Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, dérivés de la benzodiazépine, Code ATC : N05CD08.


* Mécanisme d'action

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile faiblement soluble dans l'eau. La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet au midazolam de former le sel chlorhydrate avec les acides. Ils produisent une solution stable adaptée à l'administration buccale.


* Effets pharmacodynamiques

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par une durée courte en raison d'un métabolisme rapide. Le midazolam a un effet anticonvulsivant. Il exerce également des effets sédatifs et hypnotiques prononcés et des effets anxiolytiques et myorelaxants.


* Efficacité et sécurité cliniques

Dans quatre études contrôlées versus diazépam administré par voie intrarectale et une étude versus diazépam intraveineux menées chez 688 enfants au total, la disparition des signes visibles de convulsions dans les 10 minutes suivant l'administration a été observée chez 65 % à 78 % des enfants recevant le midazolam par voie buccale. En outre, dans deux des études, la disparition des signes visibles de convulsions dans les 10 minutes sans récidive dans l'heure suivant l'administration a été observée chez 56 % à 70 % des enfants. La fréquence et la sévérité des effets indésirables rapportés pour le midazolam par voie buccale dans les études cliniques publiées ont été similaires à celles des effets indésirables rapportés dans le groupe comparateur recevant le diazépam par voie intrarectale.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans le sous-groupe de la population pédiatrique âgée de moins de 3 mois au motif que ce médicament n'apporte pas de bénéfice thérapeutique significatif par rapport aux traitements existants chez ces patients pédiatriques.

Les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie recommandée chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 18 ans, basés sur une étude pharmacocinétique de population, sont présentés dans les données ci-dessous :

- Dose : 2,5 mg
. Age : 3 mois < 1 an
. ASC0-inf (ng.h/ml)
.. Moyenne : 168
.. ET : 98
. Cmax (ng/ml)
.. Moyenne : 104
.. ET : 46

- Dose : 5 mg
. Age : 1 an < 5 ans
. ASC0-inf (ng.h/ml)
.. Moyenne : 242
.. ET : 116
. Cmax (ng/ml)
.. Moyenne : 148
.. ET : 62

- Dose : 7,5 mg
. Age : 5 ans < 10 ans
. ASC0-inf (ng.h/ml)
.. Moyenne : 254
.. ET : 136
. Cmax (ng/ml)
.. Moyenne : 140
.. ET : 60

- Dose : 10 mg
. Age : 10 ans < 18 ans
. ASC0-inf (ng.h/ml)
.. Mayenne : 189
.. ET : 96
. Cmax (ng/ml)
.. Moyenne : 87
.. ET : 44


- Absorption
Après administration buccale, le midazolam est absorbé rapidement. Chez l'enfant, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie buccale est d'environ 75 % chez l'adulte. La biodisponibilité du midazolam administré par voie buccale a été estimée à 87 % chez les enfants présentant un paludisme sévère et des convulsions.

- Distribution
Le midazolam est très lipophile et fortement distribué. Après administration buccale, le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 5,3 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 à 98 %, essentiellement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et non significatif. Chez l'être humain, le midazolam traverse lentement la barrière placentaire et pénètre dans la circulation foetale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.

- Biotransformation
Le midazolam est presque totalement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxy-midazolam. Après administration buccale chez l'enfant, le rapport de l'aire sous la courbe de l'alpha-hydroxy-midazolam par rapport au midazolam est de 0,46.
Une étude pharmacocinétique de population a montré que les concentrations du métabolite sont plus élevées chez les jeunes enfants que chez les patients pédiatriques plus âgés et sont donc susceptibles d'avoir plus d'influence chez les enfants que chez les adultes.

- Elimination
Après administration buccale, la clairance plasmatique du midazolam est de 30 ml/kg/min. chez l'enfant. Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont respectivement de 27 et 204 minutes. Le midazolam est éliminé essentiellement par voie rénale (60 à 80 % de la dose injectée) et récupéré sous forme d'alpha-hydroxy-midazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose est retrouvé dans les urines sous forme inchangée.

- Pharmacocinétique chez les populations particulières
. Patients obèses
La demi-vie moyenne est plus longue chez les patients obèses que chez les patients non obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n'est pas significativement différente chez les patients obèses ou non.

. Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une cirrhose, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que celles observées chez les volontaires sains (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

. Insuffisance rénale
La demi-vie d'élimination est similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et chez les volontaires sains.
La demi-vie du midazolam est prolongée jusqu'à six fois chez les patients en état critique.

. Insuffisance cardiaque
La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les volontaires sains (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

. Exposition après une seconde dose administrée au cours du même épisode convulsif
Les données d'exposition simulée montrent que l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) totale est multipliée par 2 environ lorsqu'une seconde dose est administrée 10, 30 et 60 minutes après la première dose. Une seconde dose administrée à 10 minutes entraîne une multiplication significative de la Cmax moyenne par 1,7 à 1,9. A 30 minutes et 60 minutes, une élimination significative du midazolam est déjà survenue et l'augmentation de la Cmax moyenne est donc moins prononcée : multiplication par 1,3 à 1,6 et 1,2 à 1,5 respectivement (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration")

. Origine ethnique
Les études cliniques ont inclus des patients de groupes japonais et non japonais, et aucune différence au niveau du profil pharmacocinétique n'a été identifiée lors de l'exposition à ce médicament..
Aucune adaptation posologique n'est justifiée.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé dans une étude de la fertilité chez le rat au cours de laquelle les animaux ont reçu jusqu'à dix fois la dose utilisée en clinique.

Il n'existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles qui figurent déjà dans d'autres rubriques du RCP.