Classe pharmacothérapeutique : Dérivés du butyrophénone, code ATC : N05AD08.

Le dropéridol est un neuroleptique de la classe des butyrophénones. Son profil pharmacologique se caractérise principalement par un blocage des récepteurs dopaminergiques et une faible action a1-adrénolytique. Le dropéridol n'a pas d'activité anticholinergique ni antihistaminique.

L'action inhibitrice du dropéridol sur les récepteurs dopaminergiques de la zone gâchette dite "chémosensible" de l'area postrema lui confère un effet antiémétique puissant particulièrement efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires et/ou induits par les analgésiques opioïdes.

À la dose de 0,15 mg/kg, le dropéridol provoque une chute de la pression artérielle moyenne (TAM) d'abord par diminution du débit cardiaque, puis par diminution de la précharge. Ces changements surviennent indépendamment de toute altération de la contractilité myocardique ou de la résistance vasculaire. Le dropéridol n'affecte pas la contractilité myocardique ni la fréquence cardiaque, et par conséquent, il n'a pas d'effet inotrope négatif. Du fait de sa faible activité a1-adrénolytique, le dropéridol peut entraîner une légère hypotension et une diminution des résistances vasculaires périphériques, et éventuellement une baisse de la pression artérielle pulmonaire (notamment si elle est anormalement élevée). Le dropéridol peut également réduire l'incidence des arythmies induites par l'épinéphrine, mais il n'empêche pas la survenue d'autres formes d'arythmies cardiaques.

- NVPO
Dans une revue systématique de 222 études sur la prévention des NVPO, le risque de NVPO après administration de dropéridol était inférieur à celui du placebo avec un RR (intervalle de confiance à 95 %) de 0,65 (0,60-0,71) pour les nausées, de 0,65 (0,61-0,70) pour les vomissements et de 0,62 (0,58 - 0,67) pour l'association nausées et vomissements.

Dans le cadre d'une analyse combinée de 2 061 patients présentant un risque élevé de NVPO, 1,25 mg de dropéridol a été plus efficace que 4 mg d'ondansétron ou 0,625 mg de dropéridol pour prévenir les nausées (p < 0,05 ; absence de nausées de 43 %, 29 % et 29 % respectivement), pour prévenir les vomissements (réponse complète de 56 %, 53 % et 48 % pendant une période comprise entre 0 et 24 heures) et réduire le besoin d'un médicament de secours (26 %, 34 % et 32 %).

- Monothérapie
Une méta-analyse a examiné les données provenant de 74 essais cliniques comprenant 5 351 patients ayant reçu du dropéridol selon 24 schémas posologiques différents et 3 372 patients ayant reçu du placebo ou aucun traitement. L'incidence de NVPO précoces (0 - 6 heures) et tardifs (0 - 24 heures) chez l'adulte et l'enfant a été analysée (Cf. ci-dessous).

Résultats /Prévention des NVPO précoces est tardifs après administration de dropéridol comparé à une prise de placebo ou à l'absence de traitement. Les pourcentages suivants indiquent l'incidence des nausées ou vomissements.

-> Dropéridol
- Résultats précoces (0 - 6 heures), Moyenne (écarts) en %
. Nausées: 16 (3 - 41)
. Vomissements: 14 (0 - 56)

- Résultats tardifs (0 - 24 heures), Moyenne (écarts) en %
. Nausées: 45 (1 - 86)
. Vomissements: 28 (4 - 83)

-> Placebo/aucun traitement
- Résultats précoces (0 - 6 heures), Moyenne (écarts) en %
. Nausées: 33 (15 - 80)
. Vomissements: 29 (6 - 86)

- Résultats tardifs (0 - 24 heures), Moyenne (écarts) en %
. Nausées: 58 (11 - 96)
. Vomissements: 46 (12 - 97)

Le dropéridol s'est avéré plus efficace que le placebo ou l'absence de traitement dans la prévention des NVPO chez l'adulte et l'enfant.

- Polythérapie
Une étude randomisée dans 4123 patients a évalué l'efficacité de traitements antiémétiques utilisés seuls ou en association chez des patients présentant un risque élevé de NVPO

Les traitements administrés étaient : 1,25 mg de dropéridol ou pas de dropéridol ; 4 mg d'ondansétron ou pas d'ondansétron ; et 4 mg de dexaméthasone ou pas de dexaméthasone.

L'association d'antiémétiques a réduit l'incidence de NVPO conduisant à une réduction d'environ 26 % du risque relatif de nausées et de vomissements à chaque antiémétique ajouté. Tous les antiémétiques testés ont montré la même efficacité.

- PCA
Une revue systématique de 14 études comprenant 1117 patients a été réalisée.

Le dropéridol a été utilisé dans 6 études à une dose comprise entre 0,017 et 0,17 mg/mg de morphine ; la dose de dropéridol était comprise entre 0,017 et 0,33 mg/bolus. L'incidence des événements émétiques a été de 66 % chez les patients recevant le placebo et de 30 % chez les patients recevant du dropéridol.

- QTc
Dans une étude contrôlée versus placebo, il a été observé un allongement de l'intervalle QT à 3 - 6 min après l'administration de 0,625 et 1,25 mg de dropéridol (respectivement 15 +/- 40 et 22 +/- 41 ms), mais ces résultats ne différaient pas significativement de ceux observés avec le placebo (12 +/- 35 ms). Le nombre de patients présentant un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 10 % n'était pas statistiquement différent dans les deux groupes.
Une deuxième étude ayant comparé 0,75 mg de dropéridol administré par voie intraveineuse et 4 mg d'ondansétron a montré une prolongation significative de l'intervalle QTc (17 +/- 9 ms pour le dropéridol, 20 +/- 13 ms pour l'ondansétron) avec, à partir de la 90ème minute, une durée de l'intervalle QTc significativement plus faible que celle mesurée avant le traitement.

Une étude évaluant l'association d'ondansétron (4 mg) et de dropéridol (1 mg) a montré que les deux médicaments augmentaient séparément l'intervalle QTc (17 +/- 10 ms pour l'ondansétron, 25 +/- 8 ms pour le dropéridol), sans effet additif après administration de l'association de ces deux médicaments (28 +/- 10 ms).

Le délai d'action est de 2 à 3 minutes après l'administration d'une dose intraveineuse unique. Les effets relaxants et sédatifs peuvent persister pendant 2 à 4 heures, mais la diminution de la vigilance du patient peut persister pendant 12 heures.


* Distribution

Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent rapidement durant les 15 premières minutes. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 85 - 90 %. Le volume de distribution est de l'ordre de 1,5 l/kg.


* Biotransformation

Le dropéridol est fortement métabolisé par le foie. Il subit une oxydation, désalkylation, déméthylation et hydroxylation par les isoenzymes 1A2 et 3A4 du cytochrome P450 et, à un moindre degré, par l'isoenzyme 2C19. Les métabolites n'ont pas d'activité neuroleptique.


* Élimination

L'élimination se fait principalement par métabolisme, et 75 % de la dose est excrétée par voie rénale ; 1 % seulement de la dose est éliminée sous forme inchangée dans l'urine, et 11 % dans les fèces. La clairance plasmatique est de 0,8 (0,4 - 1,8) l/min, et la demi-vie d'élimination (t1/2béta) de 134 +/- 13 min.


* Population pédiatrique

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 3,5 à 12 ans), les valeurs du volume de distribution et de la clairance ont été inférieures à celles observées dans la population adulte (0,58 +/- 0,29 l/kg et 4,66 +/- 2,28 ml/kg*min respectivement) et ont diminué parallèlement. La demi-vie d'élimination (101,5 +/- 26,4 min) est semblable à celle observée chez les adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études électrophysiologiques in vitro et in vivo montrent qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QT chez l'homme.

Chez l'homme, les taux plasmatiques de dropéridol sous forme libre sont environ 4 fois plus élevé à 25 fois plus bas que les taux ayant un effet sur les paramètres de repolarisation cardiaque mesurés dans les différents paramètres utilisés in vitro et in vivo pour évaluer l'impact de ce médicament sur la repolarisation cardiaque. Les taux plasmatiques chutent d'environ 1 log au cours des vingt premières minutes suivant l'administration.

- Évaluation du risque environnemental (ERE)

Ce produit est peu susceptible de présenter un risque pour l'environnement après utilisation chez des patients.