Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE PROTEINE-TYROSINE KINASE
Code ATC : L01XE16.
Le crizotinib est une molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogèniques (fusion du gène ALK et certaines mutations d'ALK). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, ou c-Met). Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l'activité kinase de l'ALK et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et la fonction dépendante des kinases dans des essais cellulaires. Le crizotinib exerce une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l'apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (EML4-ALK ou NPM-ALK) ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou c-Met. Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK. L'efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des variants de fusion ALK (EML4-ALK ou NPMALK) dans des tumeurs in vivo.
=> Etudes cliniques
L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ALK-positif, avec ou sans métastases cérébrales, a été évalué lors de 2 études :
Une étude multicentrique à bras unique avec cohorte initiale d'escalade de dose suivie par une cohorte enrichie de 119 patients présentant un cancer du poumon non à petite cellule (CPNPC) avancé ALK-positif (étude A).
Une étude de phase 2 à bras unique multicentrique menée chez 136 patients présentant un cancer du poumon non à petite cellule (CPNPC) avancé ALK-positif après au moins une ligne de traitement (étude B).
Les patients inclus dans ces études avaient déjà reçu auparavant un traitement systémique, à l'exception de 16 patients dans l'étude A qui n'avaient pas reçu de traitement systémique précédent pour un cancer localement avancé ou métastatique. Dans ces deux études, le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) selon les critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides (critères RECIST). Les critères d'évaluation secondaires étaient le temps jusqu'à réponse tumorale (Time to Tumor Response, TTR), la durée de réponse (Duration of Response, DR), le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR), la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les patients ont reçu une dose initiale de 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour dans les deux études.
* Caractéristiques démographiques dans les études A et B
-> Sexe, n (%)
- Hommes
. Etude A (N = 119) : 59 (50)
. Etude B (N = 136) : 64 (47)
- Femmes
. Etude A (N = 119) : 60 (50)
. Etude B (N = 136) : 72 (53)
-> Age (années), n (%)
- Médian (limites extrêmes)
. Etude A (N = 119) : 51 (21-79)
. Etude B (N = 136) : 52 (29-82)
- <65 ans
. Etude A (N = 119) : 103 (87)
. Etude B (N = 136) : 117 (86)
- > ou = 65 ans
. Etude A (N = 119) : 16 (13)
. Etude B (N = 136) : 19 (14)
-> Origine ethnique, n (%)
- Blanc
. Etude A (N = 119) : 74 (62)
. Etude B (N = 136) : 86 (63)
- Noir
. Etude A (N = 119) : 3 (3)
. Etude B (N = 136) : 5 (4)
- Asiatique
. Etude A (N = 119) : 34 (29)
. Etude B (N = 136) : 43 (32)
- Autre
. Etude A (N = 119) : 8 (7)
. Etude B (N = 136) : 2 (2)
-> Statut tabagique, n (%)(Statut tabagique déterminé par l'investigateur)
- Jamais fumeur
. Etude A (N = 119) : 86 (72)
. Etude B (N = 136) : 92 (68)
- Ancien fumeur
. Etude A (N = 119) : 32 (27)
. Etude B (N = 136) : 39 (29)
- Fumeur actif
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 5 (4)
-> Stade de la maladie
- Localement avancé
. Etude A (N = 119) : 5 (4)
. Etude B (N = 136) : 9 (7)
- Métastatique
. Etude A (N = 119) : 114 (96)
. Etude B (N = 136) : 127 (93)
-> Classification histologique
- Adénocarcinome
. Etude A (N = 119) : 116 (98)
. Etude B (N = 136) : 130 (96)
- Carcinome à grandes cellules
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 1 (1)
- Carcinome épidermoïde
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 0 (0)
- Carcinome adénosquameux
. Etude A (N = 119) : 0 (0)
. Etude B (N = 136) : 3 (2)
- Autre
. Etude A (N = 119) : 1 (1)
. Etude B (N = 136) : 2 (2)
-> PS ECOG à l'inclusion, n (%)
- 0
. Etude A (N = 119) : 41 (35)
. Etude B (N = 136) : 37 (27)
- 1
. Etude A (N = 119) : 63 (53)
. Etude B (N = 136) : 74 (54)
- 2 - 3(Performance status. Inclut 1 patient avec un Indice de Performance ECOG de 1 lors de la sélection, puis de 3 lors de l'inclusion)
. Etude A (N = 119) : 15 (13)
. Etude B (N = 136) : 25 (18)
-> Radiothérapie antérieure
- Non
. Etude A (N = 119) : 51 (43)
. Etude B (N = 136) : 59 (43)
- Oui
. Etude A (N = 119) : 68 (57)
. Etude B (N = 136) : 77 (57)
-> Traitement systémique antérieur pour un cancer avancé :
Nombre de lignes de traitement pour un cancer avancé/métastatique
- 0
. Etude A (N = 119) : 16 (13)
. Etude B (N = 136) : 0
- 1
. Etude A (N = 119) : 36 (30)
. Etude B (N = 136) : 16 (12)
- 2
. Etude A (N = 119) : 24 (20)
. Etude B (N = 136) : 41 (30)
- > ou =3
. Etude A (N = 119) : 43 (36)
. Etude B (N = 136) : 79 (58)
Dans l'étude A, les patients atteints de CPNPC devaient présenter des tumeurs ALK-positives pour être inclus dans l'étude clinique. Le diagnostic de tumeur ALK-positif a été effectué à l'aide de plusieurs techniques.
Cent dix-neuf patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif étaient inclus dans l'étude A au moment de l'analyse. La durée médiane du traitement était de 32 semaines. Il y a eu 2 réponses complètes et 69 réponses partielles pour un taux de réponse objectif (ORR) de 61 %. Trente-et-un autres patients présentaient une maladie stable pour un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 79% à 8 semaines. Cinquante-cinq pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues dans les 8 premières semaines de traitement.
Dans l'étude B, les patients atteints de CPNPC avancé devaient présenter des tumeurs ALK-positives pour être inclus dans l'étude clinique. Le diagnostic de tumeur ALK-positif a été réalisé par la technique FISH utilisant des sondes Vysis ALK Break-Apart.
Dans l'étude B, cent trente-six patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif ont été évalués au moment de l'analyse. La durée médiane du traitement était de 22 semaines. Il y a eu une réponse complète et 67 réponses partielles pour un taux de réponse objectif (ORR) de 51 %. Quarante-cinq autres patients présentaient une maladie stable pour un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 85% à 6 semaines. Soixante-dix-neuf pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues dans les 8 premières semaines de traitement.
Les résultats d'efficacité des études A et B sont présentés ci-dessous.
Résultats d'efficacité des études A et B dans le CPNPC avancé ALK-positif
- ORR [% (IC à 95 %)] (Chez trois patients de chacune des études, la réponse n'a pas pu être évaluée.)
. Etude A (N = 119) : 61 % (52 %, 70 %)
. Etude B (N = 136) : 51 % (42 %, 60 %)
- TTR (time to tumor response) [médiane (limites extrêmes)]
. Etude A (N = 119) : 7,7 semaines (4 semaines, 40 semaines)
. Etude B (N = 136) : 6,1 semaines (5 semaines, 24 semaines)
- DR [médiane (IC à 95 %)] (Données préliminaires)
. Etude A (N = 119) : 48,1 semaines (36 semaines, non atteint)
. Etude B (N = 136) : 41,9 semaines (24 semaines, non atteint)
- DCR (Proportion de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à 8 semaines, définies selon les critères RECIST)
. à 8 semaines (Etude A, N = 119) [% (IC à 95 %)] : 79 % (71 %, 86 %)
. à 6 semaines (Etude B, N = 136) [% (IC à 95 %)] : 85 % (78 %, 91 %)
- PFS (Chez trois patients de chacune des études, la réponse n'a pas pu être évaluée.) [médiane (IC à 95 %)]
. Etude A (N = 119) : 10 mois (8 mois, 15 mois)
. Etude B (N = 136) : Non déterminé
- OS, probabilité de survie à 12 mois [% (IC à 95 %)]
. Etude A (N = 119) : 76 % (67 %, 83 %)
. Etude B (N = 136) : Non déterminé
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| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Gélules. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
ENVELOPPE DE LA GELULE ROSE Excipient(s)
ENCRE D'IMPRESSION Excipient(s)
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| Précision(s) composition : |
| Chaque gélule de Crizotinib 250 mg contient 250 mg de crizotinib |
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* Absorption Après l'administration orale d'une dose unique à jeun, le temps médian d'absorption du crizotinib pour atteindre le pic de concentration est de 4 à 6 heures. L'exposition systémique (Cmax et ASC) semble être proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses 100-200 mg une fois par jour et 200-300 mg deux fois par jour. Avec une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint sous 15 jours. La biodisponibilité absolue du crizotinib est de 43 % après l'administration d'une seule dose orale de 250 mg. La consommation d'un repas riche en graisses a réduit l'ASCinf et la Cmax du crizotinib d'environ 14 % chez des volontaires sains ayant pris une seule dose de 250 mg. Le crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Mode d'administration"). * Distribution Le volume de distribution moyen géométrique (Vss) du crizotinib était de 1772 L après administration intraveineuse d'une dose de 50 mg, ce qui indique une large distribution tissulaire à partir du plasma. La liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 91 % et dépend de la concentration de médicament. Des études in vitro semblent indiquer que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). * Métabolisme Des études in vitro ont montré que les CYP3A4/5 étaient les enzymes principalement impliquées dans la clairance métabolique du crizotinib. Chez l'homme, les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau de pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation, suivies de la conjugaison de phase 2 des métabolites désalkylés. Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le crizotinib est un inhibiteur des CYP3A dépendant du temps. * Elimination Après l'administration de doses uniques de crizotinib chez l'homme, la demi-vie plasmatique terminale apparente du crizotinib était de 42 heures. Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué, 63 % et 22 % de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans les urines. Le crizotinib sous forme inchangée représentait environ 53 % et 1,3 % de la dose administrée retrouvée respectivement dans les fèces et dans les urines. * Interactions médicamenteuses - Administration concomitante de crizotinib et d'autres substrats des CYP3A In vitro ainsi qu'in vivo, le crizotinib a été identifié comme étant un inhibiteur des CYP3A. Après 28 jours d'administration de crizotinib à raison de 250 mg deux fois par jour chez des patients ayant un cancer, l'ASC du midazolam administré par voie orale était 3,65 fois (IC à 90 % : 2,63 - 5,07) supérieure à celle observée lorsque le midazolam était administré seul, ce qui suggère que le crizotinib est un inhibiteur modéré des CYP3A (Cf. rubrique "Interactions"). - Administration concomitante de crizotinib et d'inhibiteurs des CYP3A L'administration concomitante d'une dose orale unique de 150 mg de crizotinib et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) - puissant inhibiteur des CYP3A - a entraîné des augmentations de l'exposition systémique au crizotinib, avec des valeurs respectives de l'ASCinf et de la Cmax du crizotinib environ 3,2 et 1,4 fois supérieures à celles observées lorsque le crizotinib était administré seul. En revanche, l'ampleur de l'effet des inhibiteurs des CYP3A sur l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre n'a pas été établie (Cf. rubrique "Interactions"). - Administration concomitante de crizotinib et d'inducteurs des CYP3A L'administration concomitante d'une seule dose de 250 mg de crizotinib et de rifampicine (600 mg quatre fois par jour) - puissant inducteur du CYP3A4 - a entraîné des diminutions respectives de 82 % et 69 % de l'ASCinf et de la Cmax du crizotinib comparativement aux valeurs observées lorsque le crizotinib était administré seul. En revanche, l'effet des inducteurs des CYP3A sur l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre n'a pas été établi (Cf. rubrique "Interactions"). - Administration concomitante de crizotinib et d'antiacides La solubilité dans l'eau du crizotinib dépend du pH, un pH faible (acide) conduisant à une solubilité élevée. Aucune étude spécifique n'a été menée sur les interactions médicamenteuses avec des antiacides (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antagonistes des récepteurs H2). L'administration d'antiacides a été autorisée au cours du traitement par crizotinib des patients inclus dans les études. D'après la modélisation de la PK de population, il est peu probable que l'administration concomitante avec des antiacides modifie l'exposition au crizotinib à l'équilibre. - Administration concomitante avec d'autres substrats des CYP Des études in vitro indiquent qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP2D6. Une étude in vitro menée sur des hépatocytes humains indique qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'induction médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2 ou du CYP3A. - Administration concomitante avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). En conséquence, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés en concomitance et qui sont des substrats de la P-gp. In vitro, aux concentrations thérapeutiques, le crizotinib n'a pas inhibé les protéines de transport humaines OATP1B1 et OATP1B3 qui participent à la capture du médicament par le foie. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib de la capture hépatique des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs. - Populations particulières . Insuffisance hépatique : le crizotinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. Les études ayant été menées ont exclu les patients présentant des valeurs d'aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 x la limite supérieure de la ATUc Crizotinib, gélule normale (LSN) ou, si elle était due à la tumeur sous-jacente, >5,0 x LSN ou avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN (Cf. rubrique "Posologie"). . Insuffisance rénale : le crizotinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de déficience rénale ou chez les patients sous hémodialyse. Les études cliniques qui ont été menées n'incluaient pas les patients dont la créatinine sérique était >2 x LSN (Cf. rubrique "Posologie"). . Origine ethnique : après l'administration de 250 mg deux fois par jour, la Cmax et l'ASC du crizotinib à l'équilibre chez les patients asiatiques étaient respectivement 1,57 fois (IC à 90 % : 1,16 - 2,13) et 1,50 fois (IC à 90 % : 1,10 - 2,04) supérieures à celles observées chez les patients non asiatiques. - Electrophysiologie cardiaque Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT du crizotinib a été évalué chez tous les patients qui ont reçu 250 mg de crizotinib deux fois par jour. Des ECG réalisés en série de trois répétitions ont été obtenus après l'administration d'une seule dose et à l'état d'équilibre afin d'évaluer l'effet du crizotinib sur les intervalles QT. Chez 4 des 308 patients (1,3 %), le QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia) était > ou = 500 msec et 10 des 289 patients (3,5 %) présentaient une augmentation du QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale, d'après la lecture automatisée de l'ECG. Une analyse de tendances centralisée réalisée à partir des données de QTcF a montré que la limite supérieure la plus haute de l'IC à 90 % bilatéral pour le QTcF était <15 msec aux moments d'évaluation prédéterminés dans le protocole. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique semble indiquer une relation entre la concentration plasmatique de crizotinib et le QTc (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
* Génotoxicité Le crizotinib a été évalué par une série de dosages de la génotoxicité, notamment par le test de mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames), par le dosage des micronoyaux dans des cultures in vitro d'ovaires de hamsters chinois, par la détermination des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains in vitro, et par le dosage in vivo des micronoyaux dans la moelle osseuse de rats. Au vu des résultats de ces tests, le crizotinib n'est pas considéré comme mutagène ou clastogène. * Carcinogénicité Le crizotinib n'a pas fait l'objet d'études de cancérogenèse. * Fécondité Le crizotinib n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer son effet sur la fécondité ; néanmoins, d'après les résultats d'études de toxicité à doses répétées menées chez le rat, le crizotinib est considéré comme pouvant potentiellement altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'Homme. Les résultats observés dans l'appareil génital de rats mâles ayant reçu > ou = 50 mg/kg/jour pendant 28 jours (soit environ 2 fois l'exposition clinique chez l'Homme d'après l'ASC) incluaient une dégénérescence des spermatocytes pachytènes dans les testicules. Les résultats observés dans l'appareil génital de rattes ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant 3 jours incluaient une nécrose de cellules individuelles dans les follicules ovariens. * Croissance osseuse Un ralentissement de l'ostéogenèse dans les os longs en croissance a été observé chez des rats immatures après l'administration de 150 mg/kg/jour une fois par jour pendant 28 jours (soit environ 7 fois l'exposition clinique chez l'Homme d'après l'ASC). Les autres toxicités susceptibles de concerner les patients pédiatriques n'ont pas été évaluées chez des animaux juvéniles. * Phototoxicité Les résultats d'une étude de phototoxicité in vitro montrent que le crizotinib peut être potentiellement phototoxique. |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION | |
| CRIZOTINIB ANCIEN PUT 2012 | |
| CRIZOTINIB RAPPORT PERIODIQUE 2012 | |
| CANCER DU POUMON - GUIDE PATIENT | |
| CANC POUMON ET MESOTHELIOM-GUIDE MEDECIN |
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* Conditions de prescription et de délivrance Médicament soumis à prescription hospitalière Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie * ATU Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. * Médicament anciennement rétrocédable - Radiation : Arrêté du 23 septembre 2013 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 27/09/2013) - Arrêté du 2 août 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 09/08/2012) - Arrêté du 16 février 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 22/02/2012). |
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| Code UCD13 : | 3400893810736 |
| Code UCD7 : | 9381073 |
| Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
| Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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| Référence(s) officielle(s): | |
Présentation N° 1 (NSFP) :
| Code CIP13 | 3400958930379 |
| Code CIP7 | 5893037 |
| Commercialisation | Supprimé le 16/01/2013 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 60 GELULE(S) par FLACON(S) |
| Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | NON |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Statut de la présentation |
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| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Médicament anciennement rétrocédable |
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Présentation N° 2 (NSFP) :
| Code CIP13 | 3400959081872 |
| Code CIP7 | 5908187 |
| Commercialisation | Supprimé le 16/01/2013 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 BOITE (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 60 GELULE(S) par BOITE |
| Présentation unitaire | PAS DE RENSEIGNEMENT |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Statut de la présentation |
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| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Médicament anciennement rétrocédable |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : | |
| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : | |
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Traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de type adénocarcinome avancé (localement avancé ou métastatique) chez des patients pré-traités présentant un réarrangement du gène ALK (ALK positif), ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée. Les données disponibles en terme d'efficacité portent sur des taux de réponses objectives observés lors de 2 essais cliniques multicentriques à bras unique (études A et B) menés en ouvert sans comparateur. Il n'y a pas de donnée permettant d'évaluer la survie ou l'effet sur les signes de la maladie ni de données issues d'essai comparatif (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). |
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| Référence(s) officielle(s) | Guide affection longue durée (ALD) Médecin CANC POUMON ET MESOTHELIOM-GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient CANCER DU POUMON - GUIDE PATIENT |
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| CIM10 |
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| Maladie rare | Non | ||
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie USUELLE | |
| Dose | 250 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie USUELLE | |
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| Dose | de 250 MG/PRISE à 200 MG/PRISE |
| Fréquence | de 1 /JOUR à 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Le traitement par Crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux. - Test ALK La recherche de la translocation ALK doit être effectuée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire des cancers validée par l'Inca pour sélectionner les patients pouvant être traités par Crizotinib. * Posologie La posologie initiale est de 250 mg par voie orale, deux fois par jour en continu. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice risque reste favorable. Crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les gélules doivent être avalées entières. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). * Adaptations posologiques Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être justifiées en fonction de l'évaluation individuelle de la tolérance. Lorsqu'une réduction de la posologie est nécessaire, la dose de crizotinib peut être réduite à 200 mg par voie orale, deux fois par jour, puis à 250 mg par voie orale, une fois par jour. Les recommandations d'adaptation posologique en cas d'apparition de toxicité hématologique et nonhématologique sont décrites ci-dessous. -> Adaptation de la posologie ou règles d'arrêt en cas de toxicité hématologique A l'exception des lymphopénies (sauf si associé à des évènements cliniques, par ex infections opportunistes) La sévérité des EI sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE) - Grade 1 ou 2 : Maintien du traitement sans changement de posologie - Grade 3 : Interruption jusqu'à la résolution (grade < ou = 2), reprise à la posologie initiale de 250 mgx2/jour - Grade 4 : Interruption jusqu'à la résolution (grade < ou = 2) et reprise à la posologie de 200 mg x 2/jour. En cas de réapparition, interrompre le traitement jusqu'à la résolution (grade < ou = 2) et reprise à la posologie de 250mg /jour. Arrêt définitif en cas de nouvelle réapparition de grade 4. -> Adaptation de la posologie ou règles d'arrêt en cas de toxicité non-hématologique La sévérité des EI sera évaluée selon la classification du National Cancer Institute (NCI CTCAE) - Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade 2 (> 3 - 5 x LSN) et avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 (< ou = 1,5 x LNS) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) : Envisager la poursuite du traitement, uniquement après l'avis documenté d'un hépatologue, pour évaluer le rapport bénéfice/risque individuel et décider de la stratégie thérapeutique à adopter : . Maintien du traitement sans changement de posologie, . Interruption jusqu'à la résolution (grade < ou =1) ou retour à la valeur de base, puis reprise à la même posologie, . Interruption jusqu'à la résolution (grade < ou =1) ou retour à la valeur de base, puis reprise à un niveau de dose inférieur - Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade 3 ou 4 (> 5 x LSN) et avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 (< ou =1,5 x LNS) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) : Arrêt immédiat et définitif du traitement par Crizotinib - Elévation des ASAT ou des ALAT de Grade 2, 3 ou 4 (> 3 x LSN) et avec bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (> 1,5 x LSN) (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) : Arrêt immédiat et définitif du traitement par Crizotinib - Pneumopathie Interstitielle de tout grade (En l'absence de progression du CPNPC, d'autres pathologies pulmonaires, d'infection ou d'effet de l‘irradiation) . Arrêt immédiat et définitif du traitement par Crizotinib . Traitement adapté de la pneumopathie. - Allongement de l'intervalle QTc de Grade 2 . Contrôler l'ionogramme, ainsi que les traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc, . Corriger toute anomalie du bilan biologique, . Maintien du traitement à la même posologie. - Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 . Contrôler l'ionogramme, ainsi que les traitements concomitants susceptibles d'interagir sur l'intervalle QTc, . Corriger toute anomalie du bilan biologique, . Interruption jusqu'à la résolution (grade < ou = 1) puis reprendre à 200 mg x 2/jour En cas de réapparition, interrompre le traitement jusqu'à résolution (grade < ou = 1) et reprise à la dose de 250 mg/jour. Arrêter définitivement en cas de nouvelle réapparition à un grade 3 ou 4. - Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 . Arrêt immédiat et définitif du traitement par le Crizotinib -> Insuffisance hépatique : Crizotinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les études menées ont exclu les patients présentant des valeurs d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou, si ces anomalies sont dues au cancer sous-jacent, >5,0 x LSN ou avec des valeurs de bilirubine totale > 1,5 x LSN. Comme Crizotinib est fortement métabolisé par voie hépatique, toute insuffisance hépatique peut augmenter les concentrations de crizotinib. Aussi, il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. ci-dessus et rubrique "Effets indésirables"). -> Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr de 60 à 90 ml/min) ou modérée (Clcr de 30 à 60 ml/min), puisque les concentrations minimales à l'état d'équilibre dans ces 2 groupes étaient similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > 90 ml/min) au cours de l'étude B. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une pathologie rénale sévère ou en phase terminale. Aussi, Crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. -> Population pédiatrique : la sécurité d'emploi et l'efficacité de Crizotinib chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. -> Patients âgés : dans l'étude A, 16 patients sur 119 (16%) étaient âgés de plus de 65 ans. Dans l'étude B, 19 patients sur 136 (14%) étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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Crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les gélules doivent être avalées entières. - Oubli d'une dose En cas d'oubli d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre 2 doses simultanément pour compenser une dose oubliée. * Mode d'administration (Notice) - Prenez une gélule le matin et une gélule le soir - Prenez les gélules environ à la même heure chaque jour |
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Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. | |
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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| En l'absence de donnée sur le passage du médicament ou ses métabolites dans le lait maternel et du risque potentiel pour le nourrisson, les mères ne doivent pas allaiter pendant la durée de leur traitement par crizotinib | |
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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| La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. | |
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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| La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. | |
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | ENFANT |
| Niveau(x) |
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| La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. | |
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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| La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. | |
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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| Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par ce médicament. Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux dérivés de la pipéridine. Réf. : Rectificatif AMM française du 14/05/2019 de ARICEPT 5MG CPR. |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du propylène glycol, il est donc contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des dérivés du propylène glycol. | |
| CIM 10 |
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Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | ATTEINTE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | ATTEINTE RESPIRATOIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | FIBROSE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | INSUFFISANCE RESPIRATOIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | OEDEME PULMONAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | EPANCHEMENT PLEURAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | BRONCHITE AIGUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | BRONCHITE CHRONIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | BRONCHECTASIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | PNEUMOPATHIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | BRADYCARDIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | NAUSEES VOMISSEMENTS |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | DIARRHEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | DESHYDRATATION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | HYPOVOLEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | DYSPNEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | OEDEME |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | PRISE PONDERALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | RETENTION HYDRIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | HYPERVOLEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | NEUTROPENIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | LEUCOPENIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 30 | DIVERTICULITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 31 | METASTASE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 32 | PERFORATION DIGESTIVE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 33 | ATTEINTE RENALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 34 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 35 | TROUBLE DE LA VISION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 36 | EXPOSITION SOLAIRE / ULTRA-VIOLETS |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 37 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 38 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 39 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 40 | HOMME |
| Niveau(x) |
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Les hommes et les femmes devraient prendre des conseils relatifs à la préservation de la fertilité avant le traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Le crizotinib est un substrat des CYP3A4/5 ainsi qu'un inhibiteur modéré des CYP3A. Des études in vitro menées sur microsomes hépatiques humains ont montré que le crizotinib est un inhibiteur tempsdépendant des CYP3A. + Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est susceptible d'augmenter l'exposition au crizotinib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que, sans limitation : l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine et le voriconazole doit être évitée (Cf. rubrique "Posologie"). Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse sont également susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib et doivent être évités. + Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que, sans limitation : la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, et le millepertuis doit être évitée (Cf. rubrique "Posologie"). + Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiés par le crizotinib Le crizotinib est un inhibiteur du CYP3A à la fois in-vitro et in-vivo. Des précautions doivent être prises chez les sujets recevant le crizotinib en association avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A, en particulier avec des substrats du CYP3A4 présentant des indices thérapeutiques étroits, notamment, l'alfentanil, la ciclosporine, le fentanyl, la quinidine, le sirolimus, et le tacrolimus. L'administration concomitante du crizotinib doit être évitée avec des substrats du CYP3A4 présentant des indices thérapeutiques étroits associés à des arythmies menaçant le pronostic vital, notamment la dihydroergotamine, l'ergotamine, le pimozide, l'astémizole et le cisapride. |
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Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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Le crizotinib peut être nocif pour le foetus s'il est administré à une femme enceinte. Le crizotinib n'a montré aucun effet tératogène chez des rates et des lapines gravides. La réduction du poids des foetus était considérée comme des effets indésirables chez la rate et la lapine aux doses respectives de 200 et 60 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme d'après l'ASC). Les femmes susceptibles de procréer doivent être informées qu'elles doivent éviter une grossesse au cours de leur traitement par le Crizotinib. Une méthode efficace de contraception doit être mise en place pendant toute la durée du traitement et pendant 90 jours au minimum après la fin du traitement. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte traitée par le crizotinib. Si le crizotinib est utilisé au cours de la grossesse ou si la patiente ou la partenaire du patient est enceinte pendant le traitement, celle-ci doit être informée des risques potentiels pour le foetus. |
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| Recommandations |
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- Grossesse Les femmes susceptibles de procréer doivent être informées qu'elles doivent éviter une grossesse au cours de leur traitement par le Crizotinib. Une méthode efficace de contraception doit être mise en place pendant toute la durée du traitement et pendant 90 jours au minimum après la fin du traitement. - Fertilité Sur la base des résultats de sécurité non clinique, la fécondité masculine et féminine pourraient être compromises par un traitement avec le crizotinib (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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En l'absence de donnée sur le passage du médicament ou ses métabolites dans le lait maternel et du risque potentiel pour le nourrisson, les mères ne doivent pas allaiter pendant la durée du traitement par Crizotinib (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Recommandations |
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Aucune étude n'a été menée sur les effets du crizotinib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence est de rigueur pour les patients qui conduisent ou utilisent des machines et qui ont présenté des troubles de la vision, des vertiges ou de la fatigue avec le crizotinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). |
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Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables paracliniques
| TROUBLES SYSTEMES SANGUIN ET LYMPHATIQUE |
| TROUBLES MUSCULO-SQUELETTIQUES |
| TROUBLES HEPATO-BILIAIRES |
| TROUBLES METABOLISME ET NUTRITION |
| TROUBLES RENAUX ET GENITO-URINAIRES |
| TROUBLES CARDIO-VASCULAIRES |
- Effets indésirables cliniques
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