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Voie(s) d'administration : |
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Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Gélules. |
Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
ENVELOPPE DE LA GELULE Excipient(s)
ENCRE D'IMPRESSION Excipient(s)
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Précision(s) composition : |
Chaque gélule contient 250 mg de crizotinib. |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif AMM européenne 21/06/2022
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Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéines kinases ; code ATC : L01XE16. * Mécanisme d'action Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogéniques (c'est à dire variants de fusion ALK et certaines mutations d'ALK). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS1 (c-ros) et du récepteur d'origine nantais (RON) RTK. Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l'activité kinase de l'ALK, du ROS1 et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et les phénotypes dépendants des kinases dans des modèles cellulaires. Le crizotinib a démontré une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l'apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (dont le type 4 de protéine associée au microtubule d'échinoderme [EML4]-ALK et la nucléophosmine [NPM]-ALK), des variants de fusion ROS1 ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou Met. Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK. L'efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4-ALK et NPM-ALK) dans des tumeurs in vivo. Crizotinib a également démontré une activité antitumorale marquée lors d'études de xénogreffes de souris au cours desquelles des tumeurs ont été générées à l'aide d'un panel de lignées cellulaires NIH-3T3 traitées pour exprimer les fusions ROS1 clés identifiées dans les tumeurs humaines. L'efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose et il a été démontré une corrélation avec l'inhibition de la phosphorylation de ROS1 in vivo. * Études cliniques - CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité – étude 1014 de phase 3 randomisée L'efficacité et la sécurité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALKpositif métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable pour la maladie avancée, ont été démontrées dans l'étude globale, randomisée et en ouvert 1014. La population FAS (Full Analysis Set) comprenait 343 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé identifié par hybridation in situ en fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) avant la randomisation : 172 patients ont été randomisés dans le bras crizotinib et 171 dans le bras chimiothérapie (pémétrexed + carboplatine ou cisplatine ; jusqu'à 6 cycles de traitement). Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : 62% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 53 ans, 95% des patients présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude, 51% des patients étaient blancs et 46% étaient asiatiques, 4% étaient des fumeurs actifs, 32% étaient d'anciens fumeurs et 64% n'avaient jamais fumé. En ce qui concerne les caractéristiques pathologiques de la population globale de l'étude, 98% des patients présentaient des métastases, 92% des tumeurs étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes et 27% des patients présentaient des métastases cérébrales. Les patients pouvaient poursuivre le traitement par crizotinib après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), à la discrétion de l'investigateur s'ils présentaient toujours des bénéfices cliniques. Soixante-cinq patients (73%) parmi les 89 traités par crizotinib et 11 patients (8,3%) parmi les 132 traités par chimiothérapie ont continué le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le crizotinib en cas de progression de la maladie, définie selon les critères RECIST et confirmée par un comité indépendant de revue radiologique (Independent Radiology Review, IRR). Cent quarante-quatre patients (84%) du bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib. Le crizotinib a significativement prolongé la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), objectif principal de l'étude, par rapport à la chimiothérapie d'après les évaluations de l'IRR. Le bénéfice apporté par le crizotinib en termes de PFS était homogène dans les sous-groupes de caractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut tabagique, le délai depuis le diagnostic, l'indice de performance ECOG et la présence de métastases cérébrales. Une amélioration numérique de la survie globale (OS) a été constatée chez les patients traités par crizotinib, bien que cette amélioration n'ait pas été statistiquement significative. Les données d'efficacité de l'étude 1014 de phase 3 randomisée sont résumées ci-dessous, et les courbes de Kaplan-Meier de la PFS et de l'OS sont affichées dans les figures 1 et 2, respectivement. Résultats d'efficacité de l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité (*) -> Crizotinib (N = 172) - Survie sans progression (d'après l'IRR) . Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) : 100 (58%) . PFS médiane en mois (IC à 95%) : 10,9 (8,3, 13,9) . RR (IC à 95%) (b) : 0,45 (0,35, 0,60) . Valeur de p (c) : < 0,0001 - Survie globale (d) . Nombre de décès, n (%) : 71 (41%) . OS médiane en mois (IC à 95%) : NA (45,8 ; NA) . RR (IC à 95%) (b) : 0,76 (0,55 ; 1,05) . Valeur de p (c) : 0,0489 . Probabilité de survie à 12 mois, (d) % (IC à 95%) : 83,5 (77,0 ; 88,3) . Probabilité de survie à 18 mois, (d) % (IC à 95%) : 71,5 (64,0 ; 77,7) . Probabilité de survie à 48 mois, (d) % (IC à 95%) : 56,6 (48,3 ; 64,1) - Taux de réponse objective (d'après l'IRR) . Taux de réponse objective % (IC à 95%) : 74% (67, 81) - Valeur de p (f) < 0,0001 - Durée de réponse . Mois (g) (IC à 95%) : 11,3 (8,1, 13,8) -> Chimiothérapie (N = 171) - Survie sans progression (d'après l'IRR) . Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) : 137 (80%) . PFS médiane en mois (IC à 95%) : 7,0 (a) (6,8, 8,2) . RR (IC à 95%) (b) : 0,45 (0,35, 0,60) . Valeur de p (c) : < 0,0001 - Survie globale (d) . Nombre de décès, n (%) : 81 (47%) . OS médiane en mois (IC à 95%) : 47,5 (32,2 ; NA) . RR (IC à 95%) (b) : 0,76 (0,55 ; 1,05) . Valeur de p (c) : 0,0489 . Probabilité de survie à 12 mois, (d) % (IC à 95%) : 78,4 (71,3 ; 83,9) . Probabilité de survie à 18 mois, (d) % (IC à 95%) : 66,6 (58,8 ; 73,2) . Probabilité de survie à 48 mois, (d) % (IC à 95%) : 49,1 (40,5 ; 57,1) - Taux de réponse objective (d'après l'IRR) . Taux de réponse objective % (IC à 95%) : 45% (e) (37, 53) - Valeur de p (f) < 0,0001 - Durée de réponse . Mois (g) (IC à 95%) : 5,3 (4,1, 5,8) Abréviations : IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif ; IRR : comité indépendant de revue radiologique ; NA : non atteint ; PFS : survie sans progression ; OS : survie globale. (*) La PFS, le taux de réponse objective et la durée de réponse sont définis d'après la date d'analyse du 30 novembre 2013 ; l'OS est définie d'après la dernière visite du dernier patient du 30 novembre 2016, et est définie d'après un suivi médian d'environ 46 mois. (a). La durée médiane de la PFS était de 6,9 mois (IC à 95% : 6,6, 8,3) avec le pémétrexed/la cisplatine (RR = 0,49 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed/la cisplatine) et de 7,0 mois (IC à 95% : 5,9, 8,3) avec le pémétrexed/la carboplatine (RR = 0,45 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed/la carboplatine). (b). D'après l'analyse stratifiée à risques proportionnels de Cox. (c). D'après le test de log-rank stratifié (unilatéral). (d). Actualisée d'après l'analyse de l'OS finale. L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée pour les effets confondants potentiels du passage dans le bras crizotinib (144 [84%] patients du bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par crizotinib). (e). L'ORR était de 47% (IC à 95% : 37, 58) pour le pémétrexed/la cisplatine (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib) et de 44% (IC à 95% : 32, 55) pour le pémétrexed/la carboplatine (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib). (f). D'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié (bilatéral). (g). Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier. Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (d'après l'IRR) par bras de traitement dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité (Cf. RCP) Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non préalablement traité (Cf. RCP) Chez les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées à l'entrée dans l'étude, le temps jusqu'à progression des métastases intracrâniennes (Intracranial Time to Progression, IC-TTP) médian était de 15,7 mois dans le bras crizotinib (N = 39) et de 12,5 mois dans le bras chimiothérapie (N = 40) (RR = 0,45 [IC à 95% : 0,19, 1,07] ; valeur de p unilatérale = 0,0315). Chez les patients sans métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude, l'IC-TTP médian n'a été atteint ni dans le bras crizotinib (N = 132) ni dans les bras chimiothérapie (N = 131) (RR = 0,69 [IC à 95% : 0,33, 1,45] ; valeur de p unilatérale = 0,1617). Les symptômes et la qualité de vie globale rapportés par les patients ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Au total, 166 patients du bras crizotinib et 163 patients du bras chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC13 à l'inclusion, puis à au moins lors d'une autre visite de suivi. Une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie globale a été observée dans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (variation globale par rapport aux scores à l'entrée dans l'étude de 13,8 ; valeur de p < 0,0001). Le temps jusqu'à détérioration (Time to Deterioration, TTD) a été préalablement spécifié comme la première survenue d'une augmentation de = 10 points, par rapport à l'entrée dans l'étude, des scores des symptômes de douleur thoracique, de toux ou de dyspnée tels qu'évalués par le questionnaire EORTC QLQ-LC13. Le crizotinib a eu un effet bénéfique sur les symptômes en prolongeant de façon significative le TTD en comparaison avec la chimiothérapie (délai moyen de 2,1 mois contre 0,5 mois ; RR : 0,59 ; IC à 95% : 0,45, 0,77 ; valeur de p bilatérale du log-rank ajusté selon la méthode de Hochberg = 0,0005). - CPNPC ALK-positif avancé préalablement traité – étude 1007 de phase 3 randomisée L'efficacité et la sécurité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALKpositif métastatique, ayant reçu un traitement systémique préalable pour la maladie avancée, ont été démontrées dans l'étude globale, randomisée et en ouvert 1007. La population FAS comprenait 347 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé identifié par la technique FISH avant la randomisation. Cent soixante-treize (173) patients ont été randomisés dans le bras crizotinib et 174 dans le bras chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : 56% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 50 ans, 39% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'entrée dans l'étude et 52% un indice de 1, 52% des patients étaient blancs et 45% étaient asiatiques, 4% étaient des fumeurs actifs, 33% étaient d'anciens fumeurs et 63% n'avaient jamais fumé, 93% des patients présentaient des métastases et 93% des tumeurs étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. Les patients pouvaient poursuivre le traitement qui leur avait été attribué après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST, à la discrétion de l'investigateur s'ils semblaient tirer des bénéfices cliniques du traitement. Cinquante-huit des 84 patients (69%) traités par crizotinib et 17 des 119 patients (14%) traités par chimiothérapie ont poursuivi le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le crizotinib au moment de la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST et confirmée par l'IRR. D'après les évaluations de l'IRR, le crizotinib a prolongé la PFS, objectif principal de l'étude, de façon significative, en comparaison avec la chimiothérapie. Le bénéfice apporté par le crizotinib en termes de PFS était homogène dans les sous-groupes de caractéristiques initiales, telles que l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut tabagique, le délai depuis le diagnostic, l'indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et l'administration antérieure d'un ITK de l'EGFR. Les données d'efficacité de l'étude 1007 sont résumées ci-dessous, et les courbes de Kaplan- Meier de la PFS et de l'OS sont présentées aux figures 3 et 4, respectivement. Résultats d'efficacité de l'étude 1007 de phase 3 randomisée chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (population FAS) (*) > Survie sans progression (d'après l'IRR) - Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) : . Crizotinib (N = 173) : 100 (58%) . Chimiothérapie (N = 174) : 127 (73%) Type d'événement, n (%) - Progression de la maladie . Crizotinib (N = 173) : 84 (49%) . Chimiothérapie (N = 174) : 119 (68%) - Décès sans progression objective . Crizotinib (N = 173) : 16 (9%) . Chimiothérapie (N = 174) : 8 (5%) - PFS médiane en mois (IC à 95%) . Crizotinib (N = 173) : 7,7 (6,0, 8,8) . Chimiothérapie (N = 174) : 3,0 (a) (2,6, 4,3) - RR (IC à 95%) (b) . Crizotinib (N = 173) : 0,49 (0,37, 0,64) . Chimiothérapie (N = 174) : 0,49 (0,37, 0,64) - Valeur de p (c) . Crizotinib (N = 173) : < 0,0001 . Chimiothérapie (N = 174) : < 0,0001 -> Survie globale (d) - Nombre de décès, n (%) . Crizotinib (N = 173) : 49 (28%) . Chimiothérapie (N = 174) : 47 (27%) - OS médiane en mois (IC à 95%) . Crizotinib (N = 173) : 20,3 (18,1, NA) . Chimiothérapie (N = 174) : 22,8 (18,6, NA) - RR (IC à 95%) (b) . Crizotinib (N = 173) : 1,02 (0,68, 1,54) . Chimiothérapie (N = 174) : 1,02 (0,68, 1,54) - Valeur de p (c) . Crizotinib (N = 173) : 0,54 . Chimiothérapie (N = 174) : 0,54 - Probabilité de survie à 6 mois (e), % (IC à 95%) . Crizotinib (N = 173) : 86,8 (80,4, 91,2) . Chimiothérapie (N = 174) : 83,8 (77,0, 88,7) - Probabilité de survie à 1 an (e), % (IC à 95%) . Crizotinib (N = 173) : 69,5 (60,6, 76,8) . Chimiothérapie (N = 174) : 71,8 (63,3, 78,7) -> Réponses tumorales (d'après l'IRR) - Taux de réponse objective, % (IC à 95%) . Crizotinib (N = 173) : 65% (58, 72) . Chimiothérapie (N = 174) : 20% (f) (14, 26) - Valeur de p (g) . Crizotinib (N = 173) : < 0,0001 . Chimiothérapie (N = 174) : < 0,0001 -> Durée de réponse - Médianee, mois (IC à 95%) . Crizotinib (N = 173) : 7,4 (6,1, 9,7) . Chimiothérapie (N = 174) : 5,6 (3,4, 8,3) Abréviations : IC : intervalle de confiance ; RR : risque relatif, IRR : comité indépendant de revue radiologique ; NA : non atteint ; PFS : survie sans progression ; OS : survie globale. (*) La PFS, le taux de réponse objective et la durée de réponse sont définis d'après la date d'analyse du 30 mars 2012 ; l'OS est définie d'après la date d'analyse du 31 août 2015. (a). La durée médiane de la PFS était de 4,2 mois (IC à 95% : 2,8, 5,7) avec le pémétrexed (RR = 0,59 ; valeur de p = 0,0004 pour le crizotinib en comparaison avec le pémétrexed) et de 2,6 mois (IC à 95% : 1,6, 4,0) avec le docétaxel (RR = 0,30 ; valeur de p < 0,0001 pour le crizotinib en comparaison avec le docétaxel). (b). D'après l'analyse stratifiée à risques proportionnels de Cox. (c). D'après le test de log-rank stratifié (unilatéral). (d). Analyse intermédiaire de l'OS réalisée après observation de 40% du nombre total d'événements requis pour l'analyse finale. L'analyse de l'OS n'a pas été ajustée pour les effets confondants potentiels du passage dans le bras crizotinib. (e). Estimée par la méthode Kaplan-Meier. (f). L'ORR était de 29% (IC à 95% : 21, 39) avec le pémétrexed (valeur de p < 0,0001 en comparaison avec le crizotinib) et de 7% (IC à 95% : 2, 16) avec le docétaxel (valeur de p < 0 ,0001 en comparaison avec le crizotinib). (g). D'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié (bilatéral). Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (d'après l'IRR) par bras de traitement dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (Cf. RCP) Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée (population FAS) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité (Cf. RCP) Cinquante-deux (52) patients traités par crizotinib et 57 patients traités par chimiothérapie et présentant des métastases cérébrales asymptomatiques préalablement traitées ou non ont été inclus dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée. Le taux de contrôle de la maladie intracrânienne (Intracranial Disease Control Rate, IC-DCR) à 12 semaines était de 65% et de 46% pour les patients traités par crizotinib et par chimiothérapie, respectivement. Les symptômes et la qualité de vie globale rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 et de son module pour le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13) à l'inclusion (Jour 1 du Cycle 1) et le Jour 1 de chaque cycle de traitement suivant. Au total, 162 patients du bras crizotinib et 151 patients du bras chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC-13 à l'inclusion puis à au moins 1 autre visite. Le crizotinib a eu un effet bénéfique sur les symptômes en prolongeant de façon significative le temps jusqu'à détérioration (délai médian de 4,5 mois contre 1,4 mois) des symptômes de douleur thoracique, de dyspnée ou de toux rapportés par les patients, par rapport à la chimiothérapie (RR : 0,50 ; IC à 95% : 0,37, 0,66 ; valeur de p bilatérale du log-rank ajusté selon la méthode de Hochberg < 0,0001). Les améliorations par rapport à l'entrée dans l'étude ont été significativement supérieures avec le crizotinib, en comparaison avec la chimiothérapie, en ce qui concerne l'alopécie (Cycles 2 à 15 ; valeur de p < 0,05), la toux (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), la dyspnée (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), l'hémoptysie (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05), les douleurs au bras ou à l'épaule (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001), les douleurs thoraciques (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,0001) et les douleurs dans d'autres régions du corps (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05). La détérioration, par rapport à l'entrée dans l'étude, des neuropathies périphériques (Cycles 6 à 20 ; valeur de p < 0,05), des dysphagies (Cycles 5 à 11 ; valeur de p < 0,05) et des lésions buccales (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05) a été significativement plus faible avec le crizotinib en comparaison avec la chimiothérapie. D'une manière générale, le crizotinib a permis d'améliorer la qualité de vie globale, et les améliorations observées par rapport à l'entrée dans l'étude ont été significativement plus importantes dans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (Cycles 2 à 20 ; valeur de p < 0,05). - Études à un seul bras menées sur des patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé L'utilisation du crizotinib en monothérapie pour le traitement du CPNPC ALK-positif avancé a été évaluée dans deux études internationales, à un seul bras (études 1001 et 1005). Parmi les patients inclus dans ces études, les patients décrits ci-dessous avaient reçu un traitement systémique antérieur pour un cancer localement avancé ou métastatique. Dans ces deux études, le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective (ORR) selon les critères RECIST. Au total, 149 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé étaient inclus dans l'étude 1001 au moment de l'analyse de la PFS et de l'ORR, dont 125 qui avaient reçu au moins un traitement antérieur. Les données démographiques et pathologiques étaient les suivantes : 50% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 51 ans, 32% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'entrée dans l'étude et 55% un indice de 1, 61% des patients étaient blancs et 30% étaient asiatiques, moins de 1% des patients étaient des fumeurs actifs, 27% étaient d'anciens fumeurs et 72% n'avaient jamais fumé, 94% des cancers étaient métastatiques et 98% étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. La durée médiane du traitement était de 42 semaines. Au total, 934 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé avaient reçu du crizotinib dans l'étude 1005 au moment de l'analyse de la PFS et de l'ORR. Les données démographiques et pathologiques étaient les suivantes : 57% des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 52 ans, 82% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0/1 à l'entrée dans l'étude et 18% un indice de 2/3, 52% des patients étaient blancs et 44% étaient asiatiques, 4% des patients étaient des fumeurs actifs, 30% étaient d'anciens fumeurs et 66% n'avaient jamais fumé, 92% des cancers étaient métastatiques et 94% étaient classifiées histologiquement comme adénocarcinomes. La durée médiane du traitement pour ces patients était de 23 semaines. Les patients pouvaient poursuivre le traitement après la progression de leur maladie, définie selon les critères RECIST, à la discrétion de l'investigateur. Soixante-dix-sept des 106 patients (73%) ont continué le traitement par crizotinib pendant au moins 3 semaines après la progression objective de leur maladie. Les résultats d'efficacité des études 1001 et 1005 sont présentés ci-dessous. Résultats d'efficacité des études 1001 et 1005 dans le CPNPC avancé ALK-positif - Étude 1001 (N = 125 (a)) . Taux de réponse objective (ORR) (b) [% (IC à 95 %)] : 60 (51, 69) . Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines : 7,9 (2,1, 39,6) . Durée de réponse (DR) (c) [médiane (IC à 95 %)] en semaines : 48,1 (35,7, 64,1) . Survie sans progressionc (PFS) [médiane (IC à 95 %)] en mois : 9,2 (7,3, 12,7) - Étude 1005 (N = 765 (a)) . Taux de réponse objective (ORR) (b) [% (IC à 95 %)] : 48 (44, 51) . Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines : 6,1 (3, 49) . Durée de réponse (DR) (c) [médiane (IC à 95 %)] en semaines : 47,3 (36, 54) . Survie sans progressionc (PFS) [médiane (IC à 95 %)] en mois : 7,8 (6,9, 9,5) (d) - Étude 1001 (N = 125 (a)) N = 154 (e) . Nombre de décès, n (%) : 83 (54%) . Survie globalec [médiane (IC à 95%)] mois : 28,9 (21,1, 40,1) - Étude 1001 (N = 125 (a)) N = 905 (e) . Nombre de décès, n (%) : 504 (56%) . Survie globalec [médiane (IC à 95%)] mois : 21,5 (19,3, 23,6) Abréviation : IC : intervalle de confiance. (a). Lors des dates d'analyse : 1er juin 2011 (Étude 1001) et 15 février 2012 (Étude 1005). (b). La réponse n'a pas pu être évaluée chez trois patients de l'étude 1001 et chez 42 patients de l'étude 1005 (c). Estimée par la méthode Kaplan-Meier. (d). Les données de PFS de l'étude 1005 portent sur 807 patients de la population de l'analyse de sécurité diagnostiqués au moyen de la technique FISH (date d'analyse : 15 février 2012). (e). Lors de la date d'analyse : 30 novembre 2013. - CPNPC ROS1-positif avancé L'utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement du CPNPC ROS1-positif avancé a été évaluée dans une étude multicentrique, internationale, à bras unique, l'étude 1001. Au total, 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé avaient été inclus dans l'étude à la date d'analyse, parmi lesquels 46 patients atteints de CPNPC ROS1-positif avancé précédemment traités et un nombre limité de patients (N = 7) n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur. Le critère principal d'efficacité était l'ORR selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient : délai de réponse tumorale (DTR), durée de réponse (DR), PFS et OS. Les patients recevaient 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour. Les données démographiques étaient les suivantes : 57 % des patients étaient des femmes, l'âge médian était de 55 ans ; 98 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude et 2 % un indice de 2. Cinquante-sept pour cent (57 %) des patients étaient blancs et 40 % étaient asiatiques ; 25 % des patients étaient d'anciens fumeurs et 75 % n'avaient jamais fumé. Les caractéristiques de la pathologie étaient les suivantes : 94 % des patients présentaient un cancer à un stade métastatique, 96 % un adénocarcinome et 13 % n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour un cancer métastatique. Dans l'étude 1001, les patients devaient présenter un CPNPC ROS1-positif avancé avant d'être inclus dans l'essai clinique. Pour la plupart des patients, le statut ROS1-positif a été identifié par FISH. La durée médiane du traitement était de 22,4 mois (IC à 95 % : 15,0, 35,9). Il a été observé 6 réponses complètes et 32 réponses partielles pour un ORR de 72 % (IC à 95 % : 58 %, 83 %). La DR médiane était de 24,7 mois (IC à 95 % : 15,2, 45,3). Cinquante pour cent des réponses tumorales objectives ont été obtenues au cours des 8 premières semaines de traitement. La PFS médiane à la date de l'analyse était de 19,3 mois (IC à 95 % : 15,2, 39,1). L'OS médiane à la date de l'analyse était de 51,4 mois (IC à 95 % : 29,3, NA). Les données d'efficacité des patients atteints d'un CPNPC ROS1-positif avancé dans l'étude 1001 sont résumées ci-dessous. Résultats d'efficacité de l'étude 1001 dans le CPNPC avancé ROS1-positif - Critère d'efficacité : Taux de réponse objective (ORR) [% (IC à 95 %)] . Étude 1001 N = 53 (a) : 72 (58 ; 83) - Critère d'efficacité : Délai de réponse tumorale (DTR) [médiane (limites)] en semaines . Étude 1001 N = 53 (a) : 8 (4, 32) - Critère d'efficacité : Durée de réponse (DR) (b) [médiane (IC à 95 %)] en mois . Étude 1001 N = 53 (a) : 24,7 (15,2 ; 45,3) - Critère d'efficacité : Survie sans progression (PFS)b [médiane (IC à 95 %)] en mois . Étude 1001 N = 53 (a) : 19,3 (15,2 ; 39,1) - Critère d'efficacité : OS (b) [médiane (IC à 95 %)] en mois . Étude 1001 N = 53 (a) : 51,4 (29,3 ; NA) Abréviation : IC : intervalle de confiance ; N/n : nombre de patients ; NA : non atteint ; OS = survie globale. L'OS est définie d'après un suivi médian d'environ 63 mois. (a). Lors de la date d'analyse : 30 juin 2018. (b). Estimée par la méthode Kaplan-Meier. * Histologie autre qu'adénocarcinome Les études 1014 et 1007 de phase 3 randomisées ont respectivement inclus 21 patients non préalablement traités et 12 patients préalablement traités pour un CPNPC ALK-positif avancé dont l'histologie n'était pas un adénocarcinome. Les sous-groupes de ces études étaient de trop petite taille pour permettre de tirer des conclusions fiables. Il convient de noter qu'aucun patient atteint de CE n'a été randomisé dans le bras crizotinib de l'étude 1007 et qu'aucun patient atteint de CE n'a été inclus dans l'étude 1014 en raison de l'utilisation d'un traitement par pémétrexed comme comparateur. Les informations disponibles proviennent de 45 patients préalablement traités pour un CPNPC dont l'histologie n'est pas un adénocarcinome (dont 22 patients atteints de CE) évaluables pour la réponse dans l'étude 1005. Des réponses partielles ont été observées chez 20 patients parmi les 45 atteints de CPNPC de type non-adénocarcinome avec un ORR de 44% et chez 9 patients parmi les 22 atteints de CPNPC de type épidermoïde avec un ORR de 41%, qui étaient tous deux inférieurs à l'ORR rapporté au cours de l'étude 1005 (54%) pour tous les patients. * Réadministration de crizotinib Aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible concernant la réadministration de crizotinib chez des patients préalablement traités par crizotinib. * Patients âgés Parmi les 171 patients atteints de CPNPC ALK-positif traités par crizotinib, dans le cadre de l'étude 1014 de phase 3 randomisée, 22 (13%) étaient âgés de 65 ans ou plus et 26 (24%) parmi les 109 patients ALK-positifs qui ont reçu crizotinib après avoir progressé dans le bars chimiothérapie. Parmi les 172 patients ALK-positifs traités par crizotinib dans le cadre de l'étude 1007 de phase 3 randomisée, 27 (16%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans le cadre des études simple bras, 1001 (N=154) et 1005 (N=1063) conduites chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif , 22 (14%) et 173 (16 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, respectivement. Chez les patients atteints de CPNPC ALKpositif, la fréquence des effets indésirables a été généralement similaire chez les patients de < 65 ans et chez les patients de > ou = 65 ans, à l'exception de l'oedème et de la constipation, qui ont été rapportés plus fréquemment (> ou = 15% de différence) dans l'étude 1014 chez les patients traités par crizotinib âgés de > ou = 65 ans. Aucun patient inclus dans le bras crizotinib des études 1007 et 1014 de phase 3 randomisées et inclus dans l'étude 1005 à bras unique n'était âgé de > 85 ans. Un patient ALK-positif sur 154 était âgé de > 85 ans dans l'étude 1001 à bras unique (Cf. également rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Parmi les 53 patients atteints de CPNPC ROS1-positif de l'étude 1001 à bras unique, 15 (28 %) étaient âgés de 65 et plus. Il n'y avait aucun patient ROS1-positif âgés de > 85 ans dans l'étude 1001. * Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CPNPC (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique). |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
* Absorption Après l'administration orale d'une dose unique à jeun, le temps médian d'absorption du crizotinib pour atteindre le pic de concentration est de 4 à 6 heures. Avec une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint sous 15 jours. La biodisponibilité absolue du crizotinib est de 43 % après l'administration d'une dose unique orale de 250 mg. La consommation d'un repas riche en graisses a réduit l'AUCinf et la Cmax du crizotinib d'environ 14 % chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 250 mg. Le crizotinib peut être pris pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Composition qualitative et quantitative"). * Distribution Le volume de distribution moyen géométrique (Vss) du crizotinib était de 1772 L après administration intraveineuse d'une dose de 50 mg, ce qui indique une large distribution tissulaire à partir du plasma. La liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 91 % et est indépendante de la concentration de médicament. Des études in vitro semblent indiquer que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). * Biotransformation Des études in vitro ont montré que les CYP3A4/5 étaient les enzymes principalement impliquées dans la clairance métabolique du crizotinib. Chez l'homme, les principales voies métaboliques sont l'oxydation de l'anneau de pipéridine en crizotinib lactame et son O-désalkylation, suivies de la conjugaison de phase 2 des métabolites désalkylés. Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le crizotinib est un inhibiteur des CYP2B6 et CYP3A dépendant du temps (Cf. rubrique "Interactions"). Des études in vitro indiquent qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP2D6. Des études in vitro ont montré que le crizotinib est un inhibiteur faible de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 (Cf. rubrique "Interactions"). Cependant, des études in vitro ont indiqué qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats de l'UGT1A4, UGT1A6 ou UGT1A9. Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont indiqué qu'il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à une induction médiée par le crizotinib du métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2. * Élimination Après l'administration de doses uniques de crizotinib chez l'homme, la demi-vie plasmatique terminale apparente du crizotinib était de 42 heures. Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de 250 mg de crizotinib radiomarqué, 63 % et 22 % de la dose administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans les urines. Le crizotinib sous forme inchangée représentait environ 53 % et 2,3 % de la dose administrée retrouvée respectivement dans les fèces et dans les urines. * Administration concomitante avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de la P-gp (Cf. rubrique "Interactions"). In vitro, le crizotinib est un inhibiteur de l'OCT1 et de l'OCT2. Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de l'OCT1 ou de l'OCT2 (Cf. rubrique "Interactions"). In vitro, à des concentrations cliniquement significatives, le crizotinib n'a pas inhibé les protéines de transport hépatiques humaines, les polypeptides de transport des anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3 qui participent à la capture du médicament au niveau hépatique, ni les protéines de transport rénales, les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3 qui participent à la capture du médicament au niveau rénal. Il est donc peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent suite à l'inhibition médiée par le crizotinib de la capture hépatique ou rénale des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs. * Effet sur d'autres protéines de transport In vitro, le crizotinib n'est pas un inhibiteur de la BSEP à des concentrations cliniquement significatives. * Pharmacocinétique dans des populations particulières - Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > LSN et bilirubine totale = LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais < ou = 1,5 × LSN), modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et < ou = 3 × LSN), ou sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) ou une fonction hépatique normale (ASAT et bilirubine totale < ou = LSN), qui étaient des témoins appariés pour une atteinte hépatique légère ou modérée, ont été inclus dans une étude clinique en ouvert, non randomisée (Étude 1012), d'après la classification du NCI. Suite à l'administration du crizotinib 250 mg deux fois par jour, les patients qui présentaient une atteinte hépatique légère (N = 10) ont présenté une exposition systémique au crizotinib à l'état d'équilibre similaire aux patients présentant une fonction hépatique normale (N = 8), avec des rapports des moyennes géométriques pour l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps comme exposition quotidienne à l'état d'équilibre (ASCquotidienne) et la Cmax de 91,1 % et 91,2 %, respectivement. Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère. Suite à l'administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients qui présentaient une atteinte hépatique modérée (N = 8) ont présenté une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients présentant une fonction hépatique normale (N = 9) au même niveau de dose, avec des rapports des moyennes géométriques pour l'ASCquotidienne et la Cmax de 150 % et de 144 %, respectivement. Cependant, l'exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée à la dose de 200 mg deux fois par jour a été comparable à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale à la dose de 250 mg deux fois par jour, avec des rapports des moyennes géométriques pour l'ASCquotidienne et la Cmax de 114 % et de 109 %, respectivement. Les paramètres d'exposition systémique au crizotinib ASCquotidienne et Cmax chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (N = 6) recevant une dose de crizotinib de 250 mg une fois par jour ont été d'environ 64,7 % et 72,6 %, respectivement, par rapport à ceux des patients présentant une fonction hépatique normale et recevant une dose de 250 mg deux fois par jour. Un ajustement de la posologie du crizotinib est recommandé en cas d'administration du crizotinib à des patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Insuffisance rénale Les études 1001 et 1005 à bras unique ont inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (60 = Clcr < 90 ml/min) ou modérée (30 = Clcr < 60 ml/min). L'effet de la fonction rénale, mesurée par la Clcr à l'inclusion, sur les concentrations minimales de crizotinib observées à l'état d'équilibre (Cminss) a été évalué. Dans l'étude 1001, les moyennes géométriques ajustées de la Cminss plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 35) ou modérée (N = 8) étaient supérieures de 5,1 % et de 11 % respectivement à celles relevées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans l'étude 1005, les moyennes géométriques ajustées de la Cminss du crizotinib dans les groupes présentant une insuffisance rénale légère (N = 191) ou modérée (N = 65) étaient supérieures de 9,1 % et de 15 % respectivement à celles relevées chez les patients ayant une fonction rénale normale. En outre, l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007 a indiqué que la Clcr n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du crizotinib. Du fait de la faible augmentation de l'exposition au crizotinib (5- 15 %), aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Après administration d'une dose unique de 250 mg chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse, l'AUC et la Cmax du crizotinib ont été augmentées de 79% et 34%, respectivement, en comparaison à celles des sujets présentant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie du crizotinib est recommandé lors de l'administration du crizotinib chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Âge Selon l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, l'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques"). - Poids et sexe Selon l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, le poids et le sexe n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du crizotinib. - Origine ethnique D'après l'analyse pharmacocinétique de population menée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps prévue à l'état d'équilibre (AUCss) (IC à 95%) des patients asiatiques (N = 523) était 23% à 37% supérieure à celle des patients non asiatiques (N = 691). Au cours des études conduites chez des patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé (N = 1 669), les effets indésirables suivants étaient rapportés avec une différence absolue de = 10% chez les patients asiatiques (N = 753) par rapport aux patients non asiatiques (N = 916) : augmentation du taux des transaminases, diminution de l'appétit, neutropénie et leucopénie. Aucun effet indésirable n'a été rapporté avec une différence absolue de > ou = 15%. - Patients âgés Les données sont limitées dans ce sous-groupe de patients (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Selon l'analyse pharmacocinétique de population réalisée sur les données des études 1001, 1005 et 1007, l'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du crizotinib. - Électrophysiologie cardiaque Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT du crizotinib a été évalué chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif ouROS1-positif qui ont reçu 250 mg de crizotinib deux fois par jour. Des ECG réalisés en série de trois répétitions ont été obtenus après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'évaluer l'effet du crizotinib sur les intervalles QT. Chez 34 des 1 619 patients (2,1%) ayant fait l'objet d'une évaluation par ECG lors d'au moins une visite de suivi, le QTcF était > ou = 500 msec et 79 des 1 585 patients (5,0 %) ayant fait l'objet d'une évaluation par ECG à l'inclusion et lors d'au moins une visite de suivi présentaient une augmentation du QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale, d'après la lecture automatisée de l'ECG (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Une sous-étude portant sur les ECG, dans laquelle des mesures ECG étaient réalisées manuellement en aveugle, a été menée chez 52 patients présentant un CPNPC ALK-positif et recevant 250 mg de crizotinib deux fois par jour. On a observé une augmentation de l'intervalle QTcF > ou = 30 à < 60 msec par rapport à la valeur initiale chez 11 patients (21%) et une augmentation de l'intervalle QTcF > ou = 60 msec par rapport à la valeur initiale chez un patient (2%). Aucun patient ne présentait un intervalle maximum QTcF > ou = 480 msec. L'analyse de tendance centralisée a indiqué que toutes les limites supérieures de l'IC à 90% pour la variation moyenne des MC de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient < 20 msec à tous les temps de mesure du Jour 1 du Cycle 2. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique semble indiquer une relation entre la concentration plasmatique de crizotinib et le QTc. De plus, il est apparu que le ralentissement de la fréquence cardiaque était associé à l'augmentation des concentrations plasmatiques de crizotinib (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") ; la diminution moyenne maximale étant de 17,8 battements par minute (bpm) après 8 heures au Jour 1 du Cycle 2. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Au cours d'études de toxicité de doses répétées chez le rat et le chien allant jusqu'à 3 mois, les effets principaux sur les organes cibles ont concerné le système gastro-intestinal (vomissements, modifications fécales, congestion), hématopoïétique (hypocellularité de la moelle osseuse), cardiovasculaire (inhibiteur calcique de type mixte, diminution de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine, augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche, allongement des intervalles QRS et PR et diminution de la contractilité du myocarde) ou reproducteur (dégénérescence des spermatocytes pachytènes testiculaires, nécrose monocellulaire des follicules ovariens). Les doses sans effet nocif observé (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) pour ces observations ont été soit sous-thérapeutiques soit jusqu'à 2,6 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC. D'autres observations ont révélé un effet sur le foie (augmentation des transaminases hépatiques) et sur la fonction rétinienne, et un risque de phospholipidose dans plusieurs organes, sans toxicités corrélatives. Le crizotinib n'a pas été mutagène in vitro dans le test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames). Le crizotinib a été aneugène dans un test in vitro sur micronoyau sur des cellules d'ovaire de hamster chinois et dans un test in vitro d'aberration chromosomique réalisé sur des lymphocytes humains. De petites augmentations des aberrations chromosomiques structurelles ont été observées dans les lymphocytes humains à des concentrations cytotoxiques. La NOAEL pour l'aneugénicité a été environ 1,8 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le crizotinib. Aucune étude spécifique n'a été conduite avec le crizotinib chez l'animal pour évaluer son effet sur la fertilité ; cependant, on estime que le crizotinib peut affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez l'homme au vu des résultats obtenus lors des études de toxicité de doses répétées chez le rat. Les résultats observés sur l'appareil reproducteur mâle ont inclus une dégénérescence des spermatocytes pachytènes testiculaires chez les rats ayant reçu > ou = 50 mg/kg/jour pendant 28 jours (environ 1,1 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC). Les résultats observés sur l'appareil reproducteur femelle ont inclus une nécrose monocellulaire des follicules ovariens chez une rate ayant reçu 500 mg/kg/jour pendant 3 jours. Le crizotinib ne s'est pas avéré tératogène chez les rates ni chez les lapines gravides. La perte postimplantation a été plus élevées à des doses > ou = 50 mg/kg/jour (environ 0,4 fois l'AUC à la dose recommandée chez l'homme) chez le rat, et une diminution du poids corporel foetal a été considérée comme un effet secondaire chez le rat et le lapin à 200 et 60 mg/kg/jour respectivement (environ 1,2 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC). Une diminution de la formation osseuse dans les os longs en croissance a été observée chez des rats juvéniles à la dose de 150 mg/kg/jour après une administration quotidienne pendant 28 jours (environ 3,3 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC). D'autres toxicités potentiellement préoccupantes pour les patients pédiatriques n'ont pas été évaluées chez les animaux juvéniles. Les résultats d'une étude de phototoxicité in vitro ont démontré que le crizotinib pourrait avoir un potentiel phototoxique. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
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XALKORI 250MG GELULE | ||
Comparer prix |
Groupe générique(s) : Néant |
Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
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XALKORI (EPAR) 2017 |
CRIZOTINIB CARTE PATIENT 2024 | |
MOLECULES ONEREUSES HAD 2024 | |
CRIZOTINIB TROUBLES VISION 2022 | |
CRIZOTINIB PUT-RD 2022 | |
AUTORISATION ACCES PRECOCE/COMPASSIONNEL | |
CRIZOTINIB ANCIEN PUT 2020 | |
XALKORI SYNTHESE D'AVIS 2020 | |
CRIZOTINIB RTU 2019 | |
XALKORI SYNTHESE D'AVIS 2017 (2) | |
XALKORI SYNTHESE D'AVIS 2017 (1) | |
CRIZOTINIB (ANCIEN RTU) 2016 | |
CRIZOTINIB INSUFF CARDIAQUE 2015 | |
CANCER DU POUMON - GUIDE PATIENT | |
CANC POUMON ET MESOTHELIOM-GUIDE MEDECIN | |
MOLECULES ONEREUSES SMR/SSR 2024 |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes et services Cancérologie / Oncologie médicale |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Code UCD13 : | 3400893892640 |
Code UCD7 : | 9389264 |
Code identifiant spécialité : | 6 150 608 3 |
Laboratoire(s) titulaire(s) AMM: |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Code CIP13 | 3400926762797 |
Code CIP7 | 2676279 |
Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 17/01/2013 |
Agrément collectivités/date JO | Oui le 03/09/2013 |
Radiation collectivités/date JO | Non |
Présentation réservée à l'hôpital | Non |
Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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Conditionnement primaire | 6 PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) (1) |
Nb unités de prise par conditionnement primaire | 10 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) |
Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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Présentation unitaire | NON |
Référence(s) bibliographique(s) | |
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Conditions de délivrance |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Statut de la présentation |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
1. Prix en officine ville | |
Prix de cette présentation (CIP)/date JO | 3611,9 euros TTC le 02/01/2024 |
Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
1. Ville | |
Taux de remboursement/date JO |
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2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
Taux de remboursement |
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* Arrêté du 7 août 2023 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (JO du 11/08/2023) |
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Statut(s) du remboursement |
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* Arrêté du 12 décembre 2023 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-23-6 du code de la sécurité sociale (JO du 15/12/2023) Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge en sus par l'assurance maladie sont : - en première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé ; - dans le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé. * Arrêté du 7 août 2023 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (JO du 11/08/2023) La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue dans les indications suivantes : . traitement des patients pédiatriques (âgés de > ou = 6 à < 18 ans) ayant une tumeur myofibroblastique inflammatoire (TMI) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non résécable en rechute ou réfractaire ; . traitement des patients pédiatriques (âgés de > ou = 6 ans à < 18 ans) ayant un lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif systémique en rechute ou réfractaire. * Arrêté du 20 août 2021 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (JO du 26/08/2021) La prise en charge est étendue à l'indication suivante : . uniquement en 2e ligne et plus dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade avancé avec un réarrangement ROS1. * Arrêté du 4 octobre 2018 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (JO du 11 octobre 2018) La prise en charge est étendue à l'indication suivante : . en première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK) - positif et avancé. * Arrêté du 21 juillet 2016 relatif à la prise en charge d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une recommandation temporaire d'utilisation et pris en application de l'article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale (JO du 27 juillet /2016) . traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec réarrangement de ROS1 chez des patients en situation d'impasse thérapeutique. - Arrêt de la RTU le 17/03/2017 |
SMR spécifique de cette présentation | NON |
Modalité(s) de dispensation |
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Code CIP13 | 3400958902222 |
Code CIP7 | 5890222 |
Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 18/12/2020 |
Agrément collectivités/date JO | Non |
Radiation collectivités/date JO | Non |
Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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Conditionnement primaire | 6 PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) (1) |
Nb unités de prise par conditionnement primaire | 10 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) |
Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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Présentation unitaire | NON |
Référence(s) bibliographique(s) | |
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Conditions de délivrance |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Statut de la présentation |
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ATU de cohorte : 18/12/2020 |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
1. Prix en officine ville | |
Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
1. Ville | |
Taux de remboursement |
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2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
Taux de remboursement |
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Statut(s) du remboursement |
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* Arrêté du 30 août 2021 relatif à la prise en charge d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une recommandation temporaire d'utilisation et pris en application de l'article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale dans sa rédaction en vigueur avant le 1er juillet 2021 (JO du 02/09/2021) Indication objet de la recommandation temporaire d'utilisation : - Traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l'exon 14 de c-met, après au moins une ligne de traitement à base de doublet de platine associé ou non à une immunothérapie |
SMR spécifique de cette présentation | NON |
Modalité(s) de dispensation |
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Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
CANCER POUMON NON A PETITE CELLULE
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Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé. |
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SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 03/04/2013 |
Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 Guide affection longue durée (ALD) Médecin CANC POUMON ET MESOTHELIOM-GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient CANCER DU POUMON - GUIDE PATIENT |
CIM10 |
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Maladie rare | Non |
CANCER POUMON NON A PETITE CELLULE
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Ce médicament est indiqué en monothérapie en première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé. |
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SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 05/04/2017 |
Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 Guide affection longue durée (ALD) Médecin CANC POUMON ET MESOTHELIOM-GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient CANCER DU POUMON - GUIDE PATIENT |
CIM10 |
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Maladie rare | Non |
CANCER POUMON NON A PETITE CELLULE
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Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ROS1(Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase)-positif et avancé. |
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SMR de l'indication | NIVEAU FAIBLE 13/05/2020 NIVEAU INSUFFISANT 13/05/2020 |
Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 Guide affection longue durée (ALD) Médecin CANC POUMON ET MESOTHELIOM-GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient CANCER DU POUMON - GUIDE PATIENT |
CIM10 |
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Maladie rare | Non |
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Ce médicament est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l'exon 14 de c-met, après au moins une ligne de traitement à base de doublet de platine associé ou non à une immunothérapie. |
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SMR de l'indication | Cf. Critères de choix : ASMR/SMR, RAPPE, EPAR, FIT, RMO, Recommandations | ||
Référence(s) officielle(s) | Cadre de prescription compassionnelle (CPC - ex RTU) 27/12/2019 Cadre de prescription compassionnelle (CPC - exRTU) CRIZOTINIB RTU 2019 |
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CIM10 |
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Maladie rare | Non |
Ce médicament est indiqué dans le traitement du Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif, en rechute ou réfractaire, à partir de la 2ème ligne de traitement, chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans et les jeunes adultes. |
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SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 24/05/2023 |
Référence(s) officielle(s) | Autorisation d'accès précoce (AAP) 21/09/2022 Recommandations ansm - EMA CRIZOTINIB PUT-RD 2022 |
CIM10 |
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Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Lymphome anaplasique à grandes cellules ; Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK négatif ; Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK positif ; Lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules |
ALCL Lymphome Ki1-positif Lymphome T diffus à grandes cellules Lymphome T immunoblastique |
Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie USUELLE | |
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Dose | 250 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Posologie USUELLE | |
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Dose | de 250 MG/JOUR à 400 MG/JOUR |
Fréquence | de 1 /JOUR à 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Surveillance |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) en continu. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. - Ajustement de la posologie Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ouROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (> ou = 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des transaminases, des vomissements et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment (> ou = 3%) associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire chez les patients traités par 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous. . Première diminution de la posologie : crizotinib 200 mg par voie orale deux fois par jour . Deuxième diminution de la posologie : crizotinib 250 mg par voie orale une fois par jour . Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib 250 mg par voie orale une fois par jour Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et nonhématologique sont décrites ci-dessous. Pour les patients traités par une posologie de crizotinib inférieure à 250 mg deux fois par jour, suivre les recommandations présentées ci-dessous. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités hématologiques (a)(b) - Grade CTCAE (c) : Traitement par crizotinib - Grade 3 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 2, puis reprendre à la même posologie - Grade 4 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade = 2, puis reprendre à la posologie inférieure (d),(e) (a). Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes). (b). Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, Cf. également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (d). En cas de réapparition, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade < ou = 2, puis le traitement doit être repris à la posologie de 250 mg une fois par jour. Ce médicament doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4. (e). Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités non-hématologiques - Grade CTCAE (a) : Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour et augmenter à 200 mg deux fois par jour si le traitement est bien toléré d'un point de vue clinique (b) (c) - Grade CTCAE (a) : Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade : Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquée (d) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieure (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 2 ou 3 (d),(e) Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm ; Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs ; Si un de ces médicaments concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm ; Si aucun de ces médicaments concomitant n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieure (c) jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm. - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 4 (d),(e),(f) Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence : Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitant n'est identifié ; Si un de ces médicaments concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour (c) jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm, et surveiller fréquemment. - Grade CTCAE (a) : Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) : Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère (a). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (b). Crizotinib doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade > ou = 3. Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation. (d). Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (e). Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm). (f). Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition. - Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (Cf. données ci-dessus et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la posologie initiale du crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale < ou = LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais < ou = 1,5 × LSN). - Insuffisance rénale Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 < ou = clairance de la créatinine [Clcr] < 90 ml/min) ou modérée (30 < ou = Clcr < 60 ml/min), puisque l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune modification cliniquement significative de l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre chez ces patients. - Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie INITIALE | |
Dose | 200 MG/JOUR |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Posologie USUELLE | |
Dose | ADAPTER MG/JOUR |
Fréquence maximale | ADAPTER |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Surveillance |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) en continu. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. - Ajustement de la posologie Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ouROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (> ou = 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des transaminases, des vomissements et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment (> ou = 3%) associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire chez les patients traités par 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous. . Première diminution de la posologie : crizotinib 200 mg par voie orale deux fois par jour . Deuxième diminution de la posologie : crizotinib 250 mg par voie orale une fois par jour . Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib 250 mg par voie orale une fois par jour Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et nonhématologique sont décrites ci-dessous. Pour les patients traités par une posologie de crizotinib inférieure à 250 mg deux fois par jour, suivre les recommandations présentées ci-dessous. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités hématologiques (a)(b) - Grade CTCAE (c) : Traitement par crizotinib - Grade 3 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 2, puis reprendre à la même posologie - Grade 4 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade = 2, puis reprendre à la posologie inférieure (d),(e) (a). Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes). (b). Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, Cf. également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (d). En cas de réapparition, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade < ou = 2, puis le traitement doit être repris à la posologie de 250 mg une fois par jour. Ce médicament doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4. (e). Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités non-hématologiques - Grade CTCAE (a) : Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour et augmenter à 200 mg deux fois par jour si le traitement est bien toléré d'un point de vue clinique (b) (c) - Grade CTCAE (a) : Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade : Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquée (d) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieure (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 2 ou 3 (d),(e) Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm ; Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs ; Si un de ces médicaments concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm ; Si aucun de ces médicaments concomitant n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieure (c) jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm. - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 4 (d),(e),(f) Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence : Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitant n'est identifié ; Si un de ces médicaments concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour (c) jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm, et surveiller fréquemment. - Grade CTCAE (a) : Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) : Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère (a). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (b). Crizotinib doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade > ou = 3. Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation. (d). Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (e). Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm). (f). Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition. - Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (Cf. données ci-dessus et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la posologie initiale du crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale < ou = LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais < ou = 1,5 × LSN).La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et < ou = 3 × LSN) est de 200 mg deux fois par jour. L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié. - Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie INITIALE | |
Dose | 250 MG/JOUR |
Fréquence maximale | 1 /JOUR |
Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE JUSQU'A PROGRESSION OBJECTIVE MALADIE ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
Posologie USUELLE | |
Dose | de 250 MG/JOUR à 400 MG/JOUR |
Fréquence | de 1 /JOUR à 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Surveillance |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Insuffisance rénale Les concentrations plasmatiques du crizotinib peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). La posologie initiale du crizotinib doit être ajustée à 250 mg par voie orale une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie INITIALE | |
Dose | 250 MG/JOUR |
Fréquence maximale | 1 /JOUR |
Durée de traitement |
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Posologie USUELLE | |
Dose | ADAPTER MG/JOUR |
Fréquence maximale | ADAPTER |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Surveillance |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie La posologie recommandée de crizotinib est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) en continu. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. - Ajustement de la posologie Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ouROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (> ou = 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des transaminases, des vomissements et nausées. Les effets indésirables le plus fréquemment (> ou = 3%) associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire chez les patients traités par 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous. . Première diminution de la posologie : crizotinib 200 mg par voie orale deux fois par jour . Deuxième diminution de la posologie : crizotinib 250 mg par voie orale une fois par jour . Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib 250 mg par voie orale une fois par jour Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et nonhématologique sont décrites ci-dessous. Pour les patients traités par une posologie de crizotinib inférieure à 250 mg deux fois par jour, suivre les recommandations présentées ci-dessous. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités hématologiques (a)(b) - Grade CTCAE (c) : Traitement par crizotinib - Grade 3 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 2, puis reprendre à la même posologie - Grade 4 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade = 2, puis reprendre à la posologie inférieure (d),(e) (a). Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes). (b). Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, Cf. également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (d). En cas de réapparition, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade < ou = 2, puis le traitement doit être repris à la posologie de 250 mg une fois par jour. Ce médicament doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4. (e). Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités non-hématologiques - Grade CTCAE (a) : Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour et augmenter à 200 mg deux fois par jour si le traitement est bien toléré d'un point de vue clinique (b) (c) - Grade CTCAE (a) : Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade : Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquée (d) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieure (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 2 ou 3 (d),(e) Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm ; Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs ; Si un de ces médicaments concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm ; Si aucun de ces médicaments concomitant n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieure (c) jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm. - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 4 (d),(e),(f) Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence : Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitant n'est identifié ; Si un de ces médicaments concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie de 250 mg une fois par jour (c) jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque > ou = 60 bpm, et surveiller fréquemment. - Grade CTCAE (a) : Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) : Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère (a). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (b). Crizotinib doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade > ou = 3. Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). Pour les patients traités par 250 mg une fois par jour ou ceux dont la dose a été réduite à 250 mg une fois par jour, arrêter le traitement pendant l'évaluation. (d). Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (e). Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm). (f). Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition. - Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (Cf. données ci-dessus et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) est de 250 mg une fois par jour (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié. - Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie USUELLE | |
Dose | 250 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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* Posologie La posologie recommandée est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour), par voie orale, en continu. Pour plus d'informations concernant les adaptations posologiques de crizotinib, veuillez-vous référer au RCP. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie USUELLE | |
Dose | de 200 MG/PRISE à 400 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Posologie USUELLE | |
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Dose | de 200 MG/PRISE à 400 MG/PRISE |
Fréquence | de 1 /JOUR à 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie - La posologie recommandée de crizotinib chez les patients pédiatriques (de 6 ans à 18 ans) est en continu de : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 400 mg (2 x 200mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,52 à 1,69 m2 : 450 mg (1 x 200 mg + 1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,70 m2 : 500 mg (2 x 250 mg) deux fois par jour La posologie recommandée de crizotinib chez les jeunes adultes est de 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour en continu. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. * Ajustement de la posologie Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (= 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous. Chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans : - Première réduction de la posologie : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,52 m2 : 400 mg (2 x 200 mg) deux fois par jour - Deuxième réduction de la posologie : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : se référer à une demande d'ATU nominative . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,52 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour - Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib après la deuxième réduction de dose. Chez les jeunes adultes : - Première réduction de la posologie : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour - Deuxième réduction de la posologie : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour - Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib après la deuxième réduction de dose. Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et non-hématologique sont décrites ci-dessous. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités hématologiques (a),(b) - Grade CTCAE (c) : Grade 3 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis reprendre à la même posologie - Grade CTCAE (c) : Grade 4 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis reprendre à la posologie inférieure (d),(e) (a). Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes). (b). Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, voir également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (d). En cas de réapparition après la première réduction de posologie, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis le traitement doit être repris à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie. Crizotinib doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4. (e). Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités non-hématologiques - Grade CTCAE (a) : Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie et augmenter à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie si le traitement est bien toléré d'un point de vue clinique (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) . Traitement par crizotinib : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade . Traitement par crizotinib : Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquée (d) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieure (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 . Traitement par crizotinib : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 2 ou 3 (d),(e) . Traitement par crizotinib : Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieurec jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale. - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 4 (d),(e),(f) . Traitement par crizotinib : Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte, et surveiller fréquemment. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale. - Grade CTCAE (a) : Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) . Traitement par crizotinib : Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère (a). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (b). XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade > ou = 3. Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation. (d). Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (e). Fréquence cardiaque inférieure à la valeur normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. (f). Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition. * Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (Cf. Données ci-dessous et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement de la posologie initiale du crizotinib n'est recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique légère (soit ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale = LSN soit toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > LSN mais = 1,5 × LSN). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et = 3 × LSN) est la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie. La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) est la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié. * Insuffisance rénale Aucun ajustement de la posologie initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 = clairance de la créatinine [Clcr] < 90 ml/min) ou modérée (30 = Clcr < 60 ml/min), puisque l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune modification cliniquement significative de l'exposition au crizotinib à l'état d'équilibre chez ces patients. Les concentrations plasmatiques du crizotinib peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). La posologie initiale du crizotinib doit être ajustée à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (voir rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sur la sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques (< 18 ans) atteints de Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif en rechute ou réfractaire sont décrites aux sections "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques". |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie USUELLE | |
Dose | de 250 MG/PRISE à 400 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie - La posologie recommandée de crizotinib chez les patients pédiatriques (de 6 ans à 18 ans) est en continu de : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 400 mg (2 x 200mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,52 à 1,69 m2 : 450 mg (1 x 200 mg + 1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,70 m2 : 500 mg (2 x 250 mg) deux fois par jour La posologie recommandée de crizotinib chez les jeunes adultes est de 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour en continu. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. * Ajustement de la posologie Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (= 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous. Chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans : - Première réduction de la posologie : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,52 m2 : 400 mg (2 x 200 mg) deux fois par jour - Deuxième réduction de la posologie : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : se référer à une demande d'ATU nominative . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,52 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour - Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib après la deuxième réduction de dose. Chez les jeunes adultes : - Première réduction de la posologie : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour - Deuxième réduction de la posologie : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour - Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib après la deuxième réduction de dose. Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et non-hématologique sont décrites ci-dessous. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités hématologiques (a),(b) - Grade CTCAE (c) : Grade 3 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis reprendre à la même posologie - Grade CTCAE (c) : Grade 4 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis reprendre à la posologie inférieure (d),(e) (a). Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes). (b). Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, voir également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (d). En cas de réapparition après la première réduction de posologie, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis le traitement doit être repris à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie. Crizotinib doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4. (e). Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités non-hématologiques - Grade CTCAE (a) : Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie et augmenter à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie si le traitement est bien toléré d'un point de vue clinique (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) . Traitement par crizotinib : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade . Traitement par crizotinib : Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquée (d) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieure (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 . Traitement par crizotinib : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 2 ou 3 (d),(e) . Traitement par crizotinib : Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieurec jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale. - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 4 (d),(e),(f) . Traitement par crizotinib : Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte, et surveiller fréquemment. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale. - Grade CTCAE (a) : Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) . Traitement par crizotinib : Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère (a). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (b). XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade > ou = 3. Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation. (d). Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (e). Fréquence cardiaque inférieure à la valeur normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. (f). Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition. * Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (Cf. Données ci-dessous et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et = 3 × LSN) est la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie. L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié. * Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (voir rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sur la sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques (< 18 ans) atteints de Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif en rechute ou réfractaire sont décrites aux sections "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques". |
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Référence(s) officielle(s) |
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Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie USUELLE | |
Dose | de 200 MG/PRISE à 400 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par crizotinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. - Test ALK et ROS1 Une recherche du statut ALK ou ROS1 par une technique spécifique et validée est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques" pour une information sur les tests utilisés dans les études cliniques). Le diagnostic de lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif doit être confirmé avant l'instauration du traitement par crizotinib. La recherche doit être réalisée par un laboratoire ayant fait la preuve de ses compétences dans l'utilisation de ces technologies spécifiques (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie - La posologie recommandée de crizotinib chez les patients pédiatriques (de 6 ans à 18 ans) est en continu de : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 400 mg (2 x 200mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,52 à 1,69 m2 : 450 mg (1 x 200 mg + 1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,70 m2 : 500 mg (2 x 250 mg) deux fois par jour La posologie recommandée de crizotinib chez les jeunes adultes est de 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour en continu. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. * Ajustement de la posologie Une interruption de l'administration et/ou une diminution de dose peuvent être justifiées en fonction de la tolérance individuelle. Chez 1 722 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif et traités par crizotinib lors d'études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment (= 3%) associés à une interruption du traitement ont été une neutropénie, une augmentation des associés à une diminution de la posologie ont été une augmentation des transaminases et une neutropénie. Lorsqu'une diminution de la posologique est nécessaire, la dose doit être réduite comme indiqué ci-dessous. Chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans : - Première réduction de la posologie : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,52 m2 : 400 mg (2 x 200 mg) deux fois par jour - Deuxième réduction de la posologie : . Pour une surface corporelle de 0,60 à 0,80 m2 : se référer à une demande d'ATU nominative . Pour une surface corporelle de 0,81 à 1,16 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour . Pour une surface corporelle de 1,17 à 1,51 m2 : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour . Pour une surface corporelle = 1,52 m2 : 250 mg (1 x 250 mg) deux fois par jour - Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib après la deuxième réduction de dose. Chez les jeunes adultes : - Première réduction de la posologie : 200 mg (1 x 200 mg) deux fois par jour - Deuxième réduction de la posologie : 250 mg (1 x 250 mg) une fois par jour - Arrêter définitivement le traitement si le patient ne peut pas tolérer crizotinib après la deuxième réduction de dose. Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité hématologique et non-hématologique sont décrites ci-dessous. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités hématologiques (a),(b) - Grade CTCAE (c) : Grade 3 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis reprendre à la même posologie - Grade CTCAE (c) : Grade 4 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis reprendre à la posologie inférieure (d),(e) (a). Sauf lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes). (b). Pour les patients développant une neutropénie et une leucopénie, voir également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (d). En cas de réapparition après la première réduction de posologie, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution à un grade > ou = 2, puis le traitement doit être repris à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie. Crizotinib doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle réapparition de grade 4. (e). Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation. Ajustement de la posologie de crizotinib - Toxicités non-hématologiques - Grade CTCAE (a) : Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de Grade 3 ou 4 avec bilirubine totale de Grade < ou = 1 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie et augmenter à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie si le traitement est bien toléré d'un point de vue clinique (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Augmentation des ALAT ou ASAT de Grade 2, 3 ou 4 avec augmentation concomitante de la bilirubine totale de Grade 2, 3 ou 4 (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse) . Traitement par crizotinib : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Pneumopathie interstitielle (PID) de tout grade . Traitement par crizotinib : Interrompre en cas de suspicion de PID et arrêter définitivement si une PID liée au traitement est diagnostiquée (d) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 3 . Traitement par crizotinib : Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1, contrôler et si nécessaire corriger les taux d'électrolytes, puis reprendre à la posologie inférieure (b),(c) - Grade CTCAE (a) : Allongement de l'intervalle QTc de Grade 4 . Traitement par crizotinib : Arrêter définitivement - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 2 ou 3 (d),(e) . Traitement par crizotinib : Symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale Interrompre jusqu'à résolution à un grade < ou = 1ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Evaluer les médicaments concomitants pouvant entraîner une bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie précédente jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié, ou si ces médicaments ne sont pas arrêtés ou que leur posologie n'est pas modifiée, reprendre à une posologie inférieurec jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale. - Grade CTCAE (a) : Bradycardie de Grade 4 (d),(e),(f) . Traitement par crizotinib : Conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention d'urgence Arrêter définitivement si aucun de ces médicaments concomitants n'est identifié. Si un de ces médicaments concomitants est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie jusqu'à résolution à un grade < ou = 1 ou à une fréquence cardiaque normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte, et surveiller fréquemment. Demander l'avis spécialisé d'un cardiologue ou d'un anesthésiste/réanimateur ayant une compétence dans la prise en charge des troubles du rythme ou de la conduction. Surveiller de façon rapprochée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque revienne à la normale. - Grade CTCAE (a) : Atteinte oculaire de Grade 4 (perte de la vision) . Traitement par crizotinib : Arrêter le traitement pendant l'évaluation de la perte de vision sévère (a). National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. (b). XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle apparition de grade > ou = 3. Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (c). Pour les patients traités à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie, arrêter le traitement pendant l'évaluation. (d). Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables". (e). Fréquence cardiaque inférieure à la valeur normale chez un patient pédiatrique ou le jeune adulte. (f). Arrêter définitivement en cas de nouvelle apparition. * Atteinte hépatique Le crizotinib est largement métabolisé par le foie. Le traitement par crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique (Cf. Données ci-dessous et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"). La posologie initiale recommandée de crizotinib chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère (toute valeur d'ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) est la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'ajustement de la posologie de crizotinib chez les patients présentant des atteintes hépatiques selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié. * Insuffisance rénale Les concentrations plasmatiques du crizotinib peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). La posologie initiale du crizotinib doit être ajustée à la posologie correspondant au niveau de la deuxième réduction de posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse. La posologie peut être augmentée à la posologie correspondant au niveau de la première réduction de posologie en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles après au moins 4 semaines de traitement (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Patients âgés Aucun ajustement de la posologie initiale n'est requis (voir rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sur la sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques (< 18 ans) atteints de Lymphome T anaplasique à grandes cellules ALK-positif en rechute ou réfractaire sont décrites aux sections "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques". |
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Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet. |
Voie(s) d'administration |
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Modalité(s) |
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* Mode d'administration Les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse doivent être évités car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib ; le millepertuis doit être évité car il peut diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib (Cf. rubrique "Interactions"). En cas d'oubli d'une dose, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 2 | GROSSESSE |
Niveau(x) |
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Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 3 | ALLAITEMENT |
Niveau(x) |
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En l'absence de donnée sur le passage du médicament ou ses métabolites dans le lait maternel et du risque potentiel pour le nourrisson, les mères ne doivent pas allaiter pendant la durée de leur traitement par crizotinib |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 4 | NOUVEAU-NE |
Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 5 | NOURRISSON |
Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 6 | ENFANT |
Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 7 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 8 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par ce médicament. Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Terrain N° 9 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux dérivés de la pipéridine. Réf. : Rectificatif AMM française du 14/05/2019 de ARICEPT 5MG CPR. |
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CIM 10 |
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Terrain N° 10 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Ce médicament contient du propylène glycol, il est donc contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des dérivés du propylène glycol. | |
CIM 10 |
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Terrain N° 1 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 2 | ATTEINTE HEPATIQUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 3 | ATTEINTE RESPIRATOIRE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 4 | FIBROSE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 5 | INSUFFISANCE RESPIRATOIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 6 | OEDEME PULMONAIRE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 7 | BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCT |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 8 | EPANCHEMENT PLEURAL |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 9 | BRONCHITE AIGUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 10 | BRONCHITE CHRONIQUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 11 | BRONCHECTASIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 12 | PNEUMOPATHIE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 13 | BRADYCARDIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 14 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 15 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 16 | ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 17 | TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 18 | NAUSEES VOMISSEMENTS |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 19 | DIARRHEE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 20 | DESHYDRATATION |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 21 | HYPOVOLEMIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 22 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 23 | DYSPNEE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 24 | OEDEME |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 25 | PRISE PONDERALE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 26 | RETENTION HYDRIQUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 27 | HYPERVOLEMIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 28 | NEUTROPENIE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 29 | LEUCOPENIE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 30 | DIVERTICULITE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 31 | METASTASE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 32 | PERFORATION DIGESTIVE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 33 | ATTEINTE RENALE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 34 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 35 | TROUBLE DE LA VISION |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 36 | EXPOSITION SOLAIRE / ULTRA-VIOLETS |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 37 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 38 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 39 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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Niveau(x) |
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Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 40 | HOMME |
Niveau(x) |
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Les hommes et les femmes devraient prendre des conseils relatifs à la préservation de la fertilité avant le traitement. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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* Recherche du statut ALK et ROS1 Il est important de choisir une méthode robuste et validée pour la recherche du statut ALK ou ROS1 du patient afin d'éviter un résultat faux négatif ou faux positif. * Hépatotoxicité Des cas d'hépatotoxicité médicamenteuse (y compris des cas d'évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités par crizotinib lors d'essais cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Un bilan de la fonction hépatique, incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale, doit être réalisé une fois par semaine au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois et si cliniquement indiqué, et plus fréquemment en cas d'augmentation de grade 2, 3 ou 4. Pour les patients qui développent une augmentation des transaminases, Cf. rubrique "Posologie". * Pneumopathie interstitielle Des pneumopathies interstitielles sévères, menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale peuvent survenir chez les patients traités par crizotinib. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des symptômes pulmonaires évocateurs de PID. Le traitement par crizotinib doit être interrompu si une PID est suspectée. Une PID induite par le traitement doit être envisagée lors du diagnostic différentiel chez les patients présentant une pathologie similaire à une PID, telle que : pneumopathie, pneumopathie radique, pneumopathie d'hypersensibilité, pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), alvéolite, infiltration pulmonaire, pneumonie, oedème pulmonaire, bronchopneumopathie chronique obstructive, épanchement pleural, pneumopathie d'aspiration, bronchite, bronchiolite oblitérante et bronchectasie. D'autres causes potentielles de PID doivent être éliminées, et le crizotinib doit être définitivement arrêté chez les patients diagnostiqués avec une PID liée au traitement (Cf. rubrique "Posologie" et "Effets indésirables"). * Allongement de l'intervalle QT Des allongements de l'intervalle QTc ont été observés chez les patients traités par crizotinib dans les études cliniques (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"), pouvant conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (par ex torsade de pointes) ou de mort subite. Les bénéfices et les risques potentiels du crizotinib doivent être pris en compte avant de commencer le traitement chez les patients qui présentent une bradycardie pré-existante ainsi que des antécédents ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QTc, qui prennent des antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ainsi que chez les patients présentant des maladies cardiaques pré-existantes et/ou des perturbations électrolytiques. Le crizotinib doit être administré avec prudence chez ces patients et une surveillance périodique des électrocardiogrammes (ECG), des électrolytes et de la fonction rénale est nécessaire. Lors de l'administration de crizotinib, un ECG et un dosage des électrolytes (par ex, calcium, magnésium, potassium) doivent être réalisés dans un délai le plus court possible avant la première administration, et une surveillance périodique avec des ECG et dosages des électrolytes est recommandée, tout particulièrement en début de traitement en cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de fonction rénale altérée. Si nécessaire, les taux d'électrolytes doivent être corrigés. Si un allongement supérieur ou égal à 60 msec par rapport à la valeur initiale est observé mais que l'intervalle QTc reste inférieur à 500 msec, le traitement par crizotinib doit être interrompu et l'avis d'un cardiologue doit être sollicité. Si un allongement de l'intervalle QTc supérieur ou égal à 500 msec est observé, l'avis d'un cardiologue doit être immédiatement sollicité. Pour les patients qui développent un allongement de l'intervalle QTc, Cf. rubrique "Posologie" , "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques". * Bradycardie Des cas de bradycardie, toute étiologie confondue, ont été rapportés au cours des études cliniques chez 13 % des patients traités par crizotinib. Une bradycardie symptomatique (par ex, syncope, étourdissements, hypotension) peut survenir chez les patients recevant du crizotinib. L'effet total du crizotinib sur le ralentissement de la fréquence cardiaque peut s'observer plusieurs semaines après le début du traitement. L'association de crizotinib et d'autres agents bradycardisants (par ex, bêtabloquants, antagonistes calciques non-dihydropyridiniques tels que le vérapamil et le diltiazem, clonidine, digoxine) doit être évitée dans la mesure du possible en raison du risque accru de bradycardie symptomatique. La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être surveillées régulièrement. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique. Pour la prise en charge des patients développant une bradycardie symptomatique, voir rubriques Ajustement de la posologie et Effets indésirables (Cf. rubrique "Posologie" et "Effets indésirables"). * Insuffisance cardiaque Au cours des essais cliniques avec crizotinib et lors de la surveillance après commercialisation, des effets indésirables d'insuffisance cardiaque sévères menaçant le pronostic vital ou d'évolution fatale ont été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). L'apparition de signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, oedème, rapide prise de poids due à une rétention d'eau) chez les patients recevant du crizotinib, et présentant ou non des affections cardiaques préexistantes doit être surveillée. Des mesures adaptées telles qu'une interruption du traitement, une diminution des doses ou un arrêt du traitement, selon le cas, doivent être envisagées, si de tels symptômes sont observés. * Neutropénie et leucopénie Lors des études cliniques conduites avec le crizotinib, chez des patients atteints d'un CPNPC ALKpositif ou ROS1-positif, des cas de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été très fréquemment rapportés (12%). Des cas de leucopénie de grade 3 ou 4 ont été fréquemment rapportés (3%) (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Moins de 0,5% des patients ont développé une neutropénie fébrile au cours des études cliniques avec le crizotinib. Une numération de la formule sanguine, incluant une numération différentielle des globules blancs, doit être réalisée si cliniquement indiquée, en répétant les tests plus fréquemment en cas d'anomalies de grade 3 ou 4, ou si de la fièvre ou une infection surviennent (Cf. rubrique "Posologie"). * Perforation gastro-intestinale Dans les études cliniques portant sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Après la mise sur le marché, des cas fatals de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors de l'utilisation du crizotinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le crizotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de perforation gastro-intestinale (par ex., antécédents de diverticulite, métastases au niveau du tractus gastro-intestinal, utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale). Le traitement par crizotinib doit être interrompu en cas de survenue d'une perforation gastrointestinale. Les patients doivent être avertis des premiers signes de perforation gastro-intestinale et il doit leur être conseillé de consulter rapidement en cas d'apparition de tels signes. * Effets rénaux Une augmentation de la créatininémie et une diminution de la clairance de la créatinine ont été observées chez des patients traités par crizotinib lors d'essais cliniques. Des insuffisances rénales et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées chez des patients traités par crizotinib au cours d'études cliniques et après commercialisation. Des cas d'évolution fatale, des cas nécessitant une hémodialyse et des cas d'hyperkaliémie de grade 4 ont également été observés. Une surveillance de la fonction rénale, avant le début du traitement par crizotinib et pendant celui-ci, est recommandée. Une attention particulière doit être portée aux patients qui présentent des facteurs de risque ou un antécédent d'insuffisance rénale (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Insuffisance rénale Si les patients présentent une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d'hémodialyse, la posologie du crizotinib doit être ajustée (Cf. rubrique "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Effets visuels Au cours des études cliniques portant sur le crizotinib conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif (N = 1 722), une altération du champ visuel de Grade 4 avec perte de la vision a été rapportée chez 4 patients (0,2 %). Une atrophie optique et une atteinte du nerf optique ont été rapportées comme des causes possibles d'une perte de la vision. Le traitement par crizotinib doit être arrêté chez les patients en cas d'apparition d'une perte de la vision sévère (meilleure acuité visuelle corrigée inférieure à 6/60 dans un oeil ou dans les deux yeux (Cf. rubrique "Posologie"). En cas d'apparition d'une perte de la vision sévère, il convient de procéder à un examen ophtalmologique comportant : meilleure acuité visuelle corrigée, fonds d'oeil, champs visuels, tomographie par cohérence optique (TCO) et d'autres examens si indiqué. Les informations disponibles sont insuffisantes pour déterminer le risque de reprise du traitement par crizotinib chez les patients qui ont développé une perte de la vision sévère. La décision de reprendre le traitement par crizotinib doit prendre en compte le bénéfice potentiel pour le patient. Un examen ophtalmologique est recommandé si les troubles de la vision persistent ou s'aggravent (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Photosensibilité Une photosensibilité a été rapportée chez des patients traités par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il convient de conseiller aux patients d'éviter toute exposition prolongée au soleil pendant le traitement par ce médicament et, lorsqu'ils sont à l'extérieur, de prendre des mesures de protection (par exemple, utilisation de vêtements de protection et/ou d'un écran solaire). * Interactions médicamenteuses L'utilisation concomitante de crizotinib avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). L'utilisation concomitante de crizotinib avec des substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). L'association de crizotinib et d'autres agents bradycardisants, de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou d'antiarythmiques doit être évitée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi : Allongement de l'intervalle QT, Bradycardie" et rubrique "Interactions"). * Interactions avec des aliments Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par crizotinib (Cf. rubriques "Posologie" et "Interactions"). * Histologie autre qu'adénocarcinome Les données disponibles sont limitées chez les patients présentant un CPNPC ALK-positif ou ROS1- positif et dont l'histologie n'est pas un adénocarcinome, y compris un carcinome épidermoïde (CE) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). * Sodium alimentaire Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule de 200 mg ou 250 mg, c'està-dire qu'il est essentiellement "sans sodium". |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
* Interactions pharmacocinétiques - Agents susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib L'administration concomitante de crizotinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. L'administration concomitante d'une dose orale unique de 150 mg de crizotinib en présence de kétoconazole (200 mg deux fois par jour), inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné des augmentations de l'exposition systémique au crizotinib, avec des valeurs de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps de zéro à l'infini (AUC inf ) et de la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) respectivement environ 3,2 fois et 1,4 fois celles observées lorsque le crizotinib était administré seul. L'administration concomitante de doses répétées de crizotinib (250 mg une fois par jour) et de doses répétées d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné des augmentations de l'AUC tau et de la Cmax du crizotinib à l'état d'équilibre d'environ 1,6 fois et 1,3 fois, respectivement, celles observées lorsque le crizotinib était administré seul. Par conséquent, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que mais non limité à l'atazanavir, le ritonavir, , le cobicistat, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine et l'érythromycine doit être évitée. À moins que le bénéfice potentiel pour le patient ne l'emporte sur le risque encouru, auquel cas les patients devront être étroitement surveillés en vue de détecter toute survenue d'événements indésirables liés au crizotinib (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les simulations pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) on prédit une augmentation de 17% de l'AUC de crizotinib à l'état d'équilibre après traitement par des inhibiteurs modérées du CYP3A, le diltiazem ou le verapamil. La prudence est, par conséquent, recommandée en cas d'administration concomitante de crizotinib et des inhibiteurs modérées du CYP3A . Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du crizotinib et doivent être évités (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib L'administration concomitante de doses répétées de crizotinib (250 mg 2 fois par jour) et de doses répétées de rifampicine (600 mg une fois par jour), un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné des diminutions respectives de 84 % et 79 % à l'état d'équilibre de l'AUCtau et de la Cmax du crizotinib comparativement aux valeurs observées lorsque le crizotinib était administré seul. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que mais non limité à, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, et le millepertuis, doit être évitée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'effet d'un inducteur modéré y compris mais non limité à l'efavirenz ou à la rifabutine n'est pas clairement établi, en conséquence, leur administration concomitante en présence de crizotinib doit être évité (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Administration concomitante de médicaments augmentant le pH gastrique La solubilité aqueuse du crizotinib est dépendante du pH, un pH faible (acide) augmentant la solubilité. L'administration d'une dose unique de 250 mg de crizotinib après un traitement par ésoméprazole à la dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution d'environ 10 % de l'exposition totale au crizotinib (AUCinf) et aucune modification de l'exposition maximale (Cmax) ; l'exposition totale n'a pas été modifiée à un degré cliniquement significatif. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de crizotinib et d'agents entraînant une augmentation du pH gastrique (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides). - Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le crizotinib Après l'administration pendant 28 jours de crizotinib à la dose de 250 mg deux fois par jour chez des patients atteints de cancer, l'AUCinf du midazolam par voie orale était 3,7 fois celle observée lorsque le midazolam était administré seul, suggérant que le crizotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de crizotinib et de substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite, tels que mais non limité à, l'alfentanil, le cisapride, la ciclosporine, les dérivés de l'ergot de seigle, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus doit être évitée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Si l'association est nécessaire, un suivi clinique étroit doit être réalisé. Des études in vitro ont montré que le crizotinib est un inhibiteur du CYP2B6. Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont métabolisés par le CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz). Des études in vitro sur hépatocytes humains ont montré que le crizotinib pouvait être un inducteur des enzymes régulées par le récepteur pregnane X (PXR) et par le récepteur constitutif de l'androstane (constitutive androstane receptor ou CAR) (par ex. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Cependant, aucune induction in vivo n'a été observée quand le crizotinib était administré de façon concomitante avec le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de crizotinib et de médicaments majoritairement métabolisés par ces enzymes. Il est à noter que l'efficacité de contraceptifs oraux administrés de façon concomitante peut être réduite. Les études in vitro ont indiqué que le crizotinib est un inhibiteur faible de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et de l'UGT2B7. Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont métabolisés principalement par l'UGT1A1 (par ex. raltégravir, irinotécan) ou l'UGT2B7 (morphine, naloxone). Sur la base d'une étude in vitro, il est attendu que le crizotinib soit un inhibiteur de la glycoprotéine-P (P-gp) intestinale. Par conséquent, l'administration de crizotinib avec des médicaments substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) pourrait augmenter leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique rapprochée est recommandée lors de l'administration de crizotinib avec ces médicaments. Le crizotinib est un inhibiteur de l'OCT1 et de l'OCT2 in vitro. Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de l'OCT1 ou de l'OCT2 (par ex, metformine, procaïnamide). * Interactions pharmacodynamiques Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec le crizotinib dans les études cliniques. Par conséquent, l'utilisation concomitante de crizotinib avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments pouvant induire des torsades de pointes (par ex, classe IA [quinidine, disopyramide] ou classe III [par ex amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide], méthadone, cisapride, moxifloxacine, antipsychotiques, etc) doit être envisagée avec précaution. Une surveillance de l'intervalle QT devra être réalisée en cas d'association de tels médicaments (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Une bradycardie a été rapportée au cours des études cliniques ; par conséquent, le crizotinib doit être utilisé avec précaution en raison du risque de bradycardie excessive en cas d'association avec d'autres agents bradycardisants (par ex. antagonistes calciques non-dihydropyridiniques tels que le vérapamil et le diltiazem, bêtabloquants, clonidine, guanfacine, digoxine, méfloquine, anticholinestérases, pilocarpine) (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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Référence(s) officielle(s):  Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Effet spécialité |
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Niveau(x) de risque |
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Crizotinib peut être nocif pour le foetus s'il est administré à une femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Il n'existe pas de données chez la femme enceinte traitée par le crizotinib. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la mère ne justifie le traitement. Les femmes enceintes ou tombant enceinte au cours du traitement par le crizotinib, ou les patients traités partenaires d'une femme enceinte, doivent être informés des risques potentiels pour le foetus. |
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Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Recommandations |
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Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur traitement par ce médicament. Une méthode de contraception adéquate doit être utilisée au cours du traitement, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Interactions"). Sur la base des données précliniques, la fécondité masculine et féminine pourraient être affectées par un traitement par crizotinib (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Les hommes et les femmes devraient prendre des conseils relatifs à la préservation de la fertilité avant le traitement. |
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Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Passage dans le lait | Pas d'information |
Fixation protéique | Pas d'information |
Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
Recommandations |
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On ne sait pas si crizotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les mères doivent être averties qu'elles ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par crizotinib (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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Référence(s) officielle(s): | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Recommandations |
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Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence est de rigueur pour les patients qui conduisent ou utilisent des machines car les patients peuvent présenter une bradycardie symptomatique (par ex, syncope, étourdissements, hypotension), des troubles de la vision ou de la fatigue avec crizotinib (Cf. rubriques "Posologie", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
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