Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF01


* Mécanisme d'action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.


* Effets pharmacodynamiques

Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l'INR (Rapport International Normalisé) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.
Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d'une TVP et d'une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c-à-d au moment où l'effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l'effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir, (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour.
Une étude de pharmacologie clinique portant sur l'antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néplastine) d'environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d'environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d'antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (Cf. rubrique "Surdosage").
Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n'est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n'est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l'aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").


* Population pédiatrique

Les tests du TQ (réactif néoplastine), du TCA et de l'anti-Xa (réalisé avec un test quantitatif calibré) montrent une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques observées chez les enfants. La corrélation entre l'activité anti-Xa par rapport aux concentrations plasmatiques est linéaire, avec une pente proche de 1. On peut cependant observer des variations individuelles avec des valeurs de l'activité anti-facteur Xa supérieures ou inférieures par rapport aux concentrations plasmatiques correspondantes. Il n'y a pas lieu d'instaurer une surveillance routinière des paramètres de la coagulation pendant le traitement clinique par rivaroxaban. Cependant, si cliniquement indiqué, les concentrations de rivaroxaban peuvent être mesurées par un test quantitatif calibré anti-facteur Xa en mcg/L (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques" pour connaître les fourchettes des concentrations plasmatiques de rivaroxaban observées chez les enfants). La limite inférieure des quantifications doit être prise en compte lorsque l'on utilise un test anti-Xa pour quantifier les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants. Aucun seuil n'a été établi pour les événements d'efficacité et de sécurité.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire.
Lors de l'étude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14264 patients ont reçu soit le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 - 49 ml/min) soit de la warfarine dont la dose a été ajustée pour atteindre un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0). La durée médiane de traitement a été de 19 mois et la durée globale de traitement a atteint jusqu'à 41 mois.
34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par des anti-arythmiques de classe III, dont l'amiodarone.

Le rivaroxaban a été non-inférieur à la warfarine concernant la fréquence de survenue des AVC et des embolies systémiques hors SNC (critère principal d'efficacité composite). Au sein de la population per protocole sous traitement, un évènement du critère principal d'efficacité, AVC ou embolie systémique, est survenu chez 188 patients sous rivaroxaban (1,7 % par an) et chez 241 patients sous warfarine (2,16 % par an) (HR 0,79 ; IC à 95%, 0,66-0,96 ; p < 0,001 pour la non-infériorité). Parmi tous les patients randomisés et analysés en intention de traiter, un évènement du critère principal d'efficacité est survenu chez 269 patients sous rivaroxaban (2,12% par an) et chez 306 patients sous warfarine (2,42% par an) (HR 0,88 ; IC à 95%, 0,74 - 1,03 ; p < 0,001 pour la non infériorité ; p = 0,117 pour la supériorité). Les résultats pour les critères secondaires d'efficacité, testés par ordre hiérarchique au cours de l'analyse de la population en ITT sont décrits dans les données 1.

Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) durant 55 % du temps en moyenne (médiane 58 % ; interquartiles 43 et 71). L'effet du rivaroxaban a été homogène au sein des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% de temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0), en quartiles de taille égale (p d'interaction = 0,74). Concernant les centres du quartile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49 à 1,12).

Les taux d'incidence des évènements constituant le critère principal de tolérance du médicament (évènements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été similaires dans les deux groupes de traitement (Cf. Données 2).

Données 1 : Données d'efficacité de l'étude de phase III ROCKET AF

Analyse de l'efficacité au sein de la population en ITT atteints de fibrillation atriale non valvulaire

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. AVC et embolies systémiques hors SNC / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 269 (2,12%)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. AVC et embolies systémiques hors SNC / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 306 (2,42%)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. AVC, embolies systémiques hors SNC et décès d'origine vasculaire / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 572 (4,51%)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. AVC, embolies systémiques hors SNC et décès d'origine vasculaire / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 609 (4,81%)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. AVC, embolies systémiques hors SNC, décès d'origine vasculaire et infarctus du myocarde / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 659 (5,24%)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. AVC, embolies systémiques hors SNC, décès d'origine vasculaire et infarctus du myocarde / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 709 (5,65%)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. AVC / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 253 (1,99 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. AVC / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 281 (2,22 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Embolies systémiques hors SNC / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 20 (0,16%)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Embolies systémiques hors SNC / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 27 (0,21%)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Infarctus du myocarde / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 130 (1,02%)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Infarctus du myocarde / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 142 (1,11%)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464


Données 2 : Données de tolérance de l'étude de phase III ROCKET AF

Population de l'étude : Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (a)

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Evènements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 1475 (14,91 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Evènements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 1449 (14,52 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Évènements hémorragiques majeurs / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 395 (3,60 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Évènements hémorragiques majeurs / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 386 (3,45 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Hémorragie ayant conduit au décès (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 27 (0,24 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Hémorragie ayant conduit au décès (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 55 (0,48 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Hémorragie affectant un organe critique (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 91 (0,82 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Hémorragie affectant un organe critique (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 133 (1,18 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Hémorragie intracrânienne (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 55 (0,49 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Hémorragie intracrânienne (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 84 (0,74 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Chute du taux d'hémoglobine (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 305 (2,77 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Chute du taux d'hémoglobine (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 254 (2,26 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Transfusion de 2 unités ou plus de concentrés de globules rouges ou de sang total (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 183 (1,65 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Transfusion de 2 unités ou plus de concentrés de globules rouges ou de sang total (*) / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 149 (1,32 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Saignements non majeurs cliniquement pertinents / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 1185 (11,80 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Saignements non majeurs cliniquement pertinents / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 1151 (11,37 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345

. Posologie : Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée)
.. Mortalité toutes causes confondues / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 208 (1,87 %)

. Posologie : Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0)
.. Mortalité toutes causes confondues / Fréquence des événements (pour 100 patient-années) : 250 (2,21 %)

. Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test pour la supériorité : 0.85 (0,70-1,02) 0,073

a) Population d'évaluation de la tolérance, sous traitement
(*) Significatif


En plus de l'étude de phase III ROCKET AF, une étude de cohorte prospective, ouverte, mono-bras, non interventionnelle, post-autorisation (XANTUS) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d'évaluation dont les événements thromboemboliques et les événements hémorragiques majeurs. Au total, 6 704 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ont été inclus pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors système nerveux central (SNC) dans des conditions réelles d'utilisation. Dans l'étude XANTUS, le score CHADS2 moyen était de 1,9 et le score HAS-BLED moyen était de 2,0 tandis que dans l'étude ROCKET AF ces scores moyens étaient de 3,5 et 2,8 respectivement.
L'incidence des événements hémorragiques majeurs a été de 2,1 pour 100 patient-années. Des hémorragies fatales ont été observées avec un taux de 0,2 pour 100 patient-années et des hémorragies intracrâniennes avec un taux de 0,4 pour 100 patient-années. Des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors SNC ont été observés avec un taux de 0,8 pour 100 patient-années.

Ces observations en pratique clinique sont cohérentes avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Dans une étude post-autorisation, non interventionnelle, menée chez plus de 162 000 patients dans quatre pays, le rivaroxaban a été prescrit pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Le taux d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques était de 0,70 (IC 95 % : 0,44 - 1,13) pour 100 patients-années. Les hémorragies conduisant à une hospitalisation sont survenues à des taux d'événements pour 100 années-patients de 0,43 (IC 95 % 0,31 - 0,59) pour les hémorragies intracrâniennes, de 1,04 (IC 95 % 0,65 - 1,66) pour les hémorragies gastro-intestinales, de 0,41 (IC 95 % 0,31 - 0,53) pour les hémorragies urogénitales et de 0,40 (IC 95 % 0,25 - 0,65) pour les autres hémorragies.

- Patients bénéficiant d'une cardioversion
Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1 504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 - 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, IDM et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492 ; RR 0,50 ; IC à 95 % 0,15-1,73 ; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (saignement majeur) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76 ; IC à 95 % 0,21-2,67 ; population d'évaluation de la tolérance). Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

- Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d'une ICP avec pose de stent
Une étude multicentrique, ouverte, randomisée (PIONEER AF-PCI) a été menée chez 2 124 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié d'une ICP avec pose de stent pour le traitement d'une maladie athérosclérotique primitive afin de comparer la sécurité de deux schémas thérapeutiques du rivaroxaban et un schéma thérapeutique d'un AVK. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour une durée de traitement globale de 12 mois. Les patients ayant un antécédent d'AVC ou d'AIT ont été exclus.
Le groupe 1 a reçu du rivaroxaban 15 mg une fois par jour (ou 10 mg une fois par jour chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min) associé à un inhibiteur du récepteur P2Y12. Le groupe 2 a reçu du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à une BAP (bithérapie antiplaquettaire, c.- à-d. du clopidogrel 75 mg [ou un autre inhibiteur du récepteur P2Y12] associé à l'acide acétylsalicylique [AAS]) à faible dose pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi du rivaroxaban 15 mg (ou 10 mg chez les patients avec une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) une fois par jour associé à l'AAS à faible dose. Le groupe 3 a reçu un AVK à dose ajustée associé à une BAP pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi d'un AVK à dose ajustée associé à l'AAS à faible dose.

Le critère principal d'évaluation de la sécurité, les saignements cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7%), 117 (16,6%) et 167 (24,0%) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement (HR 0,59 ; IC à 95% 0,47-0,76 ; p<0,001 et HR 0,63 ; IC à 95% 0,50-0,80 ; p<0,001, respectivement). Le critère secondaire d'évaluation (critère composite incluant les événements cardiovasculaires, les décès d'origine cardiovasculaire, l'IDM ou l'AVC) est survenu chez 41 (5,9%), 36 (5,1%) et 36 (5,2%) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Chacun des schémas thérapeutiques du rivaroxaban a montré une réduction significative du risque de saignement cliniquement significatif par rapport au schéma avec AVK chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié d'une ICP avec pose de stent. L'étude PIONEER AF-PCI avait pour objectif principal d'évaluer la sécurité. Les données d'efficacité (y compris les événements thromboemboliques) dans cette population sont limitées.

- Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP
Le programme clinique de rivaroxaban a été conçu pour démontrer l'efficacité de rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et EP et pour la prévention des récidives.
Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques randomisées, contrôlées, de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée de traitement globale combinée dans l'ensemble des études a atteint 21 mois.
Lors de l'étude Einstein DVT, 3449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou12 mois, selon l‘évaluation clinique de l'investigateur.
Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans l'étude Einstein PE, 4832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aigüe ont été étudiés dans le cadre du traitement de l'embolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP. La durée de traitement était de 3,6 ou 12 mois, selon l'évaluation clinique de l'investigateur.
Pour le traitement initial de l'embolie pulmonaire aigüe, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était constitué d'énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu'à atteindre un TQ/INR compris dans l'intervalle thérapeutique (> ou = 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l'intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans l'étude Einstein Extension, 1197 patients atteints de TVP ou d'EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP. La durée de traitement était, selon l'évaluation clinique de l'investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour une thrombose veineuse. Le traitement par rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.

Les critères principaux et secondaires prédéfinis d'efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV (évènements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d'efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n'ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.

Dans l'étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 - 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d'EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d'un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l'étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par ce médicament à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour.

Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.

Lors de l'étude Einstein DVT (Cf. Données 3), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p < 0,0001 [test de non-infériorité] ; hazard ratio : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 - 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).

Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Données 3 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein DVT

Population de l'étude : 3449 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 36 (2,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 51 (3,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 20 (1,2 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 18 (1,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Récidive de TVP symptomatique : 14 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Récidive de TVP symptomatique : 28 (1,6 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. EP et TVP symptomatiques : 1 (0,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718
.. EP et TVP symptomatiques : 0

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 4 (0,2 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 6 (0,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 139 (8,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 138 (8,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Événements hémorragiques majeurs : 14 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Événements hémorragiques majeurs : 20 (1,2 %)

(a) Rivaroxaban en deux prises par jour de 15 mg pendant 3 semaines, puis à 20 mg en une seule prise par jour
(b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK
(*) p < 0,0001 (non-infériorité) ; hazard ratio : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité)

Lors de l'étude Einstein PE (Cf. Données 4), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p = 0,0026 (test de non-infériorité) ; hazard ratio : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 - 1,139, valeur norminale de p = 0,275). Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).

Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été légèrement plus faibles dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxapraine/AVK (11,4 % (274/2405)). Les taux d'incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) ont été plus faibles dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un hazard ratio de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 - 0, 789).


Données 4 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein PE

Population de l'étude : 4832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aiguë symptomatique

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 50 (2,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 44 (1,8 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 23 (1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 20 (0,8 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Récidive sous forme de TVP symptomatique : 18 (0,7 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Récidive sous forme de TVP symptomatique : 17 (0,7 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. EP et TVP symptomatiques : 0
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. EP et TVP symptomatiques : 2 (< 0,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 11 (0,5 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 7 (0,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 249 (10,3 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 274 (11,4 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Événements hémorragiques majeurs : 26 (1,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Événements hémorragiques majeurs : 52 (2,2 %)

(a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
(b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul
(*) p < 0,0026 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 2) ; hazard ratio : 1,123 (0,749 - 1,684)

Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (Cf. Données 5).

Données 5 : Données d'efficacité et de tolérance de l'analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE

Population de l'étude : 8281 patients atteints d'une TVP ou embolie pulmonaire aiguë symptomatique

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 86 (2,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 95 (2,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 43 (1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 38 (0,9 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Récidive de TVP symptomatique : 32 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Récidive de TVP symptomatique : 45 (1,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. EP et TVP symptomatiques : 1 (< 0,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. EP et TVP symptomatiques : 2 (< 0,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 15 (0,4 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 13 (0,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents
: 388 (9,4 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents
: 412 (10,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Événements hémorragiques majeurs : 40 (1,0 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Événements hémorragiques majeurs : 72 (1,7 %)

(a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
(b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul
(*) p < 0,0001 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 1,75) ; hazard ratio : 0,886 (0,661 - 1,186)

Le bénéfice clinique net tel que prédifini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l'analyse poolée a été rapporté avec un hazard ratio de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 - 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.

Dans l'étude Einstein Extension (Cf. Données 6), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d'efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.

Données 6 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Extension

Population de l'étude : 1197 patients, poursuite du traitement et prévention des récidives d'évènements thromboemboliques veineux

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 8 (1,3 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 42 (7,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 2 (0,3 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 13 (2,2 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Récidive de TVP symptomatique : 5 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Récidive de TVP symptomatique : 31 (5,2 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 1 (0,2 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 1 (0,2 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Événements hémorragiques majeurs : 4 (0,7 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Événements hémorragiques majeurs : 0 (0,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Saignements non majeurs cliniquement pertinents : 32 (5,4 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Saignements non majeurs cliniquement pertinents : 7 (1,2 %)

(a) Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour
(*) p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio : 0,185 (0,087 - 0,393)

Dans l'étude Einstein Choice (Cf. données 7), les traitements par ce médicament à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique concernant le critère principal d'efficacité.
Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par ce médicament à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique.

Données 7 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Choice
Population de l'étude 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives d'événements thromboemboliques veineux

- Durée médiane du traitement [intervalle interquartile]
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 349 [189-362] jours
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 353 [190-362] jours
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 350 [186-362] jours

- Récidive d'ETEV symptomatique
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 17 (1,5%)*
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 13 (1,2%)**
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 50 (4,4%)

. Récidive sous forme d'EP symptomatique
.. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 6 (0,5%)
.. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 6 (0,5%)
.. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 19 (1,7%)

. Récidive sous forme de TVP symptomatique
.. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 9 (0,8%)
.. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 8 (0,7%)
.. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 30 (2,7%)

. EP ayant conduit au décès/dècès pour lequel une EP ne peut être exclue
.. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 2 (0,2%)
.. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 0
.. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 2 (0,2%)

- Récidive d'ETEV symptomatique, IDM, AVC ou embolie systémique hors SNC
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 19 (1,7%)
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 18 (1,6%)
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 56 (5,0%)

- Événements hémorragiques majeurs
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 6 (0,5%)
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 5 (0,4%)
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 3 (0,3%)

- Saignements non majeurs cliniquement pertinents
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 30 (2,7%)
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 22 (2,0%)
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 20 (1,8%)

- Récidive d'ETEV symptomatique ou saignement majeur (bénéfice clinique net)
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 23 (2,1%) +
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 17 (1,5%) ++
. 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 53 (4,7%)

* p < 0,001(supériorité) rivaroxaban 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,26 (0,14 - 0,47) + 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominal)
++ 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominal)

En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d'évaluation dont les récidives d'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d'utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d'ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7%, 1,4% et 0,5% respectivement. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient différentes notamment l'âge, la présence d'un cancer et d'insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l'inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d'influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d'ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95% : 0,40 - 1,50), 0,91 (IC à 95% : 0,54 - 1,54) et 0,51 (IC à 95% : 0,24 - 1,07) respectivement.
Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication

Dans une étude post-autorisation, non interventionnelle, menée dans 4 pays chez plus de 40 000 patients sans antécédents de cancer, le rivaroxaban a été prescrit pour le traitement ou la prévention de la TVP et de l'EP. Les taux d'événements pour 100 patients-années pour les événements TEV/thromboemboliques
symptomatiques/cliniquement apparents conduisant à une hospitalisation variaient de 0,64 (IC 95 % 0,40 - 0,97) au Royaume-Uni à 2,30 (IC 95 % 2,11 - 2,51) en Allemagne. Les hémorragies conduisant à une hospitalisation sont survenues à des taux d'événements pour 100 patients-années de 0,31 (IC 95 % 0,23 - 0,42) pour les hémorragies intracrâniennes, de 0,89 (IC 95 % 0,67 - 1,17) pour les hémorragies gastrointestinales, de 0,44 (IC 95 % 0,26 - 0,74) pour les hémorragies urogénitales et de 0,41 (IC 95 % 0,31 - 0,54) pour les autres hémorragies.

- Population pédiatrique
Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d'ETEV chez les patients pédiatriques Un total de 727 enfants présentant des ETEV aigus confirmés, parmi lesquels 528 avaient reçu du rivaroxaban, ont été étudiés dans 6 études pédiatriques multicentriques ouvertes. Une administration ajustée selon le poids à des patients âgés de 0 à moins de 18 ans a entraîné une exposition au rivaroxaban similaire à celle observée chez les adultes atteints de TVP traités par du rivaroxaban 20 mg une fois par jour, comme le confirme l'étude de phase III (Cf. rubrique "Posologie").

L'étude clinique de phase III, EINSTEIN Junior, était une étude randomisée, contrôlée par comparateur actif, ouverte et multicentrique, menée auprès de 500 patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) et présentant des
ETEV aigus confirmés. L'étude comptait 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés < 2 ans.

Les types d'ETEV ont été classés comme étant un ETEV lié au cathéter veineux central (ETEV-CVC ; 90/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 37/165 patients dans le groupe comparateur), des thromboses des veines et des sinus cérébraux (TVSC ; 74/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 43/165 patients dans le groupe comparateur) et tout autre événement y compris une TVP et une EP (ETEV-non CVC ; 171/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 85/165 patients dans le groupe comparateur). Le type de thrombose le plus fréquement représenté était un ETEV-non CVC chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans (211 enfants, soit 76,4 %), une TVSC chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans et les enfants âgés de 2 à < 6 ans (48 enfants, soit
47,5 %, et 35 enfants, soit 50,7 %, respectivement) et un ETEV-CVC chez les enfants âgés de < 2 ans (37 enfants, soit 68,5 %). Il n'y a pas eu d'enfant de < 6 mois présentant une TVSC dans le groupe rivaroxaban. 22 des patients ayant une TVSC avaient une infection du SNC (13 patients dans le groupe rivaroxaban et 9 patients dans le groupe comparateur).

L'ETEV était provoqué par des facteurs de risque persistants, transitoires ou à la fois persistants et transitoires chez 438 enfants (87,6 %).

Les patients ont reçu un traitement initial par des doses thérapeutiques d'HNF, d'HBPM ou de fondaparinux pendant au moins 5 jours et ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids corporel, soit un comparateur (héparines, AVK) pendant une période de traitement principale de 3 mois (1 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC). Une fois la période de traitement principale terminée, l'examen d'imagerie diagnostique qui avait été réalisé en début d'étude était répété, s'il était cliniquement envisageable. Le traitement à l'étude pouvait être arrêté à ce stade, ou poursuivi à la discrétion de l'investigateur pendant une durée pouvant aller jusqu'à 12 mois au total (jusqu'à 3 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC).

Le critère principal d'efficacité était la récidive sous forme d'ETEV symptomatiques. Le critère principal de tolérance était un critère composite associant saignement majeur et saignement non majeur cliniquement pertinent (SNMCP). Tous les critères d'efficacité et de sécurité ont été confirmés au niveau central par un comité indépendant soumis à l'aveugle quant à l'attribution du traitement. Les résultats d'efficacité et de sécurité sont présentés dans les Données 8 et 9 ci-dessous.

Des récidives sous la forme d'ETEV sont survenues dans le groupe rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 5 des 165 patients. Le critère composite réunissant saignement majeur et SNMCP a été rapporté chez 10 des 329 patients traités par le rivaroxaban (3%) et chez 3 des 162 patients traités par le comparateur (1.9%). Un bénéfice clinique net (récidive sous forme d'ETEV symptomatiques plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté dans le groupe rivaroxaban chez 4 des 335 patients et, dans le groupe comparateur, chez 7 des 165 patients. La normalisation de la charge thrombotique lors d'examens d'imagerie répétés est apparue chez 128 des 335 patients sous rivaroxaban et chez 43 des 165 patients recevant le comparateur. Ces résultats étaient généralement similaires entre les différents groupes d'âges. Dans le groupe rivaroxaban 119 enfants (36.2%) ont présenté un saignement apparu sous traitement contre 45 enfants (27.8%) dans le groupe comparateur.

Données 8 : Résultats d'efficacité à la fin de la période de traitement principale

- Événement : Récidive sous forme d'ETEV (critère principal d'efficacité)
. Rivaroxaban N = 335 (*) : 4 (1,2 %, IC à 95 % 0,4 % – 3,0 %)
. Comparateur N = 165 (*) : 5 (3,0 %, IC à 95 % 1,2 % - 6,6 %)

- Événement : Composite : récidives sous forme d'ETEV symptomatique + détérioration asymptomatique lors d'examens d'imagerie répétés
. Rivaroxaban N = 335 (*) : 5 (1,5 %, IC à 95 % 0,6 % – 3,4 %)
. Comparateur N = 165 (*) : 6 (3,6 %, IC à 95 % 1,6 % – 7,6 %)

- Événement : Composite : récidives sous forme d'ETEV symptomatique + détérioration asymptomatique + aucun changement lors d'examens d'imagerie répétés
. Rivaroxaban N = 335 (*) : 21 (6,3 %, IC à 95 % 4,0 % – 9,2 %)
. Comparateur N = 165 (*) : 19 (11,5 %, IC à 95 % 7,3 % – 17,4 %)

- Événement : Composite : récidives sous forme d'ETEV symptomatique + saignement majeur (bénéfice clinique net)
. Rivaroxaban N = 335 (*) : 4 (1,2 %, IC à 95 % 0,4 % - 3,0 %)
. Comparateur N = 165 (*) : 7 (4,2 %, IC à 95 % 2,0 % - 8,4 %)

- Événement : Embolie pulmonaire fatale ou non fatale
. Rivaroxaban N = 335 (*) : 1 (0,3 %, IC à 95 % 0,0 % – 1,6 %)
. Comparateur N = 165 (*) : 1 (0,6 %, IC à 95 % 0,0 % – 3,1 %)

(*) FAS = ensemble complet d'analyse (Full Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés

Données 9 : Résultats de sécurité à la fin de la période de traitement principale

- Composite : saignement majeur + SNMCP (critère principal de tolérance)
. rivaroxaban N = 329 (*) : 10 (3,0 %, IC à 95 % 1,6 % - 5,5 %)
. Comparateur N = 162 (*) : 3 (1,9 %, IC à 95 % 0,5 % - 5,3 %)

- Saignement majeur
. rivaroxaban N = 329 (*) : 10 (0,0 %, IC à 95 % 0,0 % - 1,1 %)
. Comparateur N = 162 (*) : 2 (1,2 %, IC à 95 % 0,2 % - 4,3 %)

- Tout saignement apparu pendant le traitement
. rivaroxaban N = 329 (*) : 119 (36,2%)
. Comparateur N = 162 (*) : 45 (27,8%)

(*) SAF = ensemble d'analyse de sécurité (Safety Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose du médicament à l'étude

Le profil d'efficacité et de sécurité du rivaroxaban était largement similaire entre la population pédiatrique avec ETEV et la population adulte avec TVP/EP, néanmoins, la proportion de sujets présentant un saignement était plus élevée dans la population pédiatrique avec ETEV comparé à la population adulte avec TVP/EP


* Patients à haut risque d'événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests

Dans le cadre d'une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d'évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d'événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l'ensemble des 3 tests antiphospholipides: anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L'essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d'un nombre excessif d'événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR 2.0- 3.0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n'a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

* Absorption

Les informations suivantes sont basées sur les données recueillies auprès des adultes.
Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé.
L'absorption orale du rivaroxaban est presque totale et la biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 2,5 mg et le comprimé de 10 mg, qu'il soit pris au cours ou en dehors des repas. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 2,5 mg et de 10 mg.

En raison d'une absorption moins importante, la biodisponibilité orale du comprimé à 20 mg pris à jeun est de 66 %. Lorsque les comprimés de 20 mg de rivaroxaban ont été pris avec des aliments, des augmentations de 39 % de l'AUC moyenne ont été observées par comparaison à la prise des comprimés à jeun, ce qui indique une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée. Les comprimés de rivaroxaban 15 mg et 20 mg doivent être pris au cours des repas (Cf. rubrique "Posologie").

Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont pratiquement linéraires jusqu'à la dose de 15 mg par jour en cas de prise à jeun. Pris avec des aliments, les comprimés de rivaroxaban 10 mg, 15 mg et 20 mg ont présenté des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l'absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, de ce fait la biodisponiblité du rivaroxaban ainsi que son taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose.

La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) comprise entre 30 % et 40 %.
L'absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l'ASC et de la Cmax a été rapportée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de l'intestin grêle. L'exposition est d'autant plus réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l'intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l'administration du rivaroxaban en aval de l'estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l'absorption du rivaroxaban et de l'exposition associée.

La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d'un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de l'eau, puis administré au moyen d'une sonde gastrique et suivi d'un repas liquide, sont comparables.

Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible de rivaroxaban et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.

- Population pédiatrique
Les enfants ont reçu le comprimé de rivaroxaban ou la suspension buvable pendant ou peu de temps après leur repas ou leur alimentation, avec une quantité de liquide type afin de veiller à la bonne administration du médicament chez les enfants. Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé après administration orale sous forme de comprimé ou de granulés pour suspension buvable chez les enfants. Aucune différence n'a été observée dans la vitesse d'absorption ou dans l'importance de l'absorption entre le comprimé et les granulés pour suspension buvable. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse à des enfants n'est disponible si bien qu'on ignore quelle est la biodisponibilité absolue du rivaroxaban chez les enfants. Une diminution de la biodisponibilité relative a été identifiée pour les doses croissantes (en mg/kg de poids corporel), ce qui suggère qu'il existe des limitations dans l'absorption pour les doses plus élevées, même lorsqu'elles sont prises avec de la nourriture.
Les comprimés de rivaroxaban 15 mg doivent être pris au cours de l'alimentation ou d'un repas (Cf. rubrique "Administration").


* Distribution

Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez l'Homme est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le Véq. est d'environ 50 litres.

- Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible quant au taux de liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques chez les enfants. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n'est disponible. Le Véq. estimé via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d'âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrit au moyen d'une fonction allométrique, avec une moyenne de 113 L pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg.


* Biotransformation et élimination

Chez les adultes, sur l'ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l'autre moitié par voie fécale. Le 1/3 restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.
La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d'environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intra-veineuse d'une dose de 1 mg, la demi-vie d'élimination est d'environ 4,5 heures. Après administration par voie orale, l'élimination est limitée par le taux d'absorption. L'élimination du rivaroxaban hors du plasma se fait avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.

- Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants n'est disponible concernant le métabolisme. Aucune donnée PK après une administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n'est disponible. La CL estimée via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d'âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrite au moyen d'une fonction allométrique, avec une moyenne de 8 L/h pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg. Les valeurs moyennes géométriques concernant les demi-vies (t1/2) du devenir du médicament estimées via un modèle de population PK diminuent au fur et à mesure que l'âge diminue et sont comprises entre 4,2 h chez les adolescents et 3 h environ chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, pour chuter à 1,9 et 1,6 h chez les enfants âgés de 6 mois à < 2 ans et moins de 6 mois, respectivement.


* Populations particulières

- Sexe
Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n'a pas mis en évidence de différences significatives dans l'exposition au rivaroxaban entre les enfants de sexe masculin et les enfants de sexe féminin.

- Personnes âgées
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une ASC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

- Poids
Chez les adultes, les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Chez les enfants, le rivaroxaban est administré en fonction du poids corporel. Une analyse exploratoire n'a pas mis en évidence d'influence pertinente d'un poids trop faible ou d'une obésité sur l'exposition au rivaroxaban chez les enfants.

- Différences inter-ethniques
Chez les adultes, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Une analyse exploratoire n'a pas mis en évidence de différences inter-ethniques pertinentes sur l'exposition au rivaroxaban chez les enfants japonais, chinois ou asiatiques en dehors du Japon ou de la Chine par rapport à la population pédiatrique respective globale.

- Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques adultes atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban), d'amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L'AUC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

L'inhibition de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6 chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l'allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (Cf. rubrique "Contre-indications").
Aucune donnée clinique n'est disponible chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique.

- Insuffisance rénale
Chez les adultes, il a été observée un lien entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 49 ml/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4 ; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5 ; 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l'allongement du TQ a connu une augmentation similaire, multiplié respectivement par 1,3 ; 2,2 et 2,4. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.
Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/min. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les enfants âgés de 1 an ou plus atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m2).


* Données pharmacocinétiques chez les patients

Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde (TVP) à la dose de 20 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximales et minimales durant l'intervalle entre les doses) était respectivement de 215 microgrammes/l (22 - 535) et 32 microgrammes/l (6 - 239).

Chez les patients pédiatriques qui présentent des ETEV aigus et reçoivent du rivaroxaban ajusté en fonction du poids corporel induisant une exposition similaire à celle observée chez les adultes présentant une TVP et recevant une dose de 20 mg une fois par jour, les concentrations moyennes géométriques (intervalle de 90 %) aux intervalles entre les différents moments de prélèvement et représentant approximativement les concentrations maximales et minimales au cours des intervalles posologiques, sont résumés dans les données ci-dessous

Données : Statistiques résumées (moyenne géométrique [intervalle de 90 %]) des concentrations plasmatiques du rivaroxaban à l'état d'équilibre (mcg/L) en fonction du schéma posologique et de l'âge

- Intervalles de temps : 1x/j
. 2,5-4 h post
.. 12 à < 18 ans (N=171) : 241,5 (105-484)
.. 6 à < 12 ans (N=24) : 229,7 (91,5-777)
. 20-24 h post
.. 12 à < 18 ans (N=151) : 20,6 (5,69-66,5)
.. 6 à < 12 ans (N=24) : 15,9 (3,42-45,5)

- Intervalles de temps : 2x/j
. 2,5-4 h post
.. 6 à < 12 ans (N=36) : 145,4 (46,0-343)
.. 2 à < 6 ans (N=38) : 171,8 (70,7-438)
.. 6 mois à < 2 ans (N=2) : nc
. 10-16 h post
.. 6 à < 12 ans (N=33) : 26,0 (7,99-94,9)
.. 2 à < 6 ans (N=37) : 22,2 (0,25-127)
.. 6 mois à < 2 ans (N=3) : 10,7 (n.c.-n.c.)

- Intervalles de temps : 3x/j
. 0,5-3 h post
.. 2 à < 6 ans (N=5) : 164,7 (108-283)
.. 0 à < 2 ans (N=25) : 111,2 (22,9-320)
.. 6 mois à < 2 ans (N=13) : 114,3 (22,9-346)
.. 0 à < 6 mois (N=12) : 108,0 (19,2-320)
. 7-8 h post
.. 2 à < 6 ans (N=3) : 33,2 (18,7-99,7)
.. 0 à < 2 ans (N=23) : 18,7 (10,1-36,5)
.. 6 mois à < 2 ans (N=12) : 21,4 (10,5-65,6)
.. 0 à < 6 mois (N=11) : 16,1 (1,03-33,6)

1x/j. = une fois par jour ; 2x/j. = deux fois par jour ; 3x/j. = trois fois par jour ; n.c. = non calculé Les valeurs en dessous de la limite de quantification (LLOQ, Lower Limit Of Quantification) ont été remplacées par 1/2 LLOQ pour le calcul des statistiques (LLOQ = 0,5 mcg/L).


* Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivoxaban et plusieurs critères d'évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Heptest) a été évalué après administration d'une large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l'activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple, lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est d'environ 13 s et la pente est approximativement de 3 à 4 s/(100 microgrammes/l). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les sujets sains.


* Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans l'indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans.

Le kit d'initiation de traitement par rivaroxaban est spécifiquement conçu pour le traitement des patients adultes. Il n'est donc pas adapté à une utilisation chez des patients pédiatriques.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de cancérogénèse, et de toxicité juvénile, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez les rats, une augmentation des taux plasmatiques d'IgG et d'IgA ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents.
Chez le rat, aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction liée au mode d'action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par ex.). Une toxicité embryo-foetale (fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de l'ossification, tâches multiples colorées hépatiques) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l'étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.

Le rivaroxaban a été testé chez des rats juvéniles pendant une durée de traitement allant jusqu'à 3 mois et commençant au jour 4 après la naissance montrant une augmentation, non dose dépendante, d'hémorragies péri-insulaire. Aucun signe de toxicité spécifique à un organe cible n'a été observé.