction médiée par le crizotinib du
métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2 ou du CYP3A.

- Administration concomitante avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs
In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). En conséquence, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés en concomitance et qui sont des substrats de la P-gp.
In vitro, aux concentrations thérapeutiques, le crizotinib n'a pas inhibé les protéines de transport humaines OATP1B1 et OATP1B3 qui participent à la capture du médicament par le foie. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib de la capture hépatique des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

- Populations particulières
. Insuffisance hépatique : le crizotinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. Les études ayant été menées ont exclu les patients présentant des valeurs d'aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 x la limite supérieure de la ATUc Crizotinib, gélule normale (LSN) ou, si elle était due à la tumeur sous-jacente, >5,0 x LSN ou avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN (Cf. rubrique "Posologie").
. Insuffisance rénale : le crizotinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de déficience rénale ou chez les patients sous hémodialyse. Les études cliniques qui ont été menées n'incluaient pas les patients dont la créatinine sérique était >2 x LSN (Cf. rubrique "Posologie").
. Origine ethnique : après l'administration de 250 mg deux fois par jour, la Cmax et l'ASC du crizotinib à l'équilibre chez les patients asiatiques étaient respectivement 1,57 fois (IC à 90 % : 1,16 - 2,13) et 1,50 fois (IC à 90 % : 1,10 - 2,04) supérieures à celles observées chez les patients non asiatiques.

- Electrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT du crizotinib a été évalué chez tous les patients qui ont reçu 250 mg de crizotinib deux fois par jour. Des ECG réalisés en série de trois répétitions ont été obtenus après l'administration d'une seule dose et à l'état d'équilibre afin d'évaluer l'effet du crizotinib sur les intervalles QT. Chez 4 des 308 patients (1,3 %), le QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia) était > ou = 500 msec et 10 des 289 patients (3,5 %) présentaient une augmentation du QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale, d'après la lecture automatisée de l'ECG. Une analyse de tendances centralisée réalisée à partir des données de QTcF a montré que la limite supérieure la plus haute de l'IC à 90 % bilatéral pour le QTcF était <15 msec aux moments d'évaluation prédéterminés dans le protocole. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique semble indiquer une relation entre la concentration plasmatique de crizotinib et le QTc (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

* Génotoxicité

Le crizotinib a été évalué par une série de dosages de la génotoxicité, notamment par le test de mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames), par le dosage des micronoyaux dans des cultures in vitro d'ovaires de hamsters chinois, par la détermination des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains in vitro, et par le dosage in vivo des micronoyaux dans la moelle osseuse de rats. Au vu des résultats de ces tests, le crizotinib n'est pas considéré comme mutagène ou clastogène.


* Carcinogénicité

Le crizotinib n'a pas fait l'objet d'études de cancérogenèse.


* Fécondité

Le crizotinib n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer son effet sur la fécondité ; néanmoins, d'après les résultats d'études de toxicité à doses répétées menées chez le rat, le crizotinib est considéré comme pouvant potentiellement altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'Homme. Les résultats observés dans l'appareil génital de rats mâles ayant reçu > ou = 50 mg/kg/jour pendant 28 jours (soit environ 2 fois l'exposition clinique chez l'Homme d'après l'ASC) incluaient une dégénérescence des spermatocytes pachytènes dans les testicules. Les résultats observés dans l'appareil génital de rattes ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant 3 jours incluaient une nécrose de cellules individuelles dans les follicules ovariens.


* Croissance osseuse

Un ralentissement de l'ostéogenèse dans les os longs en croissance a été observé chez des rats immatures après l'administration de 150 mg/kg/jour une fois par jour pendant 28 jours (soit environ 7 fois l'exposition clinique chez l'Homme d'après l'ASC). Les autres toxicités susceptibles de concerner les patients pédiatriques n'ont pas été évaluées chez des animaux juvéniles.


* Phototoxicité

Les résultats d'une étude de phototoxicité in vitro montrent que le crizotinib peut être potentiellement phototoxique.