Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides, des inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB09


* Mécanisme d'action

Le famciclovir est la prodrogue administrable par voie orale du penciclovir. Le famciclovir est rapidement transformé in vivo en penciclovir qui a une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV1 et HSV2), Varicelle Zona (VZV), Epstein-Barr et Cytomégalovirus.

L'activité antivirale du famciclovir administré par voie orale a été démontrée sur plusieurs modèles animaux : cet effet est dû à la transformation in vivo en penciclovir. Dans les cellules infectées par le virus, une enzyme virale la thymidine-kinase (TK) phosphoryle le penciclovir en un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en penciclovir triphosphate par les kinases cellulaires. Ce dérivé triphosphaté persiste dans les cellules infectées pendant plus de 12 heures et inhibe l'élongation de la chaîne d'ADN viral par inhibition compétitive de l'incorporation du déoxyguanosine triphosphate dans l'ADN viral en cours de formation stoppant ainsi la réplication de l'ADN viral. Dans les cellules non infectées par le virus traitées par le penciclovir, les concentrations de penciclovir-triphosphate sont à peine détectables. Par conséquent, la probabilité de toxicité pour les cellules hôtes mammifères est faible et aux concentrations thérapeutiques, le penciclovir ne devrait pas interférer avec les cellules non infectées par le virus.


* Résistance

Comme pour l'aciclovir, la forme de résistance la plus fréquente dans des souches de HSV est une déficience de production de l'enzyme thymidine-kinase (TK). Il est donc attendu que ces souches déficientes en TK présentent une résistance croisée au penciclovir et à l'aciclovir.

Les résultats de 11 études internationales impliquant le penciclovir (formes topique ou intraveineuse) ou le famciclovir chez des patients immunocompétents ou immunodéprimés, incluant des études avec le famciclovir allant jusqu'à 12 mois de traitement, ont mis en évidence une fréquence faible d'isolats résistants au penciclovir : 0,2 % (2/913) des patients immunocompétents et 2,1 % (6/288) des patients immunodéprimés. Les isolats résistants ont été retrouvés pour la plupart en début de traitement ou dans le groupe placebo, avec des résistances observées pendant ou après le traitement avec le famciclovir ou le penciclovir chez deux patients immunodéprimés seulement.


* Efficacité clinique

Dans des études contrôlées versus placebo et versus un comparateur chez des patients immunocompétents et chez des patients immunodéprimés présentant une forme non compliquée de zona, le famciclovir a été efficace sur la résolution des lésions. Dans une étude clinique contrôlée versus un comparateur, le famciclovir s'est révélé efficace dans le traitement du zona ophtalmique chez des patients immunocompétents.

L'efficacité de famciclovir chez les patients immunocompétents présentant un premier épisode d'herpès génital a été mise en évidence dans trois études contrôlées versus un comparateur. Deux études contrôlées versus placebo chez des patients immunocompétents ainsi qu'une étude contrôlée versus un comparateur chez des patients infectés par le VIH présentant des récidives d'herpès génital ont mis en évidence l'efficacité du famciclovir.

Deux études contrôlées versus placebo de 12 mois chez des patients immunocompétents présentant des récidives d'herpès génital ont montré que les patients traités par du famciclovir avaient une diminution significative des récidives comparée aux patients traités par placebo. Les études contrôlées versus placebo et les études non contrôlées de plus de 16 semaines ont montré que le famciclovir était efficace dans la prévention des récidives d'herpès génital chez les patients infectés par le VIH ; l'étude contrôlée versus placebo a montré que le famciclovir diminue de manière significative à la fois la proportion des jours avec excrétion symptomatique et asymptomatique du virus Herpes simplex.


* Population pédiatrique

Une formulation expérimentale de granulés oraux de famciclovir a été étudiée chez 169 enfants âgés de 1 mois à 12 ans. Cent de ces patients étaient âgés de 1 à 12 ans et étaient traités par du famciclovir sous forme de granulés oraux (à des doses comprises entre 150 et 500 mg) soit en deux prises (47 patients présentant une infection à virus Herpes simplex) ou en trois prises par jour ( 53 patients présentant une varicelle) pendant 7 jours. Les 69 patients restants (18 patients entre 1 et 12 mois, 51 patients entre 1 et 12 ans) ont participé à une étude de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi après administration en dose unique de granulés oraux de famciclovir (à des doses comprises entre 25 mg et 500 mg). Les doses de famciclovir en fonction du poids ont été sélectionnées afin d'obtenir des expositions systémiques en penciclovir identiques à celles observées chez les adultes après l'administration de 500 mg de famciclovir. Aucune de ces études n'avait de groupe contrôle ; par conséquent, aucune conclusion sur l'efficacité des schémas thérapeutiques étudiés n'est possible. Le profil de tolérance était similaire à celui observé chez les adultes. Cependant, l'exposition systémique au médicament chez les enfants de moins de 6 mois était faible, ceci excluant toute évaluation de la sécurité d'emploi de famciclovir dans ce groupe d'âge.

-> Caractéristiques générales

* Absorption

Le famciclovir est la prodrogue orale du penciclovir qui est le composé antiviral actif. Après administration orale, le famciclovir est absorbé rapidement et de façon importante puis est transformé en penciclovir. La biodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovir était de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir, après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir, était de 0,8 microgrammes/ml, 1,6 microgrammes/ml, 3,3 microgrammes/ml et 5,1 microgrammes/ml respectivement après un temps médian de 45 minutes après l'administration.

Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du temps sont similaires après administration de doses uniques et répétées (trois fois par jour et deux fois par jour) indiquant qu'il n'y a pas accumulation de penciclovir après des prises répétées de famciclovir.

L'exposition plasmatique (ASC) du penciclovir à partir du famciclovir oral n'est pas modifiée par les repas.


* Distribution

Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (< 20 %).


* Métabolisme et élimination

Le famciclovir est principalement éliminé sous forme de penciclovir et de son précurseur 6-désoxy, qui sont éliminés dans les urines. Aucune trace de famciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La sécrétion tubulaire contribue à l'élimination rénale du penciclovir.

La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration unique et répétée de famciclovir était approximativement de 2 heures.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun potentiel d'induction des enzymes du cytochrome P450 ou d'inhibition du CYP3A4.


* Caractéristiques dans des populations particulières

- Patients présentant un zona
Une forme non compliquée de zona ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir mesurée après administration orale de famciclovir. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir chez les patients présentant un zona est de 2,8 heures et 2,7 heures après administration respectivement de doses uniques et répétées de famciclovir.

- Sujets présentant une insuffisance rénale
La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de vitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué de manière linéaire avec l'altération de la fonction rénale, aussi bien après administration unique que répétée. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Sujets présentant une insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet sur l'exposition plasmatique du penciclovir après administration orale de famciclovir. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). La pharmacocinétique du penciclovir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La conversion du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif peut être altéré chez ces patients entraînant alors des concentrations plasmiques plus faibles en penciclovir, et par conséquent une diminution possible de l'efficacité du famciclovir.

- Population pédiatrique
L'administration orale de doses répétées de famciclovir (250 ou 500 mg trois fois par jour) à des enfants (âgés de 6 à 11 ans) infectés par le virus de l'hépatite B n'ont pas eu d'effet notable sur la pharmacocinétique du penciclovir comparativement aux données obtenues après l'administration en dose unique. Aucune accumulation du penciclovir n'a été observée. Chez les enfants (âgés de 1 à 12 ans) traités pour une infection à Herpes simplex ou une varicelle et ayant reçu des doses orales uniques de famciclovir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), une augmentation non linéaire de la clairance apparente du penciclovir avec le poids a été observée. La demi-vie d'élimination plasmatique du penciclovir a tendance à décroître avec l'âge, d'une valeur moyenne de 1,6 heures chez les patients âgés de 6 à 12 ans à 1,2 heures chez les patients âgés de 1 an à moins de 2 ans.

- Sujets âgés (65 ans ou plus)
Sur la base de comparaisons entre études, l'ASC moyenne du penciclovir a été augmentée de 30 % environ et la clairance rénale du penciclovir diminuée de 20 % environ après administration orale de famciclovir à des volontaires sains âgés (65-79 ans) par rapport à des volontaires sains plus jeunes. Cette différence pourrait être due en partie à des différences de fonction rénale entre les deux catégories d'âge. Aucun ajustement de la posologie lié à l'âge n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Sexe
De petites différences dans la clairance rénale du penciclovir entre les femmes et les hommes ont été rapportées et elles ont été attribuées aux différences de fonction rénale entre les deux sexes. Aucun ajustement de la posologie lié au sexe n'est nécessaire.

* Toxicité générale

Des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.


* Génotoxicité

Le famciclovir ne s'est pas révélé génotoxique après une série exhaustive de tests in vivo et in vitro conçus pour détecter les mutations géniques, les altérations chromosomiques et les altérations réparables de l'ADN. Le penciclovir, comme les autres molécules de cette classe, a induit des altérations chromosomiques mais n'a pas induit de mutation génique dans des systèmes de cellules de bactéries ou de mammifères et aucune augmentation de la réparation de l'ADN in vitro n'a été mise en évidence.


* Carcinogénicité

Chez des rats femelles ayant reçu des doses élevées, une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes mammaires, tumeurs communément rencontrées dans la lignée de rats utilisés dans les études de carcinogénicité, a été observée. Aucun effet sur l'incidence des tumeurs n'a été observé chez les rats mâles et chez les souris mâles ou femelles.


* Toxicologie de la reproduction

Une altération de la fertilité (incluant des changements histopathologiques du testicule, une altération de la morphologie du sperme, une réduction de la concentration du sperme et de la motilité ainsi qu'une réduction de la fertilité) a été observée chez les rats mâles ayant reçu 500 mg/kg/jour. De plus, des changements dégénératifs de l'épithélium du testicule ont été notés dans les études de toxicité générale. Cette altération était réversible et a également été observée avec d'autres molécules de cette classe. Des études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effet négatif sur la fertilité de la femelle.