Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.


* Mécanisme d'action

L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.


* Activité antivirale in vitro

L'étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L'étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d'une part et 11,5 et 21,7 nM d'autre part. Même si l'étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et 7,2 microM, en l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé de traiter l'infection par le VIH-2 avec l'étravirine. L'étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60 % de 6171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE50 de l'étravirine a été multipliée d'un facteur < ou = 3.


* Résistance

L'efficacité de l'étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l'inclusion a été principalement analysée alors que l'étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et -2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d'autres classes d'antirétroviraux. Les seuils de diminution de l'efficacité de l'étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l'étravirine à l'inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s'appliquent lorsque l'étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s'abaisser dans le cas d'une association d'antirétroviraux n'incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.

Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l'étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.


* Résistance croisée

Après échec virologique d'un traitement comportant l'étravirine il n'est pas recommandé de traiter les patients par l'efavirenz et/ou la névirapine.


* Expérience clinique

Patients adultes prétraités

Etudes pivots

La démonstration de l'efficacité de l'étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de l'étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l'essai
- Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.
- Traitement : étravirine vs placebo, en plus d'un traitement de base incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).
- Principaux critères d'inclusion :
. Charge virale plamatique VIH-1 > 5000 copies/ml à la sélection des patients
. 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d'une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)
. 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection
. Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.
- Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l'intention de prise d'ENF dans le traitement de base optimisé (TBO), l'utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.
- La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

Résumé des résultats d'efficacité

Données à 48 semaines Duet-1 et Duet-2 compilées

N
Etravirine + TBO : 599
Placebo + TBO : 604

Caractéristiques à l'inclusion

ARN du VIH-1 plasmatique (médiane)
Etravirine + TBO : 4,8 log10 copies/ml
Placebo + TBO : 4,8 log10 copies/ml
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -

Taux de CD4 (médiane)
Etravirine + TBO : 99 x 10puissance6 cellules/litre
Placebo + TBO : 109 x 10puissance6 cellules/litre
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -

Résultats

Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (a) n (%) - total
Etravirine + TBO : 363 (60,6 %)
Placebo + TBO : 240 (39,7 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 20,9 % (15,3 % ; 26,4 %) (d)

Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (a) n (%) - de novo ENF
Etravirine + TBO : 109 (71,2 %)
Placebo + TBO : 93 (58,5 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 12,8 % (2,3 % ; 23,2 %) (f)

Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (a) n (%) - non de novo ENF
Etravirine + TBO : 254 (57,0 %)
Placebo + TBO : 147 (33,0 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 23,9 % (17,6 % ; 30,3 %) (f)

ARN du VIH-1 < 400 copies/ml (a) n (%)
Etravirine + TBO : 428 (71,5 %)
Placebo + TBO : 286 (47,4 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 24,1 % (18,7 % ; 29,5 %) (d)

Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml) (b)
Etravirine + TBO : -2,25
Placebo + TBO : -1,49
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -0,6 (-0,8 ; -0,5) (c)

Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (x 10puissance6/L) (b)
Etravirine + TBO : +98,2
Placebo + TBO : +72,9
Différence entre les traitements (IC 95 %) : +24,4 (10,4 ; 38,5) (c)

Tout événement classant SIDA et/ou décès n (%)
Etravirine + TBO : 35 (5,8 %)
Placebo + TBO : 59 (9,8 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -3,9 % (-6,9 % ; -0,9 %) (e)

(a) Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
(b) Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs (NC = F)
(c) Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d'un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 : p < 0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p = 0,0006.
(d) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p < 0,0001 issu d'un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.
(e) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.
(f) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.

En raison de l'effet significatif de l'ENF sur le traitement, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d'ENF (patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF versus patients utilisant l'ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l'ENF soit utilisé de novo (p = 0,0199) ou pas (P < 0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d'ENF sont décrits dans les données suivantes.

Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p = 0,0408).

Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l'inclusion et du taux de CD4 à l'inclusion (données compilées DUET) est présentée dans les données suivantes.

Données compilées DUET-1 et DUET-2

Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines

N
Etraviridine + TBO : 599
Placebo + TBO : 604

Sous-groupes : ARN du VIH-1 à l'inclusion < 30000 copies/ml
Etraviridine + TBO : 75,8 %
Placebo + TBO : 55,7 %

Sous-groupes : ARN du VIH-1 à l'inclusion > ou = 30000 et < 100000 copies/ml
Etraviridine + TBO : 61,2 %
Placebo + TBO : 38,5 %

Sous-groupes : ARN du VIH-1 à l'inclusion > ou = 100000 copies/ml
Etraviridine + TBO : 49,1 %
Placebo + TBO : 28,1 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion < 50
Etraviridine + TBO : 45,1 %
Placebo + TBO : 21,5 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion > ou = 50 et < 200
Etraviridine + TBO : 65,4 %
Placebo + TBO : 47,6 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion> ou = 200 et < 350
Etraviridine + TBO : 73,9 %
Placebo + TBO : 52,0 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion> ou = 350
Etraviridine + TBO : 72,4 %
Placebo + TBO : 50,8 %

Note
Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

Analyses génotypiques ou phénotypiques à l'inclusion et réponse virologique
Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l'étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l'étravirine (Cf. données ci-dessous). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.

Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées a une résistance à ce médicament présentés à l'inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)

Groupes étravirine N = 549

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : réponse globale
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 63,3 % (254/401)
De novo ENF : 78,4 % (109/139)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : 0
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 74,1 % (117/158)
De novo ENF : 91,3 % (42/46)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : 1
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 61,3 % (73/119)
De novo ENF : 80,4 % (41/51)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : 2
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 64,1 % (41/64)
De novo ENF : 66,7 % (18/27)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : > ou = 3
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 38,3 % (23/60)
De novo ENF : 53,3 % (8/15)

Groupes placebo N = 569

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : réponse globale
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 37,1 % (147/396)
De novo ENF : 64,1 % (99/145)

(*) Mutations associées à une résistance à ce médicament = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S.
Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins de l'ENF.

La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, n'a pas été identifiée, lorsqu'elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l'étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n'affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l'impact de la mutation K103N lorsqu'elle est associée à d'autres mutations aux INNTI.

Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l'inclusion de l étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au dessus d'un FC = 3 et d'un FC = 13.
La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l'étravirine.

Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d'inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227)
TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l'efficacité et la tolérance de l'étravirine au sein d'une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu'actuellement approuvée. Dans l'étude TMC125-C227, l'étravirine (N = 59) a été administré avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l'investigateur (N = 57). La population de l'essai incluait des patients naïfs d'IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.

A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion ; n = 53) que dans le groupe étravirine (-1,4 log10 copies/ml, n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.

Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d'échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.


* Population pédiatrique

- Patients pédiatriques pré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans)
PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de l'étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg. L'étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée > ou = 500 copies/ml d'ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l'étravirine était nécessaire à l'inclusion.

A l'inclusion, le taux médian d'ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log10 copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 10puissance6 cellules/litre.

Réponses virologiques (ITT - TLOVR), variation de la charge virale en log10 dépuis l'inclusion (NC = F) et variation du pourcentage et du taux de CD4 (NC = F) depuis l'inclusion, dans l'étude TMC125-C213 et les études DUET compilées à la semaine 24

Etude, Age à l'inclusion, Groupe de traitement

. Paramètres virologiques
Charge virale < 50 copies/ml à la semaine 24, n (%)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 24 (58,5)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 28 (46,7)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 52 (51,5)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 363 (60,6)

Charge virale < 400 copies/ml à la semaine 24, n (%)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 28 (68,3)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 38 (63,3)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 66 (65,3)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 445 (74,3)

Diminution > ou = 1 log10 par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, n (%)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 26 (63,4)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 38 (63,3)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 64 (63,4)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 475 (79,3)

Variation de la charge virale (log10 copies/ml) par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, moyenne (SE) et médiane (intervalle)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : -1,62 (0,21) ; -1,68 (-4,3 ; 0,9)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : -1,44 (0,17) ; -1,68 (-4,0 ; 0,7)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : -1,51 (0,13) ; -1,68 (-4,3 ; 0,9)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : -2,37 (0,05) ; -2,78 (-4,6 ; 1,4)

. Paramètres immunologiques

Variation du taux de CD4 (x 10puissance6 cellules/litre) par rapport à l'inclusion, moyenne (SE) et médiane (intervalle)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 125 (33,0) ; 124 (-410 ; 718)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 104 (17,5) ; 81 (-243 ; 472)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 112 (16,9) ; 108 (-410 ; 718)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 83,5 (3,64) ; 77,5 (-331 ; 517)

Variation du pourcentage de CD4 par rapport à l'inclusion, médiane (intervalle)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 4 % (-9 ; 20)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 3 % (-4 ; 14)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 4 % (-9 ; 20)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 3 % (-7 ; 23)

N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d'observations.

A la semaine 48, 53,5 % des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 selon l'algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 63,4 %. La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48 était de -1,53 log10 copies/ml, et l'augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion était de 156 x 10puissance6 cellules/litre.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'étravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique dans l'indication autorisée (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

- Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)
TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité d'INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux. Aucun patient n'a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre > ou = 2 mois et < 1 an).

L'étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d'échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l'étravirine lors de la sélection.

Les données suivantes résument les résultats de réponse virologique pour l'étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Réponses virologiques (Snapshot ITT-FDA (*)) à la semaine 48 dans l'étude TMC125-C234/IMPAACT P1090

N
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : N = 20
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : N = 6

. Inclusion

ARN du VIH-1 plasmatique
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 4,4 log10 copies/ml
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 4,4 log10 copies/ml

Nombre médian de cellules CD4 + (Pourcentage médian de CD4 à l'inclusion)
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 817,5 x 10puissance6 cellules/litre (27,6 %)
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 1491,5 x 10puissance6 cellules/litre (26,9 %)

. Semaine 48

Réponse virologique (charge virale plasmatique < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1)
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 16/20 (80,0 %)
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 1/6 (16,7 %)

Variation médiane de l'ARN du VIH 1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : -2,31 log10 copies/ml
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : -0,665 log10 copies/ml

Variation médiane des CD4 + par rapport à l'inclusion
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 298,5 x 10puissance6 cellules/litre (5,15 %)
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 0 x 10puissance6 cellules/litre (-2,2 %)

N = nombre de sujets par groupe de traitement.
(*) Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..

Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé les comprimés d'étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l'étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l'étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n'ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l'étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d'observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'étravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique dans l'indication autorisée (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Grossesse et période post-partum

Dans une étude ayant évalué l'étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l'exposition à l'étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l'exposition à l'étravirine non-liée l'était moins (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L'exposition à l'étravirine a été plus faible (35 à 50 %) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48) (*)

Etravirine 200 mg deux fois par jour N = 575

. Paramètre : ASC 12 heures (ng x heure/ml)
Moyenne géométrique +/- déviation standard : 4,522 +/- 4,710
Médiane (intervalle) : 4,380 (458 - 59,084)

. Paramètre : C 0 heure (ng/ml)
Moyenne géométrique +/- déviation standard : 297 +/- 391
Médiane (intervalle) : 298 (2 - 4,852)

(*) Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine dues à la co-administration d'étravirine avec darunavir/ritonavir. Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.


* Absorption

Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l'étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.
Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d'oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

- Effet de la nourriture sur l'absorption
L'exposition systémique (ASC) à l'étravirine a été diminuée d'environ 50 % lorsque ce médicament était pris à jeun, comparativement à l'administration après un repas. En conséquence, ce médicament doit être pris après un repas.


* Distribution

L'étravirine est liée à environ 99,9 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6 %) et à l'a1-glycoprotéine acide (97,66 % à 99,02 %) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.


* Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d'une glucuronoconjugaison.


* Elimination

Après administration d'une dose d'étravirine radiomarquée au carbone 14, respectivement 93,7 % et 1,2 % de la dose administrée d'étravirine marquée au carbone ont été éliminés dans les fécès et dans les urines. L'étravirine non modifiée représentait de 81,2 % à 86,4 % de la dose administrée retrouvée dans les fécès. L'étravirine non modifiée retrouvée dans les fécès est probablement de l'étravirine non absorbée. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine a été d'environ 30 à 40 heures.


* Populations particulières

- Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez 122 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant l'étravirine 200 mg deux fois par jour (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Les paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine, ASC12heures et C0heure, sont résumés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analyse à la semaine 48 , PK intensive] et PIANO [analyse à la semaine 48, population PK])

Etravirine

Paramètre

N
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : N = 6
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : N = 15
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : N = 101

. ASC12heures (ng x heure/ml)

Moyenne géométrique +/- déviation standard
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 3328 +/- 3138
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 3824 +/- 3613
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 3729 +/- 4305

Médiane (Intervalle)
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 3390 (1148 - 9989)
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 3709 (1221 - 12999)
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 4560 (62 - 28865)

. C0heure (ng/ml)

Moyenne géométrique +/- déviation standard
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 193 +/- 186
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 203 +/- 280
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 205 +/- 342

Médiane (Intervalle)
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 147 (0 (a) - 503)
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 180 (54 - 908)
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 287 (2 - 2276)

(a) Un sujet de la cohorte II présentait des concentrations avant la prise d'étravirine inférieures à la limite de détection lors de la visite de PK intensive.

- Sujets âgés
L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Sexe
Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.

- Race
L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l'étravirine chez des patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence en termes d'exposition à l'étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d'autres races n'a pas été suffisamment étudiée.

- Insuffisance hépatique
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d'une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d'autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les concentrations d'étravirine libre n'ont pas été évaluées. On pourrait s'attendre à une augmentation de l'exposition d'étravirine libre. Aucune adaptation posologique n'est recommandée mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh classe C) et n'est, par conséquent, pas recommandée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C
Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l'exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsque l'étravirine est utilisé chez ces patients (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

- Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique menée avec de l'étravirine radiomarquée au carbone 14 ont montré que moins de 1,2 % de la dose d'étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été détectée dans les urines, par conséquent, l'impact attendu de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est minimal.
L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Grossesse et période post-partum
L'étude TMC114HIV3015 a évalué l'étravirine 200 mg deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine totale après la prise d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir ci-dessous). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non-liée.
Chez les femmes recevant de l'étravirine 200 mg deux fois par jour, des valeurs moyennes plus élevées pour la Cmax, l'ASC12heures et la Cmin ont été observées pendant la grossesse par rapport à la période post-partum. Pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

Résultats pharmacocinétiques de l'étravirine totale après une administration d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2ème trimestre de grossesse, le 3ème trimestre de grossesse et la période post-partum.

Pharmacocinétique de l'étravirine Moyenne +/- ET (médiane)

N
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : N = 10
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : N = 13
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : N = 10 (a)

Cmin, ng/mL
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : 269 +/- 182 (284)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : 383 +/- 210 (346)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : 349 +/- 103 (371)

Cmax, ng/mL
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : 569 +/- 261 (528)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : 774 +/- 300 (828)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : 785 +/- 238 (694)

ASC12heures, heure x ng/mL
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : 5004 +/- 2521 (5246)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : 6617 +/- 2766 (6836)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : 6846 +/- 1482 (6028)

(a) n = 9 pour l'ASC12heures

Chaque sujet était son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs pour la Cmin, la Cmax et l'ASC12heuresde l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec l'étravirine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes cibles clés identifiés ont été le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n'a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat, les organes cibles clés identifiés ont été le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L'exposition chez la souris a été équivalente à l'exposition chez l'Homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'Homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées à des expositions environ 8 fois supérieures à l'exposition observée chez l'Homme à la dose recommandée (200 mg deux fois par jour).

Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez l'Homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n'a été observée avec l'étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée. L'étravirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après le sevrage lorsque les niveaux d'exposition maternelle étaient équivalents à ceux observés à la dose recommandée chez l'Homme.

L'étravirine ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle.
Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs, associées à une induction enzymatique hépatique et d'une pertinence limitée pour l'Homme. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à l'étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour).
Les études in vitro et in vivo avec l'étravirine n'ont pas mis en évidence de risque mutagène.