Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.


* Mécanisme d'action

L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.


* Activité antivirale in vitro

L'étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L'étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d'une part et 11,5 et 21,7 nM d'autre part. Même si l'étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et 7,2 microM, en l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé de traiter l'infection par le VIH-2 avec l'étravirine. L'étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60 % de 6171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE50 de l'étravirine a été multipliée d'un facteur < ou = 3.


* Résistance

L'efficacité de l'étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l'inclusion a été principalement analysée alors que l'étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et -2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d'autres classes d'antirétroviraux. Les seuils de diminution de l'efficacité de l'étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l'étravirine à l'inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s'appliquent lorsque l'étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s'abaisser dans le cas d'une association d'antirétroviraux n'incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.

Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l'étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.


* Résistance croisée

Après échec virologique d'un traitement comportant l'étravirine il n'est pas recommandé de traiter les patients par l'efavirenz et/ou la névirapine.


* Expérience clinique

Patients adultes prétraités

Etudes pivots

La démonstration de l'efficacité de l'étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de l'étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l'essai
- Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.
- Traitement : étravirine vs placebo, en plus d'un traitement de base incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).
- Principaux critères d'inclusion :
. Charge virale plamatique VIH-1 > 5000 copies/ml à la sélection des patients
. 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d'une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)
. 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection
. Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.
- Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l'intention de prise d'ENF dans le traitement de base optimisé (TBO), l'utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.
- La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

Résumé des résultats d'efficacité

Données à 48 semaines Duet-1 et Duet-2 compilées

N
Etravirine + TBO : 599
Placebo + TBO : 604

Caractéristiques à l'inclusion

ARN du VIH-1 plasmatique (médiane)
Etravirine + TBO : 4,8 log10 copies/ml
Placebo + TBO : 4,8 log10 copies/ml
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -

Taux de CD4 (médiane)
Etravirine + TBO : 99 x 10puissance6 cellules/litre
Placebo + TBO : 109 x 10puissance6 cellules/litre
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -

Résultats

Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (a) n (%) - total
Etravirine + TBO : 363 (60,6 %)
Placebo + TBO : 240 (39,7 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 20,9 % (15,3 % ; 26,4 %) (d)

Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (a) n (%) - de novo ENF
Etravirine + TBO : 109 (71,2 %)
Placebo + TBO : 93 (58,5 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 12,8 % (2,3 % ; 23,2 %) (f)

Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) (a) n (%) - non de novo ENF
Etravirine + TBO : 254 (57,0 %)
Placebo + TBO : 147 (33,0 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 23,9 % (17,6 % ; 30,3 %) (f)

ARN du VIH-1 < 400 copies/ml (a) n (%)
Etravirine + TBO : 428 (71,5 %)
Placebo + TBO : 286 (47,4 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : 24,1 % (18,7 % ; 29,5 %) (d)

Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml) (b)
Etravirine + TBO : -2,25
Placebo + TBO : -1,49
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -0,6 (-0,8 ; -0,5) (c)

Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (x 10puissance6/L) (b)
Etravirine + TBO : +98,2
Placebo + TBO : +72,9
Différence entre les traitements (IC 95 %) : +24,4 (10,4 ; 38,5) (c)

Tout événement classant SIDA et/ou décès n (%)
Etravirine + TBO : 35 (5,8 %)
Placebo + TBO : 59 (9,8 %)
Différence entre les traitements (IC 95 %) : -3,9 % (-6,9 % ; -0,9 %) (e)

(a) Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
(b) Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs (NC = F)
(c) Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d'un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 : p < 0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p = 0,0006.
(d) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p < 0,0001 issu d'un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.
(e) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.
(f) Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.

En raison de l'effet significatif de l'ENF sur le traitement, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d'ENF (patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF versus patients utilisant l'ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l'ENF soit utilisé de novo (p = 0,0199) ou pas (P < 0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d'ENF sont décrits dans les données suivantes.

Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p = 0,0408).

Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l'inclusion et du taux de CD4 à l'inclusion (données compilées DUET) est présentée dans les données suivantes.

Données compilées DUET-1 et DUET-2

Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines

N
Etraviridine + TBO : 599
Placebo + TBO : 604

Sous-groupes : ARN du VIH-1 à l'inclusion < 30000 copies/ml
Etraviridine + TBO : 75,8 %
Placebo + TBO : 55,7 %

Sous-groupes : ARN du VIH-1 à l'inclusion > ou = 30000 et < 100000 copies/ml
Etraviridine + TBO : 61,2 %
Placebo + TBO : 38,5 %

Sous-groupes : ARN du VIH-1 à l'inclusion > ou = 100000 copies/ml
Etraviridine + TBO : 49,1 %
Placebo + TBO : 28,1 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion < 50
Etraviridine + TBO : 45,1 %
Placebo + TBO : 21,5 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion > ou = 50 et < 200
Etraviridine + TBO : 65,4 %
Placebo + TBO : 47,6 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion> ou = 200 et < 350
Etraviridine + TBO : 73,9 %
Placebo + TBO : 52,0 %

Sous-groupes : taux de CD4 (x 10puissance6/litre) à l'inclusion> ou = 350
Etraviridine + TBO : 72,4 %
Placebo + TBO : 50,8 %

Note
Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

Analyses génotypiques ou phénotypiques à l'inclusion et réponse virologique
Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l'étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l'étravirine (Cf. données ci-dessous). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.

Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées a une résistance à ce médicament présentés à l'inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)

Groupes étravirine N = 549

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : réponse globale
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 63,3 % (254/401)
De novo ENF : 78,4 % (109/139)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : 0
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 74,1 % (117/158)
De novo ENF : 91,3 % (42/46)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : 1
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 61,3 % (73/119)
De novo ENF : 80,4 % (41/51)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : 2
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 64,1 % (41/64)
De novo ENF : 66,7 % (18/27)

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : > ou = 3
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 38,3 % (23/60)
De novo ENF : 53,3 % (8/15)

Groupes placebo N = 569

Nombre de mutations étravirine à l'inclusion (*) : réponse globale
Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF : 37,1 % (147/396)
De novo ENF : 64,1 % (99/145)

(*) Mutations associées à une résistance à ce médicament = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S.
Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins de l'ENF.

La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, n'a pas été identifiée, lorsqu'elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l'étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n'affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l'impact de la mutation K103N lorsqu'elle est associée à d'autres mutations aux INNTI.

Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l'inclusion de l étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au dessus d'un FC = 3 et d'un FC = 13.
La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l'étravirine.

Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d'inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227)
TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l'efficacité et la tolérance de l'étravirine au sein d'une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu'actuellement approuvée. Dans l'étude TMC125-C227, l'étravirine (N = 59) a été administré avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l'investigateur (N = 57). La population de l'essai incluait des patients naïfs d'IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.

A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion ; n = 53) que dans le groupe étravirine (-1,4 log10 copies/ml, n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.

Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d'échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.


* Population pédiatrique

- Patients pédiatriques pré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans)
PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de l'étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg. L'étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée > ou = 500 copies/ml d'ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l'étravirine était nécessaire à l'inclusion.

A l'inclusion, le taux médian d'ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log10 copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 10puissance6 cellules/litre.

Réponses virologiques (ITT - TLOVR), variation de la charge virale en log10 dépuis l'inclusion (NC = F) et variation du pourcentage et du taux de CD4 (NC = F) depuis l'inclusion, dans l'étude TMC125-C213 et les études DUET compilées à la semaine 24

Etude, Age à l'inclusion, Groupe de traitement

. Paramètres virologiques
Charge virale < 50 copies/ml à la semaine 24, n (%)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 24 (58,5)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 28 (46,7)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 52 (51,5)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 363 (60,6)

Charge virale < 400 copies/ml à la semaine 24, n (%)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 28 (68,3)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 38 (63,3)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 66 (65,3)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 445 (74,3)

Diminution > ou = 1 log10 par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, n (%)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 26 (63,4)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 38 (63,3)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 64 (63,4)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 475 (79,3)

Variation de la charge virale (log10 copies/ml) par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, moyenne (SE) et médiane (intervalle)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : -1,62 (0,21) ; -1,68 (-4,3 ; 0,9)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : -1,44 (0,17) ; -1,68 (-4,0 ; 0,7)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : -1,51 (0,13) ; -1,68 (-4,3 ; 0,9)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : -2,37 (0,05) ; -2,78 (-4,6 ; 1,4)

. Paramètres immunologiques

Variation du taux de CD4 (x 10puissance6 cellules/litre) par rapport à l'inclusion, moyenne (SE) et médiane (intervalle)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 125 (33,0) ; 124 (-410 ; 718)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 104 (17,5) ; 81 (-243 ; 472)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 112 (16,9) ; 108 (-410 ; 718)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 83,5 (3,64) ; 77,5 (-331 ; 517)

Variation du pourcentage de CD4 par rapport à l'inclusion, médiane (intervalle)
TMC125-C213, 6 à < 12 ans, ETR N = 41 : 4 % (-9 ; 20)
TMC125-C213, 12 à < 18 ans, ETR N = 60 : 3 % (-4 ; 14)
TMC125-C213, 6 à < 18 ans, ETR N = 101 : 4 % (-9 ; 20)
Etudes DUET compilées, > ou = 18 ans, ETR N = 599 : 3 % (-7 ; 23)

N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d'observations.

A la semaine 48, 53,5 % des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 selon l'algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 63,4 %. La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48 était de -1,53 log10 copies/ml, et l'augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion était de 156 x 10puissance6 cellules/litre.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'étravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique dans l'indication autorisée (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

- Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)
TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité d'INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux. Aucun patient n'a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre > ou = 2 mois et < 1 an).

L'étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d'échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l'étravirine lors de la sélection.

Les données suivantes résument les résultats de réponse virologique pour l'étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Réponses virologiques (Snapshot ITT-FDA (*)) à la semaine 48 dans l'étude TMC125-C234/IMPAACT P1090

N
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : N = 20
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : N = 6

. Inclusion

ARN du VIH-1 plasmatique
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 4,4 log10 copies/ml
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 4,4 log10 copies/ml

Nombre médian de cellules CD4 + (Pourcentage médian de CD4 à l'inclusion)
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 817,5 x 10puissance6 cellules/litre (27,6 %)
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 1491,5 x 10puissance6 cellules/litre (26,9 %)

. Semaine 48

Réponse virologique (charge virale plasmatique < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1)
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 16/20 (80,0 %)
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 1/6 (16,7 %)

Variation médiane de l'ARN du VIH 1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : -2,31 log10 copies/ml
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : -0,665 log10 copies/ml

Variation médiane des CD4 + par rapport à l'inclusion
Cohorte I > ou = 2 ans à < 6 ans : 298,5 x 10puissance6 cellules/litre (5,15 %)
Cohorte II > ou = 1 an à < 2 ans : 0 x 10puissance6 cellules/litre (-2,2 %)

N = nombre de sujets par groupe de traitement.
(*) Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..

Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé les comprimés d'étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l'étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l'étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n'ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l'étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d'observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'étravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique dans l'indication autorisée (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Grossesse et période post-partum

Dans une étude ayant évalué l'étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l'exposition à l'étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l'exposition à l'étravirine non-liée l'était moins (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L'exposition à l'étravirine a été plus faible (35 à 50 %) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48) (*)

Etravirine 200 mg deux fois par jour N = 575

. Paramètre : ASC 12 heures (ng x heure/ml)
Moyenne géométrique +/- déviation standard : 4,522 +/- 4,710
Médiane (intervalle) : 4,380 (458 - 59,084)

. Paramètre : C 0 heure (ng/ml)
Moyenne géométrique +/- déviation standard : 297 +/- 391
Médiane (intervalle) : 298 (2 - 4,852)

(*) Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine dues à la co-administration d'étravirine avec darunavir/ritonavir. Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.


* Absorption

Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l'étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.
Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d'oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

- Effet de la nourriture sur l'absorption
L'exposition systémique (ASC) à l'étravirine a été diminuée d'environ 50 % lorsque ce médicament était pris à jeun, comparativement à l'administration après un repas. En conséquence, ce médicament doit être pris après un repas.


* Distribution

L'étravirine est liée à environ 99,9 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6 %) et à l'a1-glycoprotéine acide (97,66 % à 99,02 %) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.


* Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d'une glucuronoconjugaison.


* Elimination

Après administration d'une dose d'étravirine radiomarquée au carbone 14, respectivement 93,7 % et 1,2 % de la dose administrée d'étravirine marquée au carbone ont été éliminés dans les fécès et dans les urines. L'étravirine non modifiée représentait de 81,2 % à 86,4 % de la dose administrée retrouvée dans les fécès. L'étravirine non modifiée retrouvée dans les fécès est probablement de l'étravirine non absorbée. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine a été d'environ 30 à 40 heures.


* Populations particulières

- Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez 122 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant l'étravirine 200 mg deux fois par jour (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Les paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine, ASC12heures et C0heure, sont résumés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analyse à la semaine 48 , PK intensive] et PIANO [analyse à la semaine 48, population PK])

Etravirine

Paramètre

N
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : N = 6
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : N = 15
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : N = 101

. ASC12heures (ng x heure/ml)

Moyenne géométrique +/- déviation standard
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 3328 +/- 3138
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 3824 +/- 3613
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 3729 +/- 4305

Médiane (Intervalle)
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 3390 (1148 - 9989)
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 3709 (1221 - 12999)
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 4560 (62 - 28865)

. C0heure (ng/ml)

Moyenne géométrique +/- déviation standard
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 193 +/- 186
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 203 +/- 280
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 205 +/- 342

Médiane (Intervalle)
Tranche d'âge (ans) > ou = 1 an à < 2 ans (Cohorte II) : 147 (0 (a) - 503)
Tranche d'âge (ans) > ou = 2 ans à < 6 ans (Cohorte I) : 180 (54 - 908)
Tranche d'âge (ans) 6 ans à < 18 ans : 287 (2 - 2276)

(a) Un sujet de la cohorte II présentait des concentrations avant la prise d'étravirine inférieures à la limite de détection lors de la visite de PK intensive.

- Sujets âgés
L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Sexe
Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.

- Race
L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l'étravirine chez des patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence en termes d'exposition à l'étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d'autres races n'a pas été suffisamment étudiée.

- Insuffisance hépatique
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d'une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d'autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, les concentrations d'étravirine libre n'ont pas été évaluées. On pourrait s'attendre à une augmentation de l'exposition d'étravirine libre. Aucune adaptation posologique n'est recommandée mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh classe C) et n'est, par conséquent, pas recommandée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C
Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l'exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsque l'étravirine est utilisé chez ces patients (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

- Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique menée avec de l'étravirine radiomarquée au carbone 14 ont montré que moins de 1,2 % de la dose d'étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été détectée dans les urines, par conséquent, l'impact attendu de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est minimal.
L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Grossesse et période post-partum
L'étude TMC114HIV3015 a évalué l'étravirine 200 mg deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine totale après la prise d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir ci-dessous). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non-liée.
Chez les femmes recevant de l'étravirine 200 mg deux fois par jour, des valeurs moyennes plus élevées pour la Cmax, l'ASC12heures et la Cmin ont été observées pendant la grossesse par rapport à la période post-partum. Pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

Résultats pharmacocinétiques de l'étravirine totale après une administration d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2ème trimestre de grossesse, le 3ème trimestre de grossesse et la période post-partum.

Pharmacocinétique de l'étravirine Moyenne +/- ET (médiane)

N
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : N = 10
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : N = 13
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : N = 10 (a)

Cmin, ng/mL
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : 269 +/- 182 (284)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : 383 +/- 210 (346)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : 349 +/- 103 (371)

Cmax, ng/mL
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : 569 +/- 261 (528)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : 774 +/- 300 (828)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : 785 +/- 238 (694)

ASC12heures, heure x ng/mL
Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partum : 5004 +/- 2521 (5246)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestre : 6617 +/- 2766 (6836)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestre : 6846 +/- 1482 (6028)

(a) n = 9 pour l'ASC12heures

Chaque sujet était son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs pour la Cmin, la Cmax et l'ASC12heuresde l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec l'étravirine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes cibles clés identifiés ont été le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n'a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat, les organes cibles clés identifiés ont été le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L'exposition chez la souris a été équivalente à l'exposition chez l'Homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'Homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées à des expositions environ 8 fois supérieures à l'exposition observée chez l'Homme à la dose recommandée (200 mg deux fois par jour).

Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez l'Homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n'a été observée avec l'étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée. L'étravirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après le sevrage lorsque les niveaux d'exposition maternelle étaient équivalents à ceux observés à la dose recommandée chez l'Homme.

L'étravirine ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle.
Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs, associées à une induction enzymatique hépatique et d'une pertinence limitée pour l'Homme. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à l'étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour).
Les études in vitro et in vivo avec l'étravirine n'ont pas mis en évidence de risque mutagène.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Prescription initiale hospitalière.


* Rétrocession

- Arrêté du 11 janvier 2021 relatif aux conditions de prise en charge de spécialités pharmaceutiques disposant d'une autorisation de mise sur le marché inscrites sur la liste visée à l'article L. 5126-6 du code de la santé publique (JO du 11/03/2021)

- Arrêté du 23 janvier 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 27/01/2012).


* Modalités de prescription et de dispensation des antirétroviraux

Les antirétroviraux sont des médicaments à prescription initiale hospitalière annuelle.
La prescription est obligatoire dans un établissement de santé public ou privé :
. pour l'initiation d'un traitement,
. pour toute modification de celui-ci,
. au moins 1 fois par an.
Le renouvellement est possible par tout médecin "non hospitalier" au cours des 12 mois suivants.

La dispensation en officine se fait, avec une phase transitoire de dispensation toujours possible par la pharmacie hospitalière sur présentation d'une ordonnance hospitalière, ou d'une ordonnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d'un an.

Réf. : Circulaire cadre DGS/DSS/DH/DAS nº97/166 relative au nouveau dispositif de dispensation et de prise en charge des antirétroviraux.

Ce médicament, en association avec un inhibiteur de protéase boosté et d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux et chez les enfants et adolescents à partir de l'âge de 2 ans pré-traités par des antirétroviraux (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Interactions" et "Propriétés pharmacodynamiques")

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d'eau. Les patients doivent être informés de procéder ainsi :
. mettre le(s) comprimé(s) dans 5 ml (1 cuillère à café) d'eau ou dans au moins assez d'eau pour recouvrir le médicament,
. bien mélanger jusqu'à ce que l'eau soit d'aspect laiteux ;
. si besoin, ajouter plus d'eau ou du jus d'orange ou du lait (les patients ne doivent pas mettre les comprimés dans du jus d'orange ou du lait sans avoir préalablement ajouté de l'eau) ;
. boire immédiatement ;
. rincez plusieurs fois le verre avec de l'eau, du jus d'orange ou du lait et avalez à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Lorsqu'ils sont dispersés dans du liquide, les comprimés d'étravirine doivent être pris avant les autres antirétroviraux sous forme liquide qui peuvent devoir être pris en association.

Le patient et son soignant doivent être informés de contacter le médecin prescripteur si le patient n'est pas en mesure d''avaler la totalité de la dose lorsqu'elle est dispersée dans du liquide (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

L'utilisation de boissons chaudes (> 40°C) ou gazeuses doit être évitée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

La dose recommandée de ce médicament est à prendre par voie orale, deux fois par jour, après un repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Oubli d'une dose
Si le patient oublie une dose d'étravirine dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante à l'heure habituelle. Si le patient oublie une dose plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement poursuivre le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures après avoir pris le médicament, une autre dose d'étravirine doit être prise le plus tôt possible après un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures après avoir pris le médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose avant la prochaine prise prévue.

Voie orale.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le(s) comprimé(s) en entier avec une boisson telle que de l'eau. Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d'eau.

Pour les instructions concernant la dispersion du médicament avant administration, voir rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

L'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et par conséquent son utilisation chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

L'étravirine ne doit pas être utilisée chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Les données actuellement disponibles pour les enfants âgés de 1 à 2 ans sont décrites dans les rubriques "Effets indésirables", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques" et suggèrent que, dans cette tranche d'âge, les bénéfices ne l'emportent pas sur les risques. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 1 an.

L'étravirine ne doit pas être utilisée chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Les données actuellement disponibles pour les enfants âgés de 1 à 2 ans sont décrites dans les rubriques "Effets indésirables", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques" et suggèrent que, dans cette tranche d'âge, les bénéfices ne l'emportent pas sur les risques. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 1 an.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

L'association de l'étravirine avec le siméprévir, le daclatasvir, l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Des cas sévères de syndromes d'hypersensibilité, dont des syndromes DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés avec l'utilisation d'étravirine (Cf. rubrique "Effets indésirables). Les manifestations cliniques du syndrome DRESS se caractérisent par la survenue d'une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie et une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et éosinophilie). Le délai d'apparition est généralement de 3 à 6 semaines et l'évolution est, dans la plupart des cas, favorable après arrêt du traitement et instauration d'une corticothérapie.

En cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité sévère, les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin. Le traitement par étravirine doit être arrêté immédiatement en cas de diagnostic d'hypersensibilité.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Co-administration avec elbasvir/grazoprevir (Cf. rubrique "Interactions").

Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler le ou les comprimés en entier, les comprimés peuvent être dispersés dans un liquide. Cela ne doit être envisagé que si l'enfant peut prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation"). L'importance de consommer la totalité de la dose doit être soulignée auprès de l'enfant et de son soignant pour éviter une exposition trop faible et un manque de réponse virologique. En cas de doute sur la capacité de l'enfant à prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide, un traitement par un autre médicament antirétroviral doit être envisagé.

Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler le ou les comprimés en entier, les comprimés peuvent être dispersés dans un liquide. Cela ne doit être envisagé que si l'enfant peut prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation"). L'importance de consommer la totalité de la dose doit être soulignée auprès de l'enfant et de son soignant pour éviter une exposition trop faible et un manque de réponse virologique. En cas de doute sur la capacité de l'enfant à prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide, un traitement par un autre médicament antirétroviral doit être envisagé.

Lors de la prescription d'étravirine chez une femme, les prescripteurs doivent être informés que l'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

L'étravirine doit être associée de façon optimale à d'autres antirétroviraux qui sont actifs sur le virus du patient (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Une diminution de la réponse virologique à l'étravirine a été observée chez les patients porteurs de souches virales présentant 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V et G190A/S (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction de nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.

Hormis les données d'interaction médicamenteuse (Cf. rubrique "Interactions") aucune donnée n'est disponible sur l'association de l'étravirine avec le raltégravir ou le maraviroc.

- Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec l'étravirine. Dans les essais cliniques, la survenue de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe a rarement été rapportée (< 0,1 %). Le traitement avec l'étravirine doit être interrompu en cas de survenue de réaction cutanée sévère.

Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous INNTI ne peut être exclue. La prudence est requise chez ces patients, spécialement en cas d'antécédent de réaction cutanée sévère.

Des cas sévères de syndromes d'hypersensibilité, dont des syndromes DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés avec l'utilisation d'étravirine (Cf. rubrique "Effets indésirables). Les manifestations cliniques du syndrome DRESS se caractérisent par la survenue d'une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie et une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et éosinophilie). Le délai d'apparition est généralement de 3 à 6 semaines et l'évolution est, dans la plupart des cas, favorable après arrêt du traitement et instauration d'une corticothérapie.

En cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité sévère, les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin. Le traitement par étravirine doit être arrêté immédiatement en cas de diagnostic d'hypersensibilité.

Un retard dans l'arrêt du traitement par étravirine après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Chez les patients dont le traitement a été arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité, le traitement par étravirine ne doit pas être réintroduit.

- Eruptions cutanées
Des éruptions cutanées ont été rapportées avec l'étravirine. Le plus souvent, les éruptions cutanées ont été légères à modérées, apparaissant au cours de la deuxième semaine de traitement et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement. Lors de la prescription d'étravirine chez une femme, les prescripteurs doivent être informés que l'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Population pédiatrique
Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler le ou les comprimés en entier, les comprimés peuvent être dispersés dans un liquide. Cela ne doit être envisagé que si l'enfant peut prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation"). L'importance de consommer la totalité de la dose doit être soulignée auprès de l'enfant et de son soignant pour éviter une exposition trop faible et un manque de réponse virologique. En cas de doute sur la capacité de l'enfant à prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide, un traitement par un autre médicament antirétroviral doit être envisagé.

- Sujets âgés
L'expérience chez les patients âgés est limitée : dans les essais de phase III, 6 patients âgés de 65 ans ou plus et 53 patients âgés de 56 à 64 ans ont reçu de l'étravirine. Le type et l'incidence des effets indésirables chez les patients de plus de 55 ans ont été similaires à ceux des patients plus jeunes (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Grossesse
Etant donné l'augmentation de l'exposition à l'étravirine pendant la grossesse, des précautions doivent être prises chez les patientes enceintes qui doivent prendre des traitements associés ou qui ont des comorbidités pouvant augmenter davantage l'exposition à l'étravirine.

- Patients présentant des pathologies associées

. Insuffisance hépatique
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie et fortement liée aux protéines plasmatiques. Des effets liés à l'exposition à la fraction libre peuvent être attendus (ils n'ont pas été étudiés), en conséquence, la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et par conséquent son utilisation chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

. Co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
La prudence est requise chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B ou C car les données disponibles sont limitées. Une possible augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue.

- Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

- Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

- Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

- Interactions avec d'autres médicaments
Il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine et le tipranavir/ritonavir, en raison d'une forte interaction pharmacocinétique (diminution de l'ASC de l'étravirine de 76 %) qui pourrait diminuer de façon significative la réponse virologique à l'étravirine.
Pour plus d'informations sur les interactions avec d'autres médicaments voir rubrique "Interactions".

L'association de l'étravirine avec le siméprévir, le daclatasvir, l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

- Intolérance au lactose et déficience en lactase

Comprimés dosés à 25 mg
Chaque comprimé contient 40 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Comprimés dosés à 100 mg
Chaque comprimé contient 160 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

* Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le foetus.

Un passage transplacentaire a été observé chez des rates gravides, mais on ne sait pas s'il existe également un passage transplacentaire de l'étravirine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Sur la base des données chez l'animal, le risque de malformations chez l'homme est peu probable. Les données cliniques ne soulèvent pas de problème de sécurité mais elles sont très limitées.

* Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme concernant l'effet de l'étravirine sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec le traitement par l'étravirine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

Le passage éventuel de l'étravirine dans le lait maternel humain n'est pas connu. En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson, afin d'éviter la transmission du VIH.

L'étravirine a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur les effets d'étravirine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Des effets indésirables tels que somnolence et vertiges ont été rapportés chez les patients traités par l'étravirine et doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (Cf. rubrique "Effets indésirables").