* Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC: L04AX05.
Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibrose induite par la bléomycine et par une transplantation).
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'interleukine-1-bêta (IL-1béta) et il a été montré que la pirfénidone réduit l'accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.
La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines associées à la fibrose et de cytokines, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-béta) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).
* Efficacité clinique
L'efficacité clinique de pirfénidone a été étudiée dans quatre études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Trois des études de phase 3 (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.
Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par pirfénidone, à raison de 2403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l'inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite.
Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l'inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu pirfénidone (N = 174), par comparaison avec les patients ayant reçu le placebo (N = 174; p = 0,001, ANCOVA de rang.) Le traitement par pirfénidone réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). À la semaine 72, une baisse par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique supérieure ou égale à 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu pirfénidone, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (Cf. données ci-dessous).
Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 - étude PIPF-004
- Pirfénidone 2403 mg/jour (N = 174)
. Baisse > ou = 10 % ou décès ou greffe de poumons : 35 (20 %)
. Baisse de moins de 10 % : 97 (56 %)
. Pas de baisse (modification de la CVF > ou = 0%) : 42 (24 %)
- Placebo (N = 174)
. Baisse > ou = 10 % ou décès ou greffe de poumons : 60 (35 %)
. Baisse de moins de 10 % : 90 (52 %)
. Pas de baisse (modification de la CVF > ou = 0%) : 24 (14 %)
Bien que l'analyse ANCOVA susmentionnée n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu pirfénidone et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu pirfénidone présentaient une baisse supérieure ou égale à 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-004.
Dans l'étude PIPF-006, le traitement par pirfénidone (N = 171) n'a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 72, par comparaison avec le placebo (N = 173; p = 0,501). Cependant, le traitement par pirfénidone a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, une baisse de la CVF > ou = 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu pirfénidone et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (Cf. données ci-dessous).
Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 - étude PIPF-006
- Pirfénidone 2403 mg/jour (N = 171)
. Baisse > ou =10 % ou décès ou greffe de poumons : 39 (23 %)
. Baisse de moins de 10 % : 88 (52 %)
. Pas de baisse (modification de la CVF > ou = 0%) : 44 (26 %)
- Placebo (N = 173)
. Baisse > ou =10 % ou décès ou greffe de poumons : 46 (27 %)
. Baisse de moins de 10 % : 89 (51 %)
. Pas de baisse (modification de la CVF > ou = 0%) : 38 (22 %)
La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l'étude PIPF-006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu pirfénidone présentaient une baisse > ou = 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l'étude PIPF-006.
L'analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006, a retrouvé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu pirfénidone à la dose de 2403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]).
L'étude PIPF-016 comparait le traitement par pirfénidone, à la dose de 2403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients, la médiane de la CVF et de la DLCO était respectivement de 68% (valeurs extrêmes : 48–91 %) et 42 % (valeurs extrêmes : 27– 170 %). A l'inclusion, 2 %des patients avaient une CVF inférieur à 50 % et 21 % des patients une DLCO inférieur à 35 %.
Dans l'étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant pirfénidone (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, Analyse ANCOVA. Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe pirfénidone aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002). À la semaine 52, une baisse > ou = 10% par rapport à l'inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès ont été observés chez 17 % des patients recevant pirfénidone, contre 32 % de ceux recevant le placebo
Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l'inclusion dans l'étude et la semaine 52 - étude PIPF-016
- Pirfénidone 2403 mg/jour (N = 278)
. Baisse > ou =10 % ou décès ou greffe de poumons : 46 (17 %)
. Baisse de moins de 10 % : 169 (61 %)
. Pas de baisse (modification de la CVF > ou = 0%) : 63 (23 %)
- Placebo (N = 277)
. Baisse > ou =10 % ou décès ou greffe de poumons : 88 (32 %)
. Baisse de moins de 10 % : 162 (58 %)
. Pas de baisse (modification de la CVF > ou = 0%) : 27 (10 %)
La baisse de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre l'inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant pirfénidone par rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude PIPF-016 (p = 0,036, Analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant pirfénidone ont montré une baisse > ou = 50 m de la distance du test de marche de 6 minutes, contre 36 % des patients recevant le placebo.
Dans une analyse groupée préspécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée aux mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le groupe pirfénidone 2403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42 patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log-rank).
L'étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1800 mg/jour (comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d'évaluation principal), par comparaison avec le placebo (-0,09 +/- 0,02 l contre -0,16 +/- 0,02 l respectivement, p = 0,042).
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a annulé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pirfénidone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (Cf. les informations sur l'utilisation pédiatrique dans la rubrique "Posologie").