Classe pharmacothérapeutique : Extraits allergéniques, pollen de graminées, Code ATC : V01AA02.


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Ce médicament est utilisé pour traiter des patients ayant des symptômes d'allergie médiée par des IgE spécifiques, de type rhinite allergique avec ou sans une conjonctivite, provoqués par les pollens de graminées.

Le système immunitaire est la cible de l'effet pharmacodynamique. L'objectif est d'induire une réponse immunitaire contre l'allergène avec lequel est traité le patient. Le mode d'action complet et exact de l'immunothérapie spécifique n'est pas entièrement connu et documenté. Le traitement par ORALAIR a montré qu'il induit une réponse systémique compétitive des anticorps anti-graminées et une augmentation des IgG spécifiques. La signification clinique de ces résultats n'a pas été établie.


=> Efficacité et sécurité clinique

Etude VO34.04

Une étude européenne multicentrique multinationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée. L'étude a inclus 628 patients présentant une rhinite et/ou rhino conjonctivite allergique saisonnière aux pollens de graminées, confirmée par des tests cutanés et/ou la présence d'IgE spécifiques aux pollens de graminées.

Les patients ont été randomisés dans 4 groupes : placebo (n = 156), ce médicament 100 IR/jour (n = 157), ce médicament 300 IR/jour (n = 155) et ce médicament 500 IR/jour (n = 160).

Chaque patient a reçu une dose sublinguale, quotidienne, pendant environ 4 mois avant le début de la saison pollinique et pendant toute une saison pollinique. L'analyse des résultats était basée sur 569 patients évaluables (placebo : n = 148 ; ce médicament 100 IR : n = 142 ; ce médicament 300 IR : n = 136 ; ce médicament 500 IR : n = 143). L'efficacité a été déterminée en fonction du score total de symptômes de rhino conjonctivite (voir détail du score plus bas) durant cette saison pollinique unique.

Les résultats de cette étude ont montré une efficacité comparable des doses 500 IR et 300 IR, avec des données de sécurité en faveur de la dose 300 IR, établissant ainsi la posologie préconisée à 300 IR par jour.

Les résultats concernant l'efficacité de la dose 300 IR par rapport au groupe placebo (le nombre de sujets inclus dans la population en Intention de Traiter (ITT) était de 136 pour ce médicament et 148 pour le placebo) ont été les suivants :


* Etude VO34.04 : résultats sur les critères d'efficacité (au cours d'une seule saison pollinique)

-> Critère de jugement principal :

- Score des symptômes de rhino conjonctivite(A)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 3,58 (2,98)
Médiane : 2,91
. Placebo
Moyenne (DS) : 4,93 (3,23)
Médiane : 4,62
. Diff. absolue ajustée
Moyenne [IC 95%] : -1,39 [-2,09; -0,69]
. Diff. relative moyenne(*)% : 27,3%
. Valeur de p(**): 0,0001

(*) Différence relative moyenne : Différence absolue / Placebo
(**) ANCOVA
(A) Score des symptômes : Moyenne des scores totaux de symptômes de rhino conjonctivite quotidiens pour chaque patient au cours de la saison pollinique. Les symptômes de rhino conjonctivite incluaient éternuements, rhinorrhée, prurit nasal, congestion nasale, larmoiement et prurit oculaire (échelle du score: 0 à 18, la valeur la plus élevée de 18 correspond au niveau de présence permanent très sévère pour les six symptômes).

-> Critères de jugement secondaires :

- Utilisation de médicaments symptomatiques de secours (B)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 19,7% (24,8)
Médiane : 10.6%
. Placebo
Moyenne (DS) : 27,9 % (29,3)
Médiane : 19,7%
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC ] 95% : -
. Diff. relative moyenne(*)% : -
. Valeur de p(**) :

- Score de qualité de vie (C)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 1,08 (0,96)
Médiane : 0,89
. Placebo
Moyenne (DS) : 1,37 (1,01)
Médiane : 1,20
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC ] 95% : -0,25 [-0,47; -0,04]
. Diff. relative moyenne(*)% : 21,1%
. Valeur de p(**) : <0,0199

(*) Différence relative moyenne : Différence absolue / Placebo
(**) ANCOVA
(B) Utilisation de médicaments symptomatiques de secours : pourcentage de jours par patient avec au moins une prise d'un médicament de secours, valeur de p 0,0194 NS (test de Wilcoxon).
(C) Qualité de vie évaluée au moment du pic pollinique à l'aide du questionnaire Qualité de vie de la rhino conjonctivite (RQLQ) (échelle de scores de 0 à 7, la valeur la plus élevée du score reflète la qualité de vie la plus mauvaise).

Evaluation globale de l'efficacité du traitement par le patient: 119/135 patients (88%) du groupe de ce médicament 300 IR et 108/147 patients (73%) du groupe placebo ont noté une amélioration légère à modérée ou bonne à excellente par rapport à leurs souvenirs de la saison pollinique précédente.

Les résultats de l'analyse ANCOVA des scores moyens pour chacun des six symptômes individuels de rhinoconjonctivite, cotés de 0 à 3, ont montré une différence en faveur des comprimés 300 IR comparés au placebo pour les éternuements (-0,19), rhinorrhée (-0,23), prurit nasal (-0,23), congestion nasale (-0,28), prurit oculaire (-0,24) et larmoiement (-0,21).

La proportion de patients n'utilisant pas de médicaments de secours était de 35,3% dans le groupe 300 IR et de 27,0% dans le groupe placebo (NS).


-> Analyses post-hoc (réalisées après la levée du double aveugle) :

- Score moyen ajusté des symptômes (D)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 4,17 (3,39)
Médiane : 3,57
. Placebo
Moyenne (DS) : 5,88 (3,82)
Médiane : 5,26
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -1,84 [-2,66; -1,02]
. Diff. relative moyenne(*)% : 29,1%
. Valeur de p : <0,0001(**)

- Score moyen de médicaments symptomatiques de secours (E)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 0,31 (0,43)
Médiane : 0,16
. Placebo
Moyenne (DS) : 0,48 (0,53)
Médiane : 0,31
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -0,17 [-0,29; -0,05]
. Diff. relative moyenne(*)% : 35,0%
. Valeur de p : 0,0047(**)

- PSCD2-0(F)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 43,5% (33,8)
Médiane : 38,6
. Placebo
Moyenne (DS) : 28,7% (30,7)
Médiane : 17,1
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -
. Diff. relative moyenne(*)% : -
. Valeur de p : 0,0001(***)

- PSFD (G)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 25,3% (30,2)
Médiane : 10,9
. Placebo
Moyenne (DS) : 14,9% (23,6)
Médiane : 0,0
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -
. Diff. relative moyenne(*)% : -
. Valeur de p : 0,0006(***)

(*) Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo
(**) ANCOVA
(***) test de Wilcoxon
(D) Score moyen ajusté des symptômes (AASS) : score moyen des symptômes quotidiens, ajusté en fonction de la consommation de médicaments (pour chaque patient, utilisant les scores quotidiens des symptômes et le score quotidien d'utilisation des médicaments symptomatiques de secours).
(E) Score moyen de médicaments symptomatiques de secours : moyenne des scores quotidiens de médicaments symptomatiques de secours consommés pour chaque patient au cours de la saison pollinique. La consommation de médicaments a été pondérée comme suit: pas de médicaments symptomatiques de secours = 0, antihistamines (oral et/ou oculaire) = 1, corticostéroïdes nasaux = 2 et corticostéroïdes oraux = 3.
(F) Pourcentage des jours avec symptômes contrôlés (PSCD2-0) : pourcentage des jours avec un score des symptômes inférieur ou égal à 2 et sans médicament symptomatique de secours.
(G) Proportion des jours sans symptôme et sans médicament de secours (PSFD) : pourcentage des jours sans symptôme et sans prise de médicament symptomatique de secours.

Soixante et un patients (45%) du groupe 300 IR ont présenté plus de 50% de jours avec contrôle des symptômes (score des symptômes inférieur ou égal à 2 et pas de prise de médicaments symptomatiques de secours) sur l'ensemble de la saison pollinique, contre 40 patients (27%) dans le groupe Placebo.


=> Population pédiatrique

Etude VO52.06

Une étude européenne multicentrique multinationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée.

L'étude incluait 278 patients âgés de 5 à 17 ans présentant une rhinite et/ou une rhino conjonctivite allergique saisonnière aux pollens de graminées, confirmée par des tests cutanés et/ou la présence d'IgE spécifiques aux pollens de graminées.

Les patients ont été randomisés en 2 groupes: placebo (n = 139) ou ce médicament 300 IR/jour (n = 139). Chaque patient a reçu une dose sublinguale, quotidienne, pendant environ 4 mois avant le début de la saison pollinique ainsi que pendant toute une saison pollinique. Un schéma posologique croissant a été suivi pendant les 3 premiers jours du traitement, partant d'une dose initiale de 100 IR le premier jour, puis une dose de 200 IR le 2ème jour puis 300 IR au troisième jour. L'analyse des résultats est basée sur 266 patients évaluables (placebo, n = 135 ; ce médicament 300 IR, n = 131). L'efficacité a été déterminée en fonction du score total de symptômes de rhino conjonctivite (voir détails du score plus bas) durant cette saison pollinique unique.

Les résultats concernant l'efficacité de la dose 300 IR par rapport au groupe placebo (le nombre de sujets inclus dans la population en Intention de Traiter (ITT) était respectivement de 131 pour ce médicament et 135 pour le placebo) ont été les suivants :

Etude VO52.06 : résultats obtenus sur les critères d'efficacité (au cours d'une seule saison pollinique):

-> Critère de jugement principal :

- Score des symptômes de rhino conjonctivite (A)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 3,25 (2,86)
Médiane : 2,48
. Placebo
Moyenne (DS) : 4,51 (2,93)
Médiane : 4,08
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -1,13 [-1,80; -0,46]
. Diff. Relative moyenne(*) % : 28,0%
. Valeur de p (**) : 0,001

(*) Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo
(**) ANCOVA
(A) Score des symptômes : Moyenne des scores totaux de symptômes de rhino conjonctivite quotidiens pour chaque patient au cours de la saison pollinique. Les symptômes de rhino conjonctivite incluaient éternuements, rhinorrhée, prurit nasal, congestion nasale, larmoiement et prurit oculaire (échelle du score: 0 à 18, la valeur la plus élevée de 18 correspond au niveau de présence permanent très sévère pour les six symptômes).

-> Critères de jugement secondaires :

- Score moyen ajusté de médicaments symptomatiques de secours (B)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 0,60 (0,61)
Médiane : 0,39
. Placebo
Moyenne (DS) : 0,79 (0,65)
Médiane : 0,76
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -0,20 [-0,34; -0,06]
. Diff.relative moyenne (*) : 24,1%
. Valeur de p(**) : 0,0064

- Utilisation de médicaments symptomatiques de secours (C)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 35,4% (33,2)
Médiane : 26,8%
. Placebo
Moyenne (DS) : 46,5% (34,6)
Médiane : 49,0%
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC 95%] : -
. Diff.relative moyenne (*) : -
. Valeur de p(**) : -

(*) Différence relative moyenne : Différence absolue / Placebo
(**) ANCOVA
(B) Score moyen de médicaments symptomatiques de secours : moyenne des scores quotidiens de médicaments symptomatiques de secours consommés pour chaque patient au cours de la saison pollinique. La consommation de médicaments a été pondérée comme suit: pas de médicaments symptomatiques de secours = 0, antihistamines (oral et/ou oculaire) = 1, corticostéroïdes nasaux = 2 et corticostéroïdes oraux = 3.
(C)Utilisation de médicaments symptomatiques de secours : pourcentage de jours par patients avec au moins une prise d'un médicament symptomatique de secours, valeur de p 0,0194 NS (test de Wilcoxon).

Scores des symptômes individuels : les résultats de l'analyse ANCOVA des scores moyens pour chacun des six symptômes individuels de rhino conjonctivite, cotés de 0 à 3, ont montré une différence en faveur des comprimés 300 IR comparés au placebo pour la rhinorrhée (-0,16), la congestion nasale (-0,26), le prurit oculaire (-0,33) et le larmoiement (-0,21).

La proportion de patients n'utilisant pas de médicaments symptomatiques de secours était de 18,3% dans le groupe 300 IR et 14,8% dans le groupe placebo (NS).

-> Analyses post-hoc (réalisées après la levée du double aveugle) :

- Score moyen ajusté des symptômes (D) : 4,30 (3,57)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 4,30 (3,57)
Médiane : 3,33
. Placebo
Moyenne (DS) : 6,12 (3,85)
Médiane : 5.28
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC95%] : -1,64 [-2,51; -0,78]
. Diff. Relative moyenne (*)% : 29,8%
. Valeur de p : 0,0002(**)

- PSCD2-0 (E)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 33.8% (30,0)
Médiane : 30,0
. Placebo
Moyenne (DS) : 23,7% (27,2)
Médiane : 12.2
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC95%] : -
. Diff. Relative moyenne(*)% : -
. Valeur de p : 0,0107(***)

- PSFD (F)
. Ce médicament 300IR
Moyenne (DS) : 19,2% (24,9)
Médiane : 5,2
. Placebo
Moyenne (DS) : 10,5% (18,4)
Médiane : 0,0
. Diff. absolue ajustée moyenne [IC95%] : -
. Diff. Relative moyenne(*)% : -
. Valeur de p : 0,0037(***)

(*) Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo
(**) ANCOVA
(***) Test de Wilcoxon
(D) Score moyen ajusté des symptômes (AASS) : score moyen des symptômes quotidiens, ajusté en fonction de la consommation de médicaments (pour chaque patient, en utilisant les scores quotidiens des symptômes et le score quotidien d'utilisation des médicaments symptomatiques de secours).
(E) Pourcentage des jours avec symptômes contrôlés (PSCD2-0) : pourcentage des jours avec un score des symptômes inférieur ou égal à 2 et sans médicament symptomatique de secours.
(F) Proportion des jours sans symptôme et sans médicament de secours (PSFD) : pourcentage des jours sans symptôme et sans prise de médicament symptomatique de secours.

Quarante-quatre patients (34%) du groupe 300 IR ont présenté plus de 50% de jours avec contrôle des symptômes (score des symptômes inférieur ou égal à 2 et pas de prise de médicament symptomatique de secours) sur l'ensemble de la saison pollinique, contre 26 patients (19%) dans le groupe placebo.

La plupart des allergènes contenus dans ce médicament sont un mélange de protéines et de glycoprotéines. Il n'y a pas de passage systémique des extraits allergéniques intacts. Aussi, aucune étude pharmacocinétique chez l'animal ou chez l'homme n'a été conduite pour étudier le profil pharmacocinétique et le métabolisme de ce médicament.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité après administration unique et après administration répétée chez l'animal, de génotoxicité, de tolérance locale et de développement embryo-foetal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, une posologie journalière administrée pendant 10 semaines à la dose la plus élevée (correspondant à 300 fois la dose thérapeutique chez l'homme) a été associée à un temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) significativement raccourci chez le mâle uniquement, sans qu'aucun signe clinique ni anomalie histologique n'ait été observé.