Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéines kinases ; code ATC : L01XE16.


* Mécanisme d'action

Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogéniques (c'est à dire variants de fusion ALK et certaines mutations d'ALK). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS1 (c-ros) et du récepteur d'origine nantais (RON) RTK. Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l'activité kinase de l'ALK, du ROS1 et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et les phénotypes dépendants des kinases dans des modèles cellulaires. Le crizotinib a démontré une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l'apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (dont le type 4 de protéine associée au microtubule d'échinoderme [EML4]-ALK et la nucléophosmine [NPM]-ALK), des variants de fusion ROS1 ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou Met. Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK. L'efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4-ALK et NPM-ALK) dans des tumeurs in vivo. Crizotinib a également démontré une activité antitumorale marquée lors d'études de xénogreffes de souris au cours desquelles des tumeurs ont été générées à l'aide d'un panel de lignées cellulaires NIH-3T3 traitées pour exprimer les fusions ROS1 clés identifiées dans les tumeurs humaines. L'efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose et il a été démontré une corrélation avec l'inhibition de la phosphorylation de ROS1 in vivo.


* Études cliniques

- CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité – étude 1014 de phase 3 randomisée

L'efficacité et la sécurité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALKpositif métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable pour la maladie avancée, ont été démontrées dans l'étude globale, randomisée et en ouvert 1014.

La population FAS (Full Analysis Set) comprenait 343 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé identifié par hybridation in situ en fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) avant la randomisation : 172 patients ont été randomisés dans le bras crizotinib et 171 dans le bras chimiothérapie (pémétrexed + carboplatine ou cisplatine ; jusqu'à 6 cycles de traitement). Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : 62% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 53 ans, 95% des patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 à
l'entrée dans l'étude, 51% des patients étaient blancs et 46% étaient asiatiques, 4% étaient des fumeurs actifs, 32% étaient d'anciens fumeurs et 64% n'avaient jamais fumé. En ce qui concerne les caractéristiques pathologiques de la population globale de l'étude, 98% des patients présentaient des métastases, 92% des tumeurs étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes et 27% des patients présentaient des métastases cérébrales.

Les patients pouvaient poursuivre le traitement par crizotinib après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), à la discrétion de l'investigateur s'ils présentaient toujours des bénéfices cliniques. Soixante-cinq patients (73%) parmi les 89 traités par crizotinib et 11 patients (8,3%) parmi les 132 traités par chimiothérapie ont continué le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le crizotinib en cas de progression de la maladie, définie selon les critères RECIST et confirmée par un comité indépendant de revue radiologique (Independent Radiology Review, IRR). Cent quarante-quatre patients (84%) du bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib.

Le crizotinib a significativement prolongé la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), objectif principal de l'étude, par rapport à la chimiothérapie d'après les évaluations de l'IRR. Le bénéfice apporté par le crizotinib en termes de PFS était homogène dans les sous-groupes de caractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut tabagique, le délai depuis le diagnostic, l'indice de performance ECOG et la présence de métastases cérébrales. Une amélioration numérique de la survie globale (OS) a été constatée chez les patients traités par crizotinib, bien que cette amélioration n'ait pas été statistiquement significative. Les données d'efficacité de l'étude 1014 de phase 3 randomisée sont résumées ci-dessous, et les courbes de Kaplan-Meier
de la PFS et de l'OS sont affichées dans les figures 1 et 2, respectivement.

Résultats d'efficacité de l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité (*)

-> Crizotinib (N = 172)

- Survie sans progression (d'après l'IRR)
. Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) : 100 (58%)
. PFS médiane en mois (IC à 95%) : 10,9 (8,3, 13,9)
. RR (IC à 95%) (b) : 0,45 (0,35, 0,60)
. Valeur de p (c) : < 0,0001

- Survie globale (d)
. Nombre de décès, n (%) : 71 (41%)
. OS médiane en mois (IC à 95%) : NA (45,8 ; NA)
. RR (IC à 95%) (b) : 0,76 (0,55 ; 1,05)
. Valeur de p (c) : 0,0489
. Probabilité de survie à 12 mois, (d) % (IC à 95%) : 83,5 (77,0 ; 88,3)
. Probabilité de survie à 18 mois, (d) % (IC à 95%) : 71,5 (64,0 ; 77,7)
. Probabilité de survie à 48 mois, (d) % (IC à 95%) : 56,6 (48,3 ; 64,1)

- Taux de réponse objective (d'après l'IRR)
. Taux de réponse objective % (IC à 95%) : 74% (67, 81)
- Valeur de p (f) < 0,0001

- Durée de réponse
. Mois (g) (IC à 95%) : 11,3 (8,1, 13,8)

-> Chimiothérapie (N = 171)

- Survie sans progression (d'après l'IRR)
. Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) : 137 (80%)
. PFS médiane en mois (IC à 95%) : 7,0 (a) (6,8, 8,2)
. RR (IC à 95%) (b) : 0,45 (0,35, 0,60)
. Valeur de p (c) : < 0,0001

- Survie globale (d)
. Nombre de décès, n (%) : 81 (47%)
. OS médiane en mois (IC à 95%) : 47,5 (32,2 ; NA)
. RR (IC à 95%) (b) : 0,76 (0,55 ; 1,05)
. Valeur de p (c) : 0,0489
. Probabilité de survie à 12 mois, (d) % (IC à 95%) : 78,4 (71,3 ; 83,9)
. Probabilité de survie à 18 mois, (d) % (IC à 95%) : 66,6 (58,8 ; 73,2)
. Probabilité de survie à 48 mois, (d) % (IC à 95%) : 49,1 (40,5 ; 57,1)

- Taux de réponse objective (d'après l'IRR)
. Taux de réponse objective % (IC à 95%) : 45% (e) (37, 53)
- Valeur de p (f) < 0,0001

- Durée de réponse
. Mois (g) (IC à 95%) : 5,3 (4,1, 5,8)

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif ; IRR : comité indépendant de revue radiologique ;
NA : non atteint ; PFS : survie sans progression ; OS : survie globale.
(*) La PFS, le taux de réponse objective et la durée de réponse sont définis d'après la date d'analyse du 30 novembre 2013 ; l'OS est définie d'après la dernière visite du dernier patient du 30 novembre 2016, et est définie d'après un suivi médian d'environ 46 mois.
(a). La durée médiane de la PFS était de 6,9 mois (IC à 95% : 6,6, 8,3) avec le pémétrexed/la cisplatine (RR = 0,49 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed/la cisplatine) et de 7,0 mois (IC à 95% : 5,9, 8,3) avec le pémétrexed/la carboplatine (RR = 0,45 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed/la carboplatine).
(b). D'après l'analyse stratifiée à risques proportionnels de Cox.
(c). D'après le test de log-rank stratifié (unilatéral).
(d). Actualisée d'après l'analyse de l'OS finale. L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée pour les effets confondants potentiels du passage dans le bras crizotinib (144 [84%] patients du bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib).
(e). L'ORR était de 47% (IC à 95% : 37, 58) pour le pémétrexed/la cisplatine (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib) et de 44% (IC à 95% : 32, 55) pour le pémétrexed/la carboplatine (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib).
(f). D'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié (bilatéral).
(g). Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier.

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (d'après l'IRR) par bras de traitement dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité (Cf. RCP)

Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité (Cf. RCP)

Chez les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées à l'entrée dans l'étude, le temps jusqu'à progression des métastases intracrâniennes (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) médian était de 15,7 mois dans le bras crizotinib (N = 39) et de 12,5 mois dans le bras chimiothérapie (N = 40) (RR = 0,45 [IC à 95% : 0,19, 1,07] ; valeur de p unilatérale = 0,0315). Chez les patients sans métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude, l'IC-TTP médian n'a été atteint ni dans le bras crizotinib (N = 132) ni dans les bras chimiothérapie (N = 131) (RR = 0,69 [IC à 95% : 0,33, 1,45] ; valeur de p unilatérale = 0,1617).

Les symptômes et la qualité de vie globale rapportés par les patients ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Au total, 166 patients du bras crizotinib et 163 patients du bras chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC13 à l'inclusion, puis à au moins lors d'une autre visite de suivi. Une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie globale a été observée dans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (variation globale par rapport aux scores à l'entrée dans l'étude de 13,8 ; valeur de p < 0,0001).

Le temps jusqu'à détérioration (Time to Deterioration, TTD) a été préalablement spécifié comme la première survenue d'une augmentation de = 10 points, par rapport à l'entrée dans l'étude, des scores des symptômes de douleur thoracique, de toux ou de dyspnée tels qu'évalués par le questionnaire EORTC QLQ-LC13.

Le crizotinib a eu un effet bénéfique sur les symptômes en prolongeant de façon significative le TTD en comparaison avec la chimiothérapie (délai moyen de 2,1 mois contre 0,5 mois ; RR : 0,59 ; IC à 95% : 0,45, 0,77 ; valeur de p bilatérale du log-rank ajusté selon la méthode de Hochberg = 0,0005).

- CPNPC ALK-positif avancé préalablement traité – étude 1007 de phase 3 randomisée

L'efficacité et la sécurité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALKpositif métastatique, ayant reçu un traitement systémique préalable pour la maladie avancée, ont été démontrées dans l'étude globale, randomisée et en ouvert 1007.

La population FAS comprenait 347 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé identifié par la technique FISH avant la randomisation. Cent soixante-treize (173) patients ont été randomisés dans le bras crizotinib et 174 dans le bras chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : 56% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 50 ans, 39% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'entrée dans l'étude et 52% un indice de 1, 52% des patients étaient blancs et 45% étaient asiatiques, 4% étaient des fumeurs actifs, 33% étaient d'anciens fumeurs et 63% n'avaient jamais fumé, 93% des patients présentaient des métastases et 93% des tumeurs étaient
classifiées histologiquement comme adénocarcinomes.

Les patients pouvaient poursuivre le traitement qui leur avait été attribué après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST, à la discrétion de l'investigateur s'ils semblaient tirer des bénéfices cliniques du traitement. Cinquante-huit des 84 patients (69%) traités par crizotinib et 17 des 119 patients (14%) traités par chimiothérapie ont poursuivi le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le crizotinib au moment de la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST et confirmée par l'IRR.

D'après les évaluations de l'IRR, le crizotinib a prolongé la PFS, objectif principal de l'étude, de façon significative, en comparaison avec la chimiothérapie. Le bénéfice apporté par le crizotinib en termes de PFS était homogène dans les sous-groupes de caractéristiques initiales, telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut tabagique, le délai depuis le diagnostic, l'indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et l'administration antérieure d'un ITK de l'EGFR.

Les données d'efficacité de l'étude 1007 sont résumées ci-dessous, et les courbes de Kaplan- Meier de la PFS et de l'OS sont présentées aux figures 3 et 4, respectivement.

Résultats d'efficacité de l'étude 1007 de phase 3 randomisée chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (population FAS) (*)

> Survie sans progression (d'après l'IRR)

- Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) :
. Crizotinib (N = 173) : 100 (58%)
. Chimiothérapie (N = 174) : 127 (73%)

Type d'événement, n (%)

- Progression de la maladie
. Crizotinib (N = 173) : 84 (49%)
. Chimiothérapie (N = 174) : 119 (68%)

- Décès sans progression objective
. Crizotinib (N = 173) : 16 (9%)
. Chimiothérapie (N = 174) : 8 (5%)

- PFS médiane en mois (IC à 95%)
. Crizotinib (N = 173) : 7,7 (6,0, 8,8)
. Chimiothérapie (N = 174) : 3,0 (a) (2,6, 4,3)

- RR (IC à 95%) (b)
. Crizotinib (N = 173) : 0,49 (0,37, 0,64)
. Chimiothérapie (N = 174) : 0,49 (0,37, 0,64)

- Valeur de p (c)
. Crizotinib (N = 173) : < 0,0001
. Chimiothérapie (N = 174) : < 0,0001

-> Survie globale (d)

- Nombre de décès, n (%)
. Crizotinib (N = 173) : 49 (28%)
. Chimiothérapie (N = 174) : 47 (27%)

- OS médiane en mois (IC à 95%)
. Crizotinib (N = 173) : 20,3 (18,1, NA)
. Chimiothérapie (N = 174) : 22,8 (18,6, NA)

- RR (IC à 95%) (b)
. Crizotinib (N = 173) : 1,02 (0,68, 1,54)
. Chimiothérapie (N = 174) : 1,02 (0,68, 1,54)

- Valeur de p (c)
. Crizotinib (N = 173) : 0,54
. Chimiothérapie (N = 174) : 0,54

- Probabilité de survie à 6 mois (e), % (IC à 95%)
. Crizotinib (N = 173) : 86,8 (80,4, 91,2)
. Chimiothérapie (N = 174) : 83,8 (77,0, 88,7)

- Probabilité de survie à 1 an (e), % (IC à 95%)
. Crizotinib (N = 173) : 69,5 (60,6, 76,8)
. Chimiothérapie (N = 174) : 71,8 (63,3, 78,7)

-> Réponses tumorales (d'après l'IRR)

- Taux de réponse objective, % (IC à 95%)
. Crizotinib (N = 173) : 65% (58, 72)
. Chimiothérapie (N = 174) : 20% (f) (14, 26)

- Valeur de p (g)
. Crizotinib (N = 173) : < 0,0001
. Chimiothérapie (N = 174) : < 0,0001

-> Durée de réponse

- Médianee, mois (IC à 95%)
. Crizotinib (N = 173) : 7,4 (6,1, 9,7)
. Chimiothérapie (N = 174) : 5,6 (3,4, 8,3)

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif, IRR : comité indépendant de revue radiologique ;
NA : non atteint ; PFS : survie sans progression ; OS : survie globale.
(*) La PFS, le taux de réponse objective et la durée de réponse sont définis d'après la date d'analyse du 30 mars 2012 ; l'OS est définie d'après la date d'analyse du 31 août 2015.
(a). La durée médiane de la PFS était de 4,2 mois (IC à 95% : 2,8, 5,7) avec le pémétrexed (RR = 0,59 ; valeur de
p = 0,0004 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed) et de 2,6 mois (IC à 95% : 1,6, 4,0) avec le
docétaxel (RR = 0,30 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le docétaxel).
(b). D'après l'analyse stratifiée à risques proportionnels de Cox.
(c). D'après le test de log-rank stratifié (unilatéral).
(d). Analyse intermédiaire de l'OS réalisée après observation de 40% du nombre total d'événements requis pour
l'analyse finale. L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée pour les effets confondants potentiels du passage dans le
bras crizotinib.
(e). Estimée par la méthode Kaplan-Meier.
(f). L'ORR était de 29% (IC à 95% : 21, 39) avec le pémétrexed (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib) et de 7% (IC à 95% : 2, 16) avec le docétaxel (valeur de p < 0 ,0001 en comparaison avec le crizotinib).
(g). D'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié (bilatéral).

Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (d'après l'IRR) par bras de traitement dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (Cf. RCP)

Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (Cf. RCP)

Cinquante-deux (52) patients traités par crizotinib et 57 patients traités par chimiothérapie et présentant des métastases cérébrales asymptomatiques préalablement traitées ou non ont été inclus dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée. Le taux de contrôle de la maladie intracrânienne (Intracranial Disease Control Rate, IC-DCR) à 12 semaines était de 65% et de 46% pour les patients traités par crizotinib et par chimiothérapie, respectivement.

Les symptômes et la qualité de vie globale rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 et de son module pour le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13) à l'inclusion (Jour 1 du Cycle 1) et le Jour 1 de chaque cycle de traitement suivant. Au total, 162 patients du bras crizotinib et 151 patients du bras chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC-13 à l'inclusion puis à au moins 1 autre visite.

Le crizotinib a eu un effet bénéfique sur les symptômes en prolongeant de façon significative le temps jusqu'à détérioration (délai médian de 4,5 mois contre 1,4 mois) des symptômes de douleur thoracique, de dyspnée ou de toux rapportés par les patients, par rapport à la chimiothérapie (RR : 0,50 ; IC à 95% : 0,37, 0,66 ; valeur de p bilatérale du log-rank ajusté selon la méthode de Hochberg < 0,0001).

Les améliorations par rapport à l'entrée dans l'étude ont été significativement supérieures avec le crizotinib, en comparaison avec la chimiothérapie, en ce qui concerne l'alopécie (Cycles 2 à 15 ; valeur de p < 0,05), la toux (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), la dyspnée (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), l'hémoptysie (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05), les douleurs au bras ou à l'épaule (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), les douleurs thoraciques (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001) et les douleurs dans d'autres régions du corps (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05). La détérioration, par rapport à l'entrée dans l'étude, des neuropathies périphériques (Cycles 6 à 20 ; valeur de p < 0,05), des dysphagies (Cycles 5 à 11 ; valeur de p < 0,05) et des lésions buccales (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05) a été significativement plus faible avec le crizotinib en comparaison avec la chimiothérapie.

D'une manière générale, le crizotinib a permis d'améliorer la qualité de vie globale, et les améliorations observées par rapport à l'entrée dans l'étude ont été significativement plus importantes dans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05).

- Études à un seul bras menées sur des patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé

L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du CPNPC ALK-positif avancé a été évaluée dans deux études internationales, à un seul bras (études 1001 et 1005). Parmi les patients inclus dans ces études, les patients décrits ci-dessous avaient reçu un traitement systémique antérieur pour un cancer localement avancé ou métastatique. Dans ces deux études, le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective (ORR) selon les critères RECIST.

Au total, 149 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé étaient inclus dans l'étude 1001 au moment de l'analyse de la PFS et de l'ORR, dont 125 qui avaient reçu au moins un traitement antérieur. Les données démographiques et pathologiques étaient les suivantes : 50% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 51 ans, 32% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'entrée dans l'étude et 55% un indice de 1, 61% des patients étaient blancs et 30% étaient asiatiques, moins de 1% des patients étaient des fumeurs actifs, 27% étaient d'anciens fumeurs et 72% n'avaient jamais fumé, 94% des cancers étaient métastatiques et 98% étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. La durée médiane du traitement était de 42 semaines.

Au total, 934 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé avaient reçu du crizotinib dans l'étude 1005 au moment de l'analyse de la PFS et de l'ORR. Les données démographiques et pathologiques étaient les suivantes : 57% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 52 ans, 82% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0/1 à l'entrée dans l'étude et 18% un indice de 2/3, 52% des patients étaient blancs et 44% étaient asiatiques, 4% des patients étaient des fumeurs actifs, 30% étaient d'anciens fumeurs et 66% n'avaient jamais fumé, 92% des cancers étaient métastatiques et 94% étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. La durée médiane du traitement pour ces patients était de 23 semaines. Les patients pouvaient poursuivre le traitement après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST, à la discrétion de
l'investigateur. Soixante-dix-sept des 106 patients (73%) ont continué le traitement par crizotinib pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie.

Les résultats d'efficacité des études 1001 et 1005 sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité des études 1001 et 1005 dans le CPNPC avancé ALK-positif

- Étude 1001 (N = 125 (a))
. Taux de réponse objective (ORR) (b) [% (IC à 95 %)] : 60 (51, 69)
. Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines : 7,9 (2,1, 39,6)
. Durée de réponse (DR) (c) [médiane (IC à 95 %)] en semaines : 48,1 (35,7, 64,1)
. Survie sans progressionc (PFS) [médiane (IC à 95 %)] en mois : 9,2 (7,3, 12,7)

- Étude 1005 (N = 765 (a))
. Taux de réponse objective (ORR) (b) [% (IC à 95 %)] : 48 (44, 51)
. Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines : 6,1 (3, 49)
. Durée de réponse (DR) (c) [médiane (IC à 95 %)] en semaines : 47,3 (36, 54)
. Survie sans progressionc (PFS) [médiane (IC à 95 %)] en mois : 7,8 (6,9, 9,5) (d)

- Étude 1001 (N = 125 (a)) N = 154 (e)
. Nombre de décès, n (%) : 83 (54%)
. Survie globalec [médiane (IC à 95%)] mois : 28,9 (21,1, 40,1)

- Étude 1001 (N = 125 (a)) N = 905 (e)
. Nombre de décès, n (%) : 504 (56%)
. Survie globalec [médiane (IC à 95%)] mois : 21,5 (19,3, 23,6)

Abréviation : IC : intervalle de confiance.
(a). Lors des dates d'analyse : 1er juin 2011 (Étude 1001) et 15 février 2012 (Étude 1005).
(b). La réponse n'a pas pu être évaluée chez trois patients de l'étude 1001 et chez 42 patients de l'étude 1005
(c). Estimée par la méthode Kaplan-Meier.
(d). Les données de PFS de l'étude 1005 portent sur 807 patients de la population de l'analyse de sécurité
diagnostiqués au moyen de la technique FISH (date d'analyse : 15 février 2012).
(e). Lors de la date d'analyse : 30 novembre 2013.

- CPNPC ROS1-positif avancé
L'utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement du CPNPC ROS1-positif avancé a été évaluée dans une étude multicentrique, internationale, à bras unique, l'étude 1001. Au total, 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé avaient été inclus dans l'étude à la date d'analyse, parmi lesquels 46 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé précédemment traités et un nombre limité de patients (N = 7) n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur. Le critère principal d'efficacité était l'ORR selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient : délai de réponse tumorale (DTR), durée de réponse (DR), PFS et OS. Les patients recevaient 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour.

Les données démographiques étaient les suivantes : 57 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 55 ans ; 98 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude et 2 % un indice de 2. Cinquante-sept pour cent (57 %) des patients étaient blancs et 40 % étaient asiatiques ; 25 % des patients étaient d'anciens fumeurs et 75 % n'avaient jamais fumé. Les caractéristiques de la pathologie étaient les suivantes : 94 % des patients présentaient un cancer à un stade métastatique, 96 % un adénocarcinome et 13 % n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour un cancer métastatique.

Dans l'étude 1001, les patients devaient présenter un CPNPC ROS1-positif avancé avant d'être inclus dans l'essai clinique. Pour la plupart des patients, le statut ROS1-positif a été identifié par FISH. La durée médiane du traitement était de 22,4 mois (IC à 95 % : 15,0, 35,9). Il a été observé 6 réponses complètes et 32 réponses partielles pour un ORR de 72 % (IC à 95 % : 58 %, 83 %). La DR médiane était de 24,7 mois (IC à 95 % : 15,2, 45,3). Cinquante pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues au cours des 8 premières semaines de traitement. La PFS médiane à la date de l'analyse était de 19,3 mois (IC à 95 % : 15,2, 39,1). L'OS médiane à la date de l'analyse était de 51,4 mois (IC à 95 % : 29,3, NA).

Les données d'efficacité des patients atteints d'un CPNPC ROS1-positif avancé dans l'étude 1001 sont résumées ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude 1001 dans le CPNPC avancé ROS1-positif

- Critère d'efficacité : Taux de réponse objective (ORR) [% (IC à 95 %)]
. Étude 1001 N = 53 (a) : 72 (58 ; 83)

- Critère d'efficacité : Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines
. Étude 1001 N = 53 (a) : 8 (4, 32)

- Critère d'efficacité : Durée de réponse (DR) (b) [médiane (IC à 95 %)] en mois
. Étude 1001 N = 53 (a) : 24,7 (15,2 ; 45,3)

- Critère d'efficacité : Survie sans progression (PFS)b [médiane (IC à 95 %)] en mois
. Étude 1001 N = 53 (a) : 19,3 (15,2 ; 39,1)

- Critère d'efficacité : OS (b) [médiane (IC à 95 %)] en mois
. Étude 1001 N = 53 (a) : 51,4 (29,3 ; NA)

Abréviation : IC : intervalle de confiance ; N/n : nombre de patients ; NA : non atteint ; OS = survie globale.
L'OS est définie d'après un suivi médian d'environ 63 mois.
(a). Lors de la date d'analyse : 30 juin 2018.
(b). Estimée par la méthode Kaplan-Meier.


* Histologie autre qu'adénocarcinome

Les études 1014 et 1007 de phase 3 randomisées ont respectivement inclus 21 patients non préalablement traités et 12 patients préalablement traités pour un CPNPC ALK-positif avancé dont l'histologie n'était pas un adénocarcinome. Les sous-groupes de ces études étaient de trop petite taille pour permettre de tirer des conclusions fiables. Il convient de noter qu'aucun patient atteint de CE n'a été randomisé dans le bras crizotinib de l'étude 1007 et qu'aucun patient atteint de CE n'a été inclus dans l'étude 1014 en raison de l'utilisation d'un traitement par pémétrexed comme comparateur.

Les informations disponibles proviennent de 45 patients préalablement traités pour un CPNPC dont l'histologie n'est pas un adénocarcinome (dont 22 patients atteints de CE) évaluables pour la réponse dans l'étude 1005. Des réponses partielles ont été observées chez 20 patients parmi les 45 atteints de CPNPC de type non-adénocarcinome avec un ORR de 44% et chez 9 patients parmi les 22 atteints de CPNPC de type épidermoïde avec un ORR de 41%, qui étaient tous deux inférieurs à l'ORR rapporté au cours de l'étude 1005 (54%) pour tous les patients.


* Réadministration de crizotinib

Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible concernant la réadministration de crizotinib chez des patients préalablement traités par crizotinib.


* Patients âgés

Parmi les 171 patients atteints de CPNPC ALK-positif traités par crizotinib, dans le cadre de l'étude 1014 de phase 3 randomisée, 22 (13%) étaient âgés de 65 ans ou plus et 26 (24%) parmi les 109 patients ALK-positifs qui ont reçu crizotinib après avoir progressé dans le bars chimiothérapie. Parmi les 172 patients ALK-positifs traités par crizotinib dans le cadre de l'étude 1007 de phase 3 randomisée, 27 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans le cadre des études simple bras, 1001 (N=154) et 1005 (N=1063) conduites chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif , 22 (14%) et 173 (16 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, respectivement. Chez les patients atteints de CPNPC ALKpositif, la fréquence des effets indésirables a été généralement similaire chez les patients de < 65 ans et
chez les patients de > ou = 65 ans, à l'exception de l'oedème et de la constipation, qui ont été rapportés plus fréquemment (> ou = 15% de différence) dans l'étude 1014 chez les patients traités par crizotinib âgés de > ou = 65 ans. Aucun patient inclus dans le bras crizotinib des études 1007 et 1014 de phase 3 randomisées et inclus dans l'étude 1005 à bras unique n'était âgé de > 85 ans. Un patient ALK-positif sur 154 était âgé de > 85 ans dans l'étude 1001 à bras unique (Cf. également rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Parmi les 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif de l'étude 1001 à bras unique, 15 (28 %) étaient âgés de 65 et plus. Il n'y avait aucun patient ROS1-positif âgés de > 85 ans dans l'étude 1001.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CPNPC (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après l'administration orale d'une dose unique à jeun, le temps médian d'absorption du crizotinib pour atteindre le pic de concentration est de 4 à 6 heures. Avec une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint sous 15 jours. La biodisponibilité absolue du crizotinib est de 43 % après l'administration d'une dose unique orale de 250 mg.

La consommation d'un repas riche en graisses a réduit l'AUCinf et la Cmax du crizotinib d'environ 14 % chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 250 mg. Le crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Composition qualitative et quantitative").


* Distribution

Le volume de distribution moyen géométrique (Vss) du crizotinib était de 1772 L après administration intraveineuse d'une dose de 50 mg, ce qui indique une large distribution tissulaire à partir du plasma.

La liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 91 % et est indépendante de la concentration de médicament. Des études in vitro semblent indiquer que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).


* Biotransformation

Des études in vitro ont montré que les CYP3A4/5 étaient les enzymes principalement impliquées dans la clairance métabolique du crizotinib. Chez l'homme, les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau de pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation, suivies de la conjugaison de phase 2 des métabolites désalkylés.

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le crizotinib est un inhibiteur des CYP2B6 et CYP3A dépendant du temps (Cf. rubrique "Interactions"). Des études in vitro indiquent qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP2D6.

Des études in vitro ont montré que le crizotinib est un inhibiteur faible de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 (Cf. rubrique "Interactions"). Cependant, des études in vitro ont indiqué qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats de l'UGT1A4, UGT1A6 ou UGT1A9.

Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont indiqué qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à une induction médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2.


* Élimination

Après l'administration de doses uniques de crizotinib chez l'homme, la demi-vie plasmatique terminale apparente du crizotinib était de 42 heures.

Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué, 63 % et 22 % de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans les urines. Le crizotinib sous forme inchangée représentait environ 53 % et 2,3 % de la dose administrée retrouvée respectivement dans les fèces et dans les urines.


* Administration concomitante avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs

In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de la P-gp (Cf. rubrique "Interactions").

In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de l'OCT1 et de l'OCT2. Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de l'OCT1 ou de l'OCT2 (Cf. rubrique "Interactions").

In vitro, à des concentrations cliniquement significatives, le crizotinib n'a pas inhibé les protéines de transport hépatiques humaines, les polypeptides de transport des anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3 qui participent à la capture du médicament au niveau hépatique, ni les protéines de transport rénales, les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3 qui participent à la capture du médicament au niveau rénal. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib de la capture hépatique ou rénale des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.


* Effet sur d'autres protéines de transport

In vitro, le crizotinib n'est pas un inhibiteur de la BSEP à des concentrations cliniquement significatives.


* Pharmacocinétique dans des populations particulières

- Atteinte hépatique
Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > LSN et bilirubine totale = LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais < ou = 1,5 × LSN), modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et < ou = 3 × LSN), ou sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) ou une fonction hépatique normale (ASAT et bilirubine totale < ou = LSN), qui étaient des témoins appariés pour une atteinte hépatique légère ou modérée, ont été inclus dans une étude clinique en ouvert, non randomisée (Étude 1012), d'après la classification du NCI.

Suite à l'administration du crizotinib 250 mg deux fois par jour, les patients qui présentaient une atteinte hépatique légère (N = 10) ont présenté une exposition systémique au crizotinib à l'état d'équilibre similaire aux patients présentant une fonction hépatique normale (N = 8), avec des rapports des moyennes géométriques pour l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps comme exposition quotidienne à l'état d'équilibre (ASCquotidienne) et la Cmax de 91,1 % et 91,2 %, respectivement. Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère.

Suite à l'administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients qui présentaient une atteinte hépatique modérée (N = 8) ont présenté une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (N = 9) au même niveau de dose, avec des rapports des moyennes géométriques pour l'ASCquotidienne et la Cmax de 150 % et de 144 %, respectivement. Cependant, l'exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée à la dose de 200 mg deux fois par jour a été comparable à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale à la dose de 250 mg deux fois par jour, avec des rapports des moyennes géométriques pour l'ASCquotidienne et la Cmax de 114 % et de 109 %, respectivement.

Les paramètres d'exposition systémique au crizotinib ASCquotidienne et Cmax chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (N = 6) recevant une dose de crizotinib de 250 mg une fois par jour ont été d'environ 64,7 % et 72,6 %, respectivement, par rapport à ceux des patients présentant une fonction hépatique normale et recevant une dose de 250 mg deux fois par jour.

Un ajustement de la posologie du crizotinib est recommandé en cas d'administration du crizotinib à des patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
Les études 1001 et 1005 à bras unique ont inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (60 = Clcr < 90 ml/min) ou modérée (30 = Clcr < 60 ml/min). L'effet de la fonction rénale, mesurée par la Clcr à l'inclusion, sur les concentrations minimales de crizotinib observées à l'état d'équilibre (Cminss) a été évalué. Dans l'étude 1001, les moyennes géométriques ajustées de la Cminss plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 35) ou modérée (N = 8) étaient supérieures de 5,1 % et de 11 % respectivement à celles relevées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans l'étude 1005, les moyennes géométriques ajustées de la Cminss du crizotinib dans les groupes présentant une insuffisance rénale légère (N = 191) ou modérée (N = 65) étaient supérieures de 9,1 % et de 15 % respectivement à celles relevées chez les patients ayant une fonction
rénale normale. En outre, l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007 a indiqué que la Clcr n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du crizotinib. Du fait de la faible augmentation de l'exposition au crizotinib (5- 15 %), aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Après administration d'une dose unique de 250 mg chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse, l'AUC et la Cmax du crizotinib ont été augmentées de 79% et 34%, respectivement, en comparaison à celles des sujets présentant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie du crizotinib est recommandé lors de l'administration du crizotinib chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Âge
Selon l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, l'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").

- Poids et sexe
Selon l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, le poids et le sexe n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du crizotinib.

- Origine ethnique
D'après l'analyse pharmacocinétique de population menée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps prévue à l'état d'équilibre (AUCss) (IC à 95%) des patients asiatiques (N = 523) était 23% à 37% supérieure à celle des patients non asiatiques (N = 691).

Au cours des études conduites chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé (N = 1 669), les effets indésirables suivants étaient rapportés avec une différence absolue de = 10% chez les patients asiatiques (N = 753) par rapport aux patients non asiatiques (N = 916) : augmentation du taux des transaminases, diminution de l'appétit, neutropénie et leucopénie. Aucun effet indésirable n'a été rapporté avec une différence absolue de > ou = 15%.

- Patients âgés
Les données sont limitées dans ce sous-groupe de patients (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Selon l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, l'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib.

- Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT du crizotinib a été évalué chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif ouROS1-positif qui ont reçu 250 mg de crizotinib deux fois par jour. Des ECG réalisés en série de trois répétitions ont été obtenus après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'évaluer l'effet du crizotinib sur les intervalles QT. Chez 34 des 1 619 patients (2,1%) ayant fait l'objet d'une évaluation par ECG lors d'au moins une visite de suivi, le QTcF était > ou = 500 msec et 79 des 1 585 patients (5,0 %) ayant fait l'objet d'une évaluation par ECG à l'inclusion et lors d'au moins une visite de suivi présentaient une augmentation du QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale, d'après la lecture automatisée de l'ECG (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Une sous-étude portant sur les ECG, dans laquelle des mesures ECG étaient réalisées manuellement en aveugle, a été menée chez 52 patients présentant un CPNPC ALK-positif et recevant 250 mg de crizotinib deux fois par jour. On a observé une augmentation de l'intervalle QTcF > ou = 30 à < 60 msec par rapport à la valeur initiale chez 11 patients (21%) et une augmentation de l'intervalle QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale chez un patient (2%). Aucun patient ne présentait un intervalle maximum QTcF > ou = 480 msec. L'analyse de tendance centralisée a indiqué que toutes les limites supérieures de l'IC à 90% pour la variation moyenne des MC de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient < 20 msec à tous les temps de mesure du Jour 1 du Cycle 2. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique semble indiquer une relation entre la concentration plasmatique de crizotinib et le QTc. De plus, il est apparu que le ralentissement de la fréquence cardiaque était associé à l'augmentation des concentrations plasmatiques de crizotinib (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") ; la diminution moyenne maximale étant de 17,8 battements par minute (bpm) après 8 heures au Jour 1 du Cycle 2.

Au cours d'études de toxicité de doses répétées chez le rat et le chien allant jusqu'à 3 mois, les effets principaux sur les organes cibles ont concerné le système gastro-intestinal (vomissements, modifications fécales, congestion), hématopoïétique (hypocellularité de la moelle osseuse), cardiovasculaire (inhibiteur calcique de type mixte, diminution de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine, augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche, allongement des intervalles QRS et PR et diminution de la contractilité du myocarde) ou reproducteur (dégénérescence des spermatocytes pachytènes testiculaires, nécrose monocellulaire des follicules ovariens). Les doses sans effet nocif observé (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) pour ces observations ont été soit sous-thérapeutiques soit jusqu'à 2,6 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC.
D'autres observations ont révélé un effet sur le foie (augmentation des transaminases hépatiques) et sur la fonction rétinienne, et un risque de phospholipidose dans plusieurs organes, sans toxicités corrélatives.

Le crizotinib n'a pas été mutagène in vitro dans le test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames).
Le crizotinib a été aneugène dans un test in vitro sur micronoyau sur des cellules d'ovaire de hamster chinois et dans un test in vitro d'aberration chromosomique réalisé sur des lymphocytes humains. De petites augmentations des aberrations chromosomiques structurelles ont été observées dans les lymphocytes humains à des concentrations cytotoxiques. La NOAEL pour l'aneugénicité a été environ 1,8 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le crizotinib.

Aucune étude spécifique n'a été conduite avec le crizotinib chez l'animal pour évaluer son effet sur la fertilité ; cependant, on estime que le crizotinib peut affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez l'homme au vu des résultats obtenus lors des études de toxicité de doses répétées chez le rat. Les résultats observés sur l'appareil reproducteur mâle ont inclus une dégénérescence des spermatocytes pachytènes testiculaires chez les rats ayant reçu > ou = 50 mg/kg/jour pendant 28 jours (environ 1,1 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC). Les résultats observés sur l'appareil reproducteur femelle ont inclus une nécrose monocellulaire des follicules ovariens chez une rate ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant 3 jours.

Le crizotinib ne s'est pas avéré tératogène chez les rates ni chez les lapines gravides. La perte postimplantation a été plus élevées à des doses > ou = 50 mg/kg/jour (environ 0,4 fois l'AUC à la dose recommandée chez l'homme) chez le rat, et une diminution du poids corporel foetal a été considérée comme un effet secondaire chez le rat et le lapin à 200 et 60 mg/kg/jour respectivement (environ 1,2 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC).

Une diminution de la formation osseuse dans les os longs en croissance a été observée chez des rats juvéniles à la dose de 150 mg/kg/jour après une administration quotidienne pendant 28 jours (environ 3,3 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC). D'autres toxicités potentiellement préoccupantes pour les patients pédiatriques n'ont pas été évaluées chez les animaux juvéniles.

Les résultats d'une étude de phototoxicité in vitro ont démontré que le crizotinib pourrait avoir un potentiel phototoxique.