Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire,
Code ATC : R07AX02


* Mécanisme d'action

L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l'ouverture du canal CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation spécifiques (dont la liste figure à la rubrique " Indications ") impliquées dans la diminution de la probabilité d'ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L'ivacaftor a également potentialisé la probabilité d'ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d'ouverture (régulation) et une diminution de l'amplitude du courant ionique (conductance). La mutation G970R provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans l'étude 5 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et Efficacité et sécurité cliniques).

Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l'ivacaftor potentialise l'activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n'est pas totalement élucidé.


* Effets pharmacodynamiques

- Ivacaftor en monothérapie

Dans les études 1 et 2 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné des diminutions de la concentration des ions chlorures dans la sueur qui étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/litre [IC à 95 % : -51 ; -45] et de -54 mmol/litre [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu'à 48 semaines).

Dans l'étude 5, partie 1, menée chez des patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l'ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57 ; -41) jusqu'à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 était de -6,25 mmol/litre (écart-type : +/- 6,55). Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l'étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4 (4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.

Dans l'étude 6 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/litre (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes en fonction de l'âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à 95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à 95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans cette étude.

- Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor

Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del, la différence entre les groupes traités par ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo, observée jusqu'à la semaine 24 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/L (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8).

Chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, la différence entre les traitements observée jusqu'à la semaine 8 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/L (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3) entre l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo et de -4,5 mmol/L (IC à 95 % : -6,7 ; -2,3) entre l'ivacaftor et le placebo.

Chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, la variation absolue moyenne intragroupe du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/L (IC à 95 % : -15,3 ; -9,3) dans le groupe tezacaftor/ivacaftor.

- Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Chez les patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle et d'une mutation sur le second allèle prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures (mutation à fonction minimale) et ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro, la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et placebo était de -41,8 mmol/L (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3).

Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del, la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et tezacaftor/ivacaftor était de -45,1 mmol/L (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1).

Chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion à la semaine 8 entre le groupe ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe contrôle (groupe ivacaftor en monothérapie plus groupe tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/L (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1).

Chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/L (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)(*). La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).
(*) Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12.


* Efficacité et sécurité cliniques

IVACAFTOR EN MONOTHERAPIE

- Etudes 1 et 2 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D

L'efficacité de l'ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS > ou = 40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.

Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg d'ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution saline hypertonique inhalée n'était pas autorisée.

L'étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase-alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).

L'étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.

La différence entre ivacaftor et placebo de variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ; 12,6) dans l'étude 1 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l'étude 2. La différence de variation relative moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans l'étude 1 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l'étude 2. La variation moyenne du VEMS (l) entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 1, elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 2. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.

La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 1 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 2 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).

Les données 6 ci-dessous présentent les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires pertinents d'un point de vue clinique.

Données 6. Effet de l'ivacaftor sur les autres critères d'évaluation de l'efficacité dans les études 1 et 2

Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-R(b) (points) par rapport à sa valeur initiale(c)

- Jusqu'à la Semaine 24
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 8,1 (4,7 ; 11,4)
. Valeur de p : < 0,0001
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 6,1 (-1,4 ; 13,5)
. Valeur de p : 0,1092

- Jusqu'à la Semaine 48
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 8,6 (5,3 ; 11,9)
. Valeur de p : < 0,0001
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 5,1 (-1,6 ; 11,8)
. Valeur de p : 0,1354

Risque relatif d'exacerbation pulmonaire

- Jusqu'à la Semaine 24
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,40(d)
. Valeur de p : 0,0016
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : NA
. Valeur de p : NA

- Jusqu'à la Semaine 48
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,46(d)
. Valeur de p : 0,0012
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : NA
. Valeur de p : NA

Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale

- A la Semaine 24
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 2,8 (1,8 ; 3,7)
. Valeur de p : < 0,0001
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 1,9 (0,9 ; 2,9)
. Valeur de p : 0,0004

- A la Semaine 48
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 2,7 (1,3 ; 4,1)
. Valeur de p : 0,0001
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 2,8 (1,3 ; 4,2)
. Valeur de p : 0,0002

Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale

- A la Semaine 24
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,94 (0,62 ; 1,26)
. Valeur de p : < 0,0001
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,81 (0,34 ; 1,28)
. Valeur de p : 0,0008

- A la Semaine 48
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,93 (0,48 ; 1,38)
. Valeur de p : < 0,0001
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 1,09 (0,51 ; 1,67)
. Valeur de p : 0,0003

Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale

- Score z du poids en fonction de l'âge à la Semaine 48
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,33 (0,04 ; 0,62)
. Valeur de p : 0,0260
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0.39 (0,24 ; 0,53)
. Valeur de p : < 0,0001

- Score z de l'IMC en fonction de l'âge à la Semaine 48e
Etude 1
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,33 (0,002 ; 0,65)
. Valeur de p : 0,0490
Etude 2
Critère d'évaluation
. Différence entre les traitements(a)(IC à 95 %) : 0,45 (0,26 ; 0,65)
. Valeur de p : < 0,0001

IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
(a) Différence entre les traitements = effet d'ivacaftor - effet du placebo.
(b) CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose.
(c) Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans l'étude 1 ont été groupées ; les données de l'étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans.
(d) Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d'apparition de la première exacerbation pulmonaire.
(e) Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).


- Étude 5 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D

L'étude 5 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation G970R ou d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D).

Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant 8 semaines 150 mg d'ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose puis ont permuté après une période d'arrêt traitement de 4 à 8 semaines pour recevoir l'autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n'étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l'ivacaftor était administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l'ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.

Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS > ou = 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion (VEMS moyen 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l'étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).

Dans la partie 1 de l'étude 5, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3% dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu'elle était de 76,4% dans le groupe de patients traités par l'ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d'évaluation principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l'ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l'ivacaftor et le placebo était de 10,7 % ((IC 95 % : 7,3 ; 14,1) (p < 0,0001).

L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 5 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans les données 5. Au vu des réponses cliniques (VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la sueur), l'efficacité à l'ivacaftor n'a pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.


Données 7. Effet de l'ivacaftor sur les variables d'efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR

Tous les patients (n = 39)
Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l'ivacaftor versus placebo :
- Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique
. Jusqu'à la semaine 8 : 10,7 (7,3, 14,1)
- IMC (kg/m2)
. À la semaine 8 : 0,66 (0,34, 0,99)
- Score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ- R (points)
. Jusqu'à la semaine 8 : 9,6 (4,5, 14,7)


Groupes de patients en fonction du type de mutation (n)
Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la Semaine 8 par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l'ivacaftor(*) :
Mutation (n)

- Variation absolue du taux de chlorures dans la sueur (mmol/litres) à la semaine 8
. Mutation G1244E (5) : -55 (-75, -34)
. Mutation G1349D (2) : -80 (-82, -79)
. Mutation G178R (5) : -53 (-65, -35)
. Mutation G551S (2) : -68(**)
. Mutation G970R (4) : -6 (-16, -2)
. Mutation S1251N (8) : -54 (-84, -7)
. Mutation S1255P (2) : -78 (-82, -74)
. Mutation S549N (6) : -74 (-93, -53)
. Mutation S549R (4) : -61(***) (-71, -54)

- Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (%) à la semaine 8
. Mutation G1244E (5) : 8 (-1, 18)
. Mutation G1349D (2) : 20 (3, 36)
. Mutation G178R (5) : 8 (-1, 18)
. Mutation G551S (2) : 3(**)
. Mutation G970R(****) (4) : 3 (-1, 5)
. Mutation S1251N (8) : 9 (-20, 21)
. Mutation S1255P (2) : 3 (-1, 8)
. Mutation S549N (6) : 11 (-2, 20)
. Mutation S549R (4) : 5 (-3, 13)
(*) Il n'a pas été effectué de tests statistiques en raison du nombre faible pour chaque mutation.
(**) Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d'évaluation de la Semaine 8.
(***) n = 3 pour l'analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
(****) Provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire.

Dans la partie 2 de l'étude 5, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l'ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type +/- 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (écart-type +/- 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (écart-type +/- 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l'ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4% (écart-type +/- 5,5 %)


- Étude 3 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del

L'étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double insu, contrôlée contre placebo, sur des groupes parallèles de l'ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS > ou = 40 % de la valeur théorique.

La variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la semaine 16 et sa valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).


- Étude 4 : étude d'extension en ouvert

Dans l'étude 4, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les études 1 et 2 ont permuté pour recevoir l'ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l'ivacaftor ont continué à recevoir l'ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l'ivacaftor était donc d'au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d'au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.

Cent quarante-quatre (144) patients de l'étude 1 ont été inclus dans l'étude 4 : 67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l'étude 2 sont entrés dans l'étude 4 : 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.

Les données 8 ci-dessous présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.

Données 8. Effet de l'ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l'étude 4

* Étude initiale et groupe de traitement : Étude 1

IVACAFTOR

- . Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 48(*)
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 77
Moyenne (ET) : 9,4 (8,3)

- Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 144
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 72
Moyenne (ET) : 9,4 (10,8)


PLACEBO

- Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 0(*)
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 67
Moyenne (ET) : -1,2 (7,8)(**)

- Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 96
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 55
Moyenne (ET) : 9,5 (11,2)


* Étude initiale et groupe de traitement : Étude 2

IVACAFTOR

- Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 48(*)
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 26
Moyenne (ET) : 10,2 (15,7)

- . Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 144
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 25
Moyenne (ET) : 10,3 (12,4)


PLACEBO

- Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 0(*)
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 22
Moyenne (ET) : -0,6 (10,1)(**)

- . Durée du traitement par l'ivacaftor (semaines) : 96
. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
N : 21
Moyenne (ET) : 10,5 (11,5)

(*) Traitement pendant l'étude de phase III randomisée en insu de 48 semaines.
(**) Variation par rapport à la valeur initiale de l'étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.

Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l'étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 72) qui avaient participé à l'étude 1, cette variation était de 0,0 % (écart type : +/- 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à l'étude 2, elle était de 0,6% (écart type : +/- 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la semaine 48 de l'étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu'à la semaine 144. Il n'a pas été constaté d'améliorations supplémentaires dans l'étude 4 (semaine 48 à semaine 144).

Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l'étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo (1,34 événement/an) que pendant l'étude qui l'a suivi quand les patients ont permuté pour recevoir l'ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l'étude 1, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48 lorsqu'ils recevaient l'ivacaftor. Après la transition dans l'étude 4, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de 0,77 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96.

Chez les patients qui avaient participé à l'étude 2, le nombre d'événements rapportés comme indésirables a été globalement faible.


- Étude 6 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR

L'étude 6 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez 38 patients et 7T chez 16 patients. À l'inclusion, le VEMS moyen était de 73% de la valeur théorique (de 32,5% à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - mesuré sur la période allant jusqu'à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1% [IC à 95 % : -1,1 ; 5,4].

Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus (26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l'ivacaftor). La variation absolue moyenne du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - jusqu'à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0% [IC à 95% : 1,1 ; 8,8].

Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d'un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence la variation absolue moyenne du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théoriquejusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe recevant le placebo était de 5,3% [IC à 95 % 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d'un variant génétique R117H- 7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2% [IC à 95 %: -8,1 ; 8,5].

Pour les critères d'efficacité secondaires, il n'a pas été observé de différences entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (la différence entre l'ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [IC à 95% : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).


IVACAFTOR EN ASSOCIATION AVEC TEZACAFTOR/IVACAFTOR OU AVEC IVACAFTOR/TEZACAFTOR/ELEXACAFTOR

L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont été évaluées dans deux études cliniques : une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 504 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del, et une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo plus ivacaftor, comportant deux périodes, trois traitements, d'une durée de 8 semaines menée chez 244 patients âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. La sécurité et l'efficacité à long terme du traitement en association ont également été évaluées dans les deux populations de patients dans une étude d'extension en ouvert à long terme de 96 semaines. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.

L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d'une durée de 24 semaines, 4 semaines et 8 semaines respectivement.

Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension à long terme en ouvert. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.


* Population pédiatrique

- Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor

L'efficacité et la sécurité chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ont été évaluées dans une étude de phase III en double aveugle d'une durée de 8 semaines menée chez 67 patients ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en aveugle. Quarante-deux patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (F/F) et 12 étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF). Les patients étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.

- Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d'au moins une mutation F508del ont été évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données supplémentaires.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ivacaftor dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du traitement de la mucoviscidose. Voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor sont similaires entre les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose.

Après administration orale d'une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et Cmax moyennes (+/- écart-type [ET]) étaient de 10600 (5 260) ng*h/mL et de 768 (233) ng/mL, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l'équilibre de l'ivacaftor étaient atteintes aux Jours 3 à 5, avec un taux d'accumulation compris entre 2,2 et 2,9.


* Absorption

Après administrations orales répétées d'ivacaftor, l'exposition de l'ivacaftor augmentait généralement avec la posologie, comprise entre 25 mg toutes les 12 heures et 450 mg toutes les 12 heures. Après administration avec un repas riche en graisses, l'exposition systémique de l'ivacaftor était de 2,5 à 4 fois supérieure environ. Après administration concomitante avec le tezacaftor et l'elexacaftor, l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) était similaire (augmentation d'environ 3 fois et 2,5 à 4 fois respectivement). Par conséquent, l'ivacaftor, en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, doit être administré avec un repas riche en graisses. Le tmax médian (valeurs extrêmes) est de 4,0 (3,0 ; 6,0) heures environ après administration avec un repas.

La biodisponibilité des granulés d'ivacaftor (2 sachets de 75 mg) est comparable à celle du comprimé de 150 mg lorsqu'ils sont administrés avec un repas riche en graisses chez des volontaires sains adultes. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés pour les granulés par rapport aux comprimés était de 0,951 [IC à 90 % : 0,839 ; 1,08] pour l'ASC0-à l'infini et de 0,918 [IC 90% : 0,750 ; 1,12] pour la Cmax. L'effet des aliments sur l'absorption de l'ivacaftor est comparable pour les deux formulations comprimés et granulés.


* Distribution

L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. L'ivacaftor ne se fixe pas sur les hématies humaines. Après administration orale d'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours à des volontaires sains avec un repas, le volume apparent de distribution moyen (+/-ET) était de 353 (122) litres.


* Biotransformation

L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est essentiellement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et M1 est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6 correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et M6 n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

L'effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l'exposition de l'ivacaftor, du tezacaftor et de l'elexacaftor correspond à l'effet observé lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur faible du CYP3A4, celui-ci n'étant pas cliniquement significatif. Aucun ajustement de la dose d'ivacaftor, de tezacaftor ou d'elexacaftor n'est jugé nécessaire. Chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22, un effet plus important est attendu. Cependant, il n'existe pas de données chez ce type de patients.


* Élimination

Après administration orale, la majorité de l'ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient 65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente (Cl/F) de l'ivacaftor était comparable 17,3 (8,4) litres/h pour une dose unique de 150 mg administrée à des volontaires sains.


* Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l'ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps pour des doses comprises entre 25 et 250 mg.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 150 mg d'ivacaftor, la Cmax de l'ivacaftor (moyenne :735 ng/mL [écarttype : +/- 331]) était comparable chez les patients adultes dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l'ASC0-à l'infini de l'ivacaftor (moyenne : 16800 ng*h/mL [écart-type : +/- 6140]) était augmentée de deux fois environ par rapport aux sujets sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre ont montré qu'en réduisant la dose de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l'équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez les adultes ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), l'ASC de l'ivacaftor était augmentée d'environ 50 % après administrations répétées pendant 10 jours de tezacaftor et d'ivacaftor ou d'ivacaftor, de tezacaftor et d'elexacaftor.

Le retentissement de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor n'a pas été étudié. Le niveau d'augmentation de l'exposition systémique chez ces patients n'est pas connu, mais une exposition systémique plus importante que celle observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée est attendue.

Pour les recommandations sur l'utilisation appropriée et les modifications posologiques, voir le tableau 3 à la rubrique "Posologie et mode d'administration".


* Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'ivacaftor, en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor, ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique menée chez l'homme avec l'ivacaftor en monothérapie, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l'urine).
L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg).

Aucune adaptation de la posologie n'est préconisée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l'administration d'ivacaftor, en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en gardes et précautions d'emploi").


* Origine ethnique

Selon une analyse de pharmacocinétique de population, l'origine ethnique n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor observés chez les patients caucasiens (n = 379) et chez les patients d'autres origines ethniques (n = 29).


* Influence du sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor, en monothérapie ou en association avec le tezacaftor, sont similaires chez les hommes et les femmes.


* Sujets âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques de l'ivacaftor en monothérapie ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, n'était pas suffisant pour déterminer si les paramètres pharmacocinétiques sont comparables ou non à ceux observés chez les adultes plus jeunes.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor en association avec le tezacaftor sont comparables chez les patients âgés (65 à 72 ans) et chez les adultes plus jeunes.


* Population pédiatrique

L'exposition systémique attendue de l'ivacaftor, déterminée suivant une analyse pharmacocinétique de population à partir des concentrations observées dans les études de phases II et III, est présentée par tranche d'âge dans les données 9.

Données 9. Exposition moyenne à l'ivacaftor, par tranche d'âge

- Tranche d'âge : 6 mois à moins de 12 mois(5 kg à < 7 kg)(*)
. Dose : 25 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 336
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 5410

- Tranche d'âge : 6 mois à moins de 12 mois (7 kg à < 14 kg)
. Dose : 50 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 508 (252)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 9140 (4 200)

- Tranche d'âge : 12 mois à moins de 24 mois(7 kg à < 14 kg)
. Dose : 50 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 440 (212)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 9050 (3 050)

- Tranche d'âge : 12 mois à moins de 24 mois(> ou = 14 kg à < 25 kg)
. Dose : 75 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 451 (125)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 9600 (1 800)

- Tranche d'âge : 2 à 5 ans (< 14 kg)
. Dose : 50 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 577 (317)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 10500 (4260)

- Tranche d'âge : 2 à 5 ans (> ou = 14 kg à < 25 kg)
. Dose : 75 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 629 (296)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 11300 (3820)

- Tranche d'âge : 6 à 11 ans(**) (> ou = 14 kg à < 25 kg)
. Dose : 75 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 641 (329)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 10760 (4470)

- Tranche d'âge : 6 à 11 ans(**) (> ou = 25 kg)
. Dose : 150 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 958 (546)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 15300 (7340)

- Tranche d'âge : 12 à 17 ans
. Dose : 150 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 564 (242)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 9240 (3420)

- Tranche d'âge : Adultes (> ou = 18 ans)
. Dose : 150 mg toutes les 12 heures
. Cmin, ss ng/mL (ET) : 701 (317)
. ASCt ss ng.h/mL (ET) : 10700 (4100)

(*) Valeurs basées sur les données d'un seul patient ; écart-type non rapporté.
(**) Les expositions systémiques attendues chez les enfants âgés de 6 à 11 ans ont été estimées à partir d'une analyse modélisée de pharmacocinétique de population utilisant les données recueillies dans cette tranche d'âge.

L'exposition à l'ivacaftor en association avec le tezacaftor et avec tezacaftor/elexacaftor est présentée dans le données 10.

Données 10 : Exposition moyenne (ET) à l'ivacaftor en cas d'administration en association, par tranche d'âge

- Dose:
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) :
Enfants (6 ans à moins de 12 ans, < 30 kg) n = 71
- Dose : tezacaftor 50 mg 1 fois par jour /ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 7100 (1950)

Enfants (6 ans à moins de 12 ans, > ou = 30 kg)*n = 51
- Dose : tezacaftor 100 mg 1 fois par jour /ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 11800 (3890)

Adolescents (12 ans à moins de 18 ans)n = 97
- Dose : tezacaftor 100 mg 1 fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 11400 (5500)

Adultes (18 ans et plus) n = 389
- Dose : tezacaftor 100 mg 1 fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) :11400 (4140)

Enfants (6 ans à moins de 12 ans,< 30 kg)n = 36
- Dose : elexacaftor 100 mg 1 fois par jour/tezacaftor 50 mg 1 fois par jour/ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 9780 (4500)

Enfants (6 ans à moins de 12 ans, > ou = 30 kg) n = 30
- Dose : elexacaftor 200 mg 1 fois par jour/tezacaftor 100 mg 1 fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 17500 (4970)

Adolescents (12 ans à moins de 18 ans)n = 69
- Dose: elexacaftor 200 mg 1 fois parjour/tezacaftor 100 mg 1 fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 10600 (3350)

Adultes (18 ans et plus) n = 186
- Dose: elexacaftor 200 mg 1 fois parjour/tezacaftor 100 mg 1 fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures
- ASC0-12h,ss moyenne de l'ivacaftor (ng*h/mL) : 12100 (4170)

(*) Les expositions dans la tranche de poids corporel > ou = 30 kg à < 40 kg sont des prédictions élaborées à partir du modèle pharmacocinétique de population.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.


* Gestation et fertilité

L'ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution de l'indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation avec les diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d'embryons viables par portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité entraîne un niveau d'exposition correspondant à environ 4 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie chez l'humain adulte à la dose maximale préconisée chez l'homme. Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.


* Développement péri- et postnatal

L'ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation et une réduction du poids des petits. La NOAEL pour la viabilité et la croissance des petits correspond à un niveau d'exposition environ 3 fois supérieur à l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie chez l'humain adulte à la dose maximale préconisée.


* Études chez l'animal juvénile

Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats traités, du jour 7 au jour 35 de la période postnatale, à des niveaux d'exposition de l'ivacaftor correspondant à 0,22 fois ceux observés avec la dose maximale préconisée chez l'homme lorsque l'ivacaftor est administré en monothérapie. Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les foetus de rates traitées par l'ivacaftor du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines et des chiens âgés de 3,5 à 5 mois traités par l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.