Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux et conjugué anticorps médicament ; Code ATC : L01FX05.


* Mécanisme d'action

Le brentuximab vedotin est un ADC qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30. Les données précliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC à l'antigène CD30 à la surface de la cellule déclenche l'internalisation du complexe ADC-CD30 qui est ensuite transféré au compartiment lysosomial. Au sein de la cellule, le principe actif la MMAE, est libérée de l'anticorps par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.

Le LH classique, le LAGCs et les sous-types de LTC (y compris MF et LCPAGC) expriment le CD30 en tant qu'antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d'une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d'action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quelque soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d'action du brentuximab vedotin ciblant l'antigène CD30, l'expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH
classique, LAGCs et LTC CD30+, le spectre d'activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure, et après au moins un traitement systémique antérieur dans le cas du LTC CD30+.


* Effets pharmacodynamiques

- Electrophysiologie cardiaque
Quarante-six (46) patients présentant des affections hématologiques malignes exprimant le CD30 ont été évaluables parmi les 52 patients qui ont reçu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude de phase 1, à bras unique, ouverte, multicentrique, de l'innocuité cardiaque. L'objectif principal était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque ; l'analyse principale prédéfinie portait sur les modifications de QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.

La borne supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90% de l'effet moyen sur l'espace QTc a été <10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l'espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.


* Efficacité et sécurité cliniques

-> Lymphome de Hodgkin

- Etude C25003
L'efficacité et la sécurité de brentuximab vedotin ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé à 2 bras mené en ouvert chez 1 334 patients atteints d'un LH au stade avancé non traité précédemment, en association avec une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Tous les patients présentaient un LH exprimant le CD30 confirmé par histologie. Soixante-deux pour cent des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Parmi les 1 334 patients, 664 patients ont été randomisés dans le bras brentuximab vedotin + AVD et 670 patients ont été randomisés dans le bras ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]) et stratifiés par le nombre de facteurs de risque IPFP (International Prognostic Factor Project) et par région. Les patients ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin administré en perfusion intraveineuse sur 30 minutes + doxorubicine 25 mg/m2, vinblastine 6 mg/m2 et dacarbazine 375 mg/m2. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 (entre 1 et 6 cycles). Les données ci-dessous récapitulent les caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion Il n'y a pas de différences pertinentes dans les caractéristiques des patients et de la maladie entre les deux bras.

Récapitulatif des caractéristiques des patients et de la maladie à l'inclusion dans l'étude de phase 3 sur le LH non traité précédemment

Caractéristiques des patients

- Âge médian (intervalle)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 35 ans (18-82)
. ABVD - n = 670 : 37 ans (18-83)

- Patients > ou = 65 ans, n (%)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 60 (9)
. ABVD - n = 670 : 62 (9)

- Sexe, n (%)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 378H (57) / 286F (43)
. ABVD - n = 670 : 398H (59) / 272F (41)

- Statut ECOG, n (%) : 0
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 376 (57)
. ABVD - n = 670 : 78 (57)

- Statut ECOG, n (%) : 1
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 260 (39)
. ABVD - n = 670 : 263 (39)

- Statut ECOG, n (%) : 2
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 28 (4)
. ABVD - n = 670 : 27 (4)

- Statut ECOG, n (%) : Non connu
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 0
. ABVD - n = 670 : 2

Caractéristiques de la maladie

- Délai médian entre le diagnostic de LH et la première dose (intervalle)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 0,92 mo (0,1-21,4)
. ABVD - n = 670 : 0,89 mo (0,0-81,4)

- Stade (a) du LH au diagnostic initial, n (%) - III
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 237 (36)
. ABVD - n = 670 : 246 (37)

- Stade (a) du LH au diagnostic initial, n (%) - IV
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 425 (64)
. ABVD - n = 670 : 421 (63)

- Stade (a) du LH au diagnostic initial, n (%) - Sans objet
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 1 (<1)
. ABVD - n = 670 : 1 (<1)

- Stade (a) du LH au diagnostic initial, n (%) - Non connu
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 0
. ABVD - n = 670 : 2 (<1)

- Atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, n (%)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 411 (62)
. ABVD - n = 670 : 416 (62)

- Facteurs de risque IPFP (b), n (%) - 0-1
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 141 (21)
. ABVD - n = 670 : 141 (21)

- Facteurs de risque IPFP (b), n (%) - 2-3
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 354 (53)
. ABVD - n = 670 : 351 (52)

- Facteurs de risque IPFP (b), n (%) - 4-7
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 169 (25)
. ABVD - n = 670 : 178 (27)

- Atteinte médullaire au moment du diagnostic ou de l'inclusion, n (%)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 147(22)
. ABVD - n = 670 : 151 (23)

Symptômes B (a), n (%)
. Brentuximab vedotin + AVD - n = 664 : 400 (60)
. ABVD - n = 670 : 381 (57)

(a) Selon la stadification Ann Arbor
(b). IPFP = International Prognostic Factor Project

Le critère d'évaluation primaire dans l'étude C25003 était la SSP modifiée (SSPm) selon un Centre d'Analyse Indépendant (IRF), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, le décès du patient ou l'évaluation d'une réponse non complète confirmée (RNC) à l'issue du traitement de première intention selon l'IRF suivi de l'administration d'un traitement anticancéreux ultérieur. La date de l'événement modifié était la date du premier PET-scan à l'issue du traitement de première intention qui démontrait l'absence de réponse complète (RC) définie par un score de Deauville > ou = 3. La SSP modifiée médiane selon l'évaluation de l'IRF n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) montraient une amélioration statistiquement significative de la SSP modifiée dans le bras brentuximab vedotin+ AVD, avec un risque relatif stratifié de 0,770 (IC à 95 %, 0,603 ; 0,983, p = 0,035), indiquant une réduction de 23 % du risque d'événements de SSP modifiée en faveur de brentuximab vedotin + AVD versus ABVD.

Une analyse pré-spécifiée du sous-groupe de la SSPm par stade de la maladie a démontré que les patients atteints d'une maladie de stade IV présentaient un efficacité supérieur par rapport à la population ITT, avec un risque relatif non stratifié de 0,71 (IC à 95 %, 0,53 ; 0,96), compatible avec une réduction de 29 % du risque d'événements de SSP modifiée en faveur du brentuximab vedotin + AVD versus ABVD. Parmi la population ITT, 846 patients (64%) étaient atteints d'une maladie de stade IV.

Les données ci-dessous présentent les résultats d'efficacité pour la SSP modifiée et la survie globale (SG) dans la population ITT et chez les patients atteints d'une maladie de stade IV.

Résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un LH non traités précédemment et recevant un traitement de 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin + AVD aux jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours (ITT et stade IV)

- Nombre d'événements (%)
. Population en intention de traiter (ITT) - brentuximab vedotin + AVD- n = 664 : 117 (18)
. Population en intention de traiter (ITT) - ABVD - n = 670 : 146 (22)
. Population en intention de traiter (ITT) - Risque relatif stratifié et valeur de p : 0.77 (IC à 95 % [0,60 ; 0,98]) - valeur de p = 0,035
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - brentuximab vedotin + AVD - n = 425 : 77 (18)
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - ABVD - n = 421 : 102 (24)
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - Risque relatif non stratifié et valeur de p (c) : 0,71 (IC à 95 % [0,53 ; 0,96]) - valeur de p = 0,023

- SSPm estimée (a) selon l'IRF à 2 ans (%)
. Population en intention de traiter (ITT) - brentuximab vedotin + AVD- n = 664 : 82,1 (IC à 95 % [78,8 ; 85,0])
. Population en intention de traiter (ITT) - ABVD - n = 670 : 77,2 (IC à 95 % [73,7 ; 80,4])
. Population en intention de traiter (ITT) - Risque relatif stratifié et valeur de p : 0.77 (IC à 95 % [0,60 ; 0,98]) - valeur de p = 0,035
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - brentuximab vedotin + AVD - n = 425 : 82,0 (IC à 95 % [77,8 ; 85,5])
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - ABVD - n = 421 : 75,3 (IC à 95 % [70,6 ; 79,3])
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - Risque relatif non stratifié et valeur de p (c) : 0,71 (IC à 95 % [0,53 ; 0,96]) - valeur de p = 0,023

- Survie globale (b) Nombre de décès (%)
. Population en intention de traiter (ITT) - brentuximab vedotin + AVD- n = 664 : 28 (4)
. Population en intention de traiter (ITT) - ABVD - n = 670 : 39 (6)
. Population en intention de traiter (ITT) - Risque relatif stratifié et valeur de p : 0,73 (IC à 95 % [0,45 ; 1,18]) - valeur de p = 0,199
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - brentuximab vedotin + AVD - n = 425 : 14 (3)
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - ABVD - n = 421 : 26 (6)
. Patients atteints d'une maladie de stade IV - Risque relatif non stratifié et valeur de p (c) : 0,51 (IC à 95 % [0,27 ; 0,97]) - valeur de p = 0,037

(a). Au moment de l'analyse, le temps de suivi médian de la SSP modifiée dans les deux bras était de 24,6 mois
(b). Données issues de l'analyse intermédiaire de la SG
(c). La valeur de p pour une maladie de stade IV n'est pas ajustée pour la multiplicité

Figure : Survie sans progression modifiée selon l'IRF dans la population ITT (brentuximab vedotin + AVD vs. ABVD) (Cf. RCP)

Figure : Survie sans progression modifiée selon l'IRF chez les patients atteints d'une maladie de stade IV (brentuximab vedotin + AVD vs. ABVD)

Les autres critères d'évaluation secondaires de l'efficacité, notamment la CR et l'ORR à l'issue de la randomisation, le taux de CR à l'issue du traitement de première intention et le taux de PET-scan négatif à la fin du cycle 2, la durée de réponse (DR), la durée de la rémission complète (DRC), la survie sans maladie (SSM) et la survie sans événement (SSE), étaient tous en faveur de brentuximab vedotin + AVD dans la population ITT et de patients atteints d'une maladie de stade IV.

Des analyses de sous-groupe pré-spécifiées de la SSP modifiée selon l'IRF ont été réalisées dans la population ITT sur la base de l'âge, la région, le stade du cancer à l'inclusion, les atteintes extra-ganglionnaires à l'inclusion, le nombre de facteurs de risque IPFP, les symptômes B initiaux, le PET-scan au cycle 2, le score de Deauville au cycle 2 et l'administration d'un autre traitement de première intention (AFM). Les analyses ont montré une tendance en faveur des patients ayant reçu brentuximab vedotin + AVD comparés aux patients ayant reçu ABVD dans la plupart des sous-groupes. L'efficacité chez les patients âgés (patients > ou = 60 ans [n = 186] [RR = 1,00, IC à 95 % (0,58 ; 1,72)] et > ou = 65 ans [n = 122] [RR = 1,01, IC à 95 % (0,53 ; 1,94)]) et les patients sans atteinte extra-ganglionnaire (n = 445) (RR = 1,04, IC à 95 % [0,67 ; 1,62]) ne présentait pas de différence cliniquement significative entre les deux bras.

Des analyses post-hoc en sous-groupes -de la SSP modifiée selon l'IRF pour les patients atteints d'une maladie de stade IV ont été réalisées selon l'âge, la région, les atteintes extra-ganglionnaires à l'inclusion, le nombre de facteurs de risque IPFP, les symptômes B initiaux, le statut ECOG à l'inclusion et le sexe. Les analyses ont montré une tendance en faveur des patients ayant reçu brentuximab vedotin + AVD comparés aux patients ayant reçu ABVD dans la plupart des sous-groupes. Les patients atteints d'une maladie de stade IV pour lesquels une atteinte extra-ganglionnaire a été rapportée ([n = 722] [RR = 0,69, IC à 95 % (0,50 ; 0,94)]) ont présenté une amélioration de la SSPm (selon l'IRF). Pour les patients atteints d'une maladie de stade IV pour lesquels une atteinte extra-ganglionnaire n'avait pas été rapportée, aucun bénéfice n'a été montré au moment de l'analyse ([n = 85] [RR = 1,49, IC à 95 % (0,51 ; 4,31)]). La signification clinique des résultats obtenus chez les patients atteints d'une maladie de stade IV ne présentant pas d'atteinte extra-ganglionnaire n'est pas établie en raison du faible nombre de patients et du faible taux d'évènement (14 évènements). L'efficacité chez les patients âgés atteints d'une maladie de stade IV dans le bras A + AVD (patients > ou = 60 ans [n = 118] [RR = 0,80, IC à 95 % (0,42 ; 1,53)] et < ou = 65 ans [n = 78] [RR = 0,78, IC à 95 % (0,36 ; 1,67)]) ont présenté un bénéfice plus important comparé aux patients âgés de la population ITT.

Dans la population ITT, 33 % de moins des patients traités par brentuximab vedotin + AVD ont reçu une chimiothérapie de rattrapage (n = 66), une chimiothérapie à forte dose et une greffe (n = 36), comparés à ceux traités par ABVD (n = 99 et n = 54, respectivement). Dans la population atteinte d'une maladie de stade IV, 35 % de moins des patients traités par brentuximab vedotin + AVD ont reçu une chimiothérapie de rattrapage (n = 45) comparés à ceux traités par ABVD (n = 69) et 22 % de moins des patients sous brentuximab vedotin + AVD ont reçu une chimiothérapie à forte dose et une greffe (n = 29) comparé à ceux traités par ABVD (n = 37).

Le questionnaire de qualité de vie EORTC-QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 30-Item) n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les deux bras, que ce soit dans la population ITT ou la population atteinte d'une maladie de stade IV.

- Etude SGN35-005
L'efficacité et la sécurité de brentuximab vedotin ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à 2 bras incluant 329 patients atteints d'un LH et ayant un risque de récidive ou de progression après une ASCT. Les patients atteints d'une maladie cérébro-méningée confirmée, notamment des antécédents de LEMP, étaient exclus de l'étude. Les caractéristiques des patients sont précisées dans le tableau 6. Sur les 329 patients, 165 ont été randomisés dans le bras de traitement et 164 ont été randomisés dans le bras placebo. Dans l'étude, les patients devaient recevoir leur première dose après rétablissement de l'ASCT (de 30 à 45 jours après l'ASCT). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin ou un placebo correspondant, par voie intraveineuse sur 30 minutes, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles.

Les patients admissibles devaient présenter au moins l'un des facteurs de risque suivants :
. LH réfractaire au traitement de première ligne
. LH récidivant ou progressif survenu < 12 mois après la fin du traitement de première ligne
. Atteinte extra-ganglionnaire au moment de la récidive pré-ASCT, notamment extension extra-ganglionnaire des ganglions dans les organes vitaux adjacents

Résumé des caractéristiques initiales des patients et de la maladie dans l'étude de phase 3 sur le LH post-ASCT

Caractéristiques des patients

- Âge médian, ans (tranche)
. brentuximab vedotin - n = 165 : 33 ans (18-71)
. Placebo - n = 164 : 32 ans (18-76)

- Sexe
. brentuximab vedotin - n = 165 : 76H (46 %)/89F (54 %)
. Placebo - n = 164 : 97H (59 %)/67F (41 %)

- Statut ECOG - 0
. brentuximab vedotin - n = 165 : 87 (53 %)
. Placebo - n = 164 : 97 (59 %)

- Statut ECOG - 1
. brentuximab vedotin - n = 165 : 77 (47 %)
. Placebo - n = 164 : 67 (41 %)

- Statut ECOG - 2
. brentuximab vedotin - n = 165 : 1 (1 %)
. Placebo - n = 164 : 0

Caractéristiques de la maladie

- Nombre médian de chimiothérapies antérieures (intervalle)
. brentuximab vedotin - n = 165 : 2 (2-8)
. Placebo - n = 164 : 2 (2-7)

- Délai médian entre le diagnostic de LH et la première dose (intervalle)
. brentuximab vedotin - n = 165 : 18,7 mo (6,1-204,0)
. Placebo - n = 164 : 18,8 mo (7,4-180,8)

- Stade au diagnostic initial du LH - Stade I
. brentuximab vedotin - n = 165 : 1 (1 %)
. Placebo - n = 164 : 5 (3 %)

- Stade au diagnostic initial du LH - Stade II
. brentuximab vedotin - n = 165 : 73 (44 %)
. Placebo - n = 164 : 61 (37 %)

- Stade au diagnostic initial du LH - Stade III
. brentuximab vedotin - n = 165 : 48 (29 %)
. Placebo - n = 164 : 45 (27 %)

- Stade au diagnostic initial du LH - Stade IV
. brentuximab vedotin - n = 165 : 43 (26 %)
. Placebo - n = 164 : 51 (31 %)

- Stade au diagnostic initial du LH - Non connu
. brentuximab vedotin - n = 165 : 0
. Placebo - n = 164 : 2 (1 %)

- Statut du PET scan avant l'ASCT - FDG-AVID
. brentuximab vedotin - n = 165 : 64 (39 %)
. Placebo - n = 164 : 51 (31 %)

- Statut du PET scan avant l'ASCT - FDG-NEGATIVE
. brentuximab vedotin - n = 165 : 56 (34 %)
. Placebo - n = 164 : 57 (35 %)

- Statut du PET scan avant l'ASCT - NON REALISÉ
. brentuximab vedotin - n = 165 : 45 (27 %)
. Placebo - n = 164 : 56 (34 %)

- Atteinte extra-ganglionnaire au moment de la récidive pré-ASCT
. brentuximab vedotin - n = 165 : 54 (33 %)
. Placebo - n = 164 : 53 (32 %)

- Symptômes de type B (a)
. brentuximab vedotin - n = 165 : 47 (28 %)
. Placebo - n = 164 : 40 (24 %)

- Meilleure réponse au traitement de rattrapage pré-ASCT (b) - Réponse complète
. brentuximab vedotin - n = 165 : 61 (37 %)
. Placebo - n = 164 : 62 (38 %)

- Meilleure réponse au traitement de rattrapage pré-ASCT (b) - Réponse partielle
. brentuximab vedotin - n = 165 : 57 (35 %)
. Placebo - n = 164 : 56 (34 %)

- Meilleure réponse au traitement de rattrapage pré-ASCT (b) - Maladie stable
. brentuximab vedotin - n = 165 : 47 (28 %)
. Placebo - n = 164 : 46 (28 %)

- Statut du LH à l'issue de la chimiothérapie standard de première ligne (b) - Réfractaire
. brentuximab vedotin - n = 165 : 99 (60 %)
. Placebo - n = 164 : 97 (59 %)

- Statut du LH à l'issue de la chimiothérapie standard de première ligne (b) - Récidivant dans les < 12 mois
. brentuximab vedotin - n = 165 : 53 (32 %)
. Placebo - n = 164 : 54 (33 %)

- Statut du LH à l'issue de la chimiothérapie standard de première ligne (b) - Récidivant dans les > ou = 12 mois
. brentuximab vedotin - n = 165 : 13 (8 %)
. Placebo - n = 164 : 13 (8 %)

(a). Pour la maladie réfractaire ou dès progression ou récidive après le traitement de première ligne.
(b). Facteurs de stratification à la randomisation.

Les résultats d'efficacité sont présentés ci-dessous. Le critère d'évaluation primaire de la SSP a été atteint et affichait une différence de SSP médiane de 18,8 mois en faveur du bras de traitement.

Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LH à risque accru de récidive ou de progression après une ASCT et traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines

- Survie sans progression (a) - Médiane par IRF
. brentuximab vedotin - n = 165 : 42,9 mois (IC à 95 % [30,4 ; 42,9])
. Placebo - n = 164 : 24,1 mois (IC à 95 % [11,5 ; -])
. Risque relatif stratifié : 0,57 (IC à 95 % [0,40 ; 0,81]) / Test log-rank stratifié p = 0,001

- Survie sans progression (a) - Médiane selon l'Investigateur
. brentuximab vedotin - n = 165 : Non atteint (IC à 95% [26,4 ; -])
. Placebo - n = 164 : 15,8 mois (IC à 95% [8,5 ; -])
. Risque relatif stratifié : 0,5 (IC à 95% [0,36 ; 0,70]) (b)

- Survie globale - Nombre de décès (%)
. brentuximab vedotin - n = 165 : 28 (17)
. Placebo - n = 164 : 25 (15)
. Risque relatif stratifié : 1,15 (IC à 95 % [0,67 ; 1,97]

(a). Au moment de la première analyse, le temps de suivi médian dans les deux bras était de 30 mois (intervalle de 0 à 50).
(b). Le test log-rank stratifié n'a pas été réalisé pour la SSP selon l'Investigateur.

Les analyses de sous-groupe pré-spécifiées de la SSP selon l'IRF ont été réalisées en fonction de la meilleure réponse des patients au traitement de rattrapage pré-ASCT, le statut du LH après le traitement de première ligne, l'âge, le sexe, le poids initial, le statut de performance ECOG initial, le nombre de traitements avant l'ASCT, la région géographique, le statut PET pré-ASCT, les symptômes de type B après échec du traitement de première ligne et le statut d'atteinte extra-ganglionnaire pré-ASCT. Les analyses ont montré une tendance constante à un bénéfice pour les patients sous brentuximab vedotin par rapport aux patients sous placebo, à l'exception des patients âgés de > ou = 65 ans (n = 8).

Aucune différence n'a été observée en termes de qualité de vie entre le bras de traitement et le bras placebo. L'analyse de l'utilisation des ressources médicale (URM) a montré que les hospitalisations et les consultations externes, ainsi que les journées travaillées/autres activités manquées par les patients et les aidants, étaient moins élevées avec brentuximab vedotin qu'avec le placebo chez les patients atteints de LH avec un risque accru de récidive.

Une analyse actualisée réalisée après 3 ans de suivi a montré une amélioration prolongée de la SSP selon l'IRF (RR = 0,58 [IC à 95 % (0,41 ; 0,81)]).

Au moment de la clôture de l'étude, environ 10 ans après l'inclusion du premier patient, la SSP selon l'investigateur continuait de montrer un bénéfice (HR = 0,51 [IC à 95 % (0,37, 0,71)]). Les résultats de survie globale étaient cohérents avec ceux rapportés au moment de la première analyse (HR = 1,11 [IC à 95 % (0,72, 1,70)]).

La figure présente la SSP selon l'investigateur dans la population ITT au moment de la clôture de l'étude.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'investigateur (ITT, clôture de l'étude) (Cf. RCP)


* Analyses post hoc des facteurs de risque

Des analyses post hoc ont été réalisées pour évaluerla première analyse du critère d'évaluation principal afin d'évaluer l'impact du risque élevé (nombre de facteurs de risque) sur le bénéfice clinique. Les facteurs de risque représentatifs pour ces analyses étaient :
. LH survenu < 12 mois ou LH réfractaire au traitement de première ligne
. Meilleure réponse de RP ou de MS au dernier traitement de rattrapage, déterminée par TDM et/ou PET scan
. Atteinte extra-ganglionnaire à la récidive pré-ASCT
. Symptômes de type B à la récidive pré-ASCT
. Au moins deux traitements de rattrapage antérieurs.

Les résultats de ces analyses post hoc suggèrent un bénéfice clinique accru chez les patients avec au moins deux facteurs de risque mais aucune différence en fonction des facteurs de risque individuels. Aucun bénéfice n'a été observé en termes de SSP ou de SG chez les patients avec un facteur de risque de récidive ou de progression.

Résumé de la SSP selon l'IRF et de la SG selon le nombre de facteurs de risque dans l'étude de phase 3 sur le LH post-ASCT (première analyse)

Survie sans progression selon l'IRF

- Nombre de patients dont la maladie a progressé ou qui sont décédés (a) (%)
. Nombre de facteurs de risque = 1 - brentuximab vedotin - n = 21 : 9 (43)
. Nombre de facteurs de risque = 1 - Placebon = 28 : 7 (25)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - brentuximab vedotin - n = 144 : 51 (35)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - Placebo - n = 136 : 68 (50)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - brentuximab vedotin - n = 82 : 32 (39)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - Placebo - n = 84 : 49 (58)

- Risque relatif stratifié
. Nombre de facteurs de risque = 1 - brentuximab vedotin - n = 21 : 1,65 (IC à 95 % [0,60 ; 4,55]) (b)
. Nombre de facteurs de risque = 1 - Placebon = 28 : 1,65 (IC à 95 % [0,60 ; 4,55]) (b)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - brentuximab vedotin - n = 144 : 0,49 (IC à 95 % [0,34 ; 0,71])
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - Placebo - n = 136 : 0,49 (IC à 95 % [0,34 ; 0,71])
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - brentuximab vedotin - n = 82 : 0,43 (IC à 95 % [0,27 ; 0,68])
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - Placebo - n = 84 : 0,43 (IC à 95 % [0,27 ; 0,68])

Survie globale

- Nombre de décès (c) (%)
. Nombre de facteurs de risque = 1 - brentuximab vedotin - n = 21 : 5 (24)
. Nombre de facteurs de risque = 1 - Placebon = 28 : 1 (4)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - brentuximab vedotin - n = 144 : 23 (16)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - Placebo - n = 136 : 24 (18)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - brentuximab vedotin - n = 82 : 15 (18)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - Placebo - n = 84 : 16 (19)

- Risque relatif stratifié
. Nombre de facteurs de risque = 1 - brentuximab vedotin - n = 21 : 7,94 (IC à 95 % [0,93 ; 68,06]) (b)
. Nombre de facteurs de risque = 1 - Placebon = 28 : 7,94 (IC à 95 % [0,93 ; 68,06]) (b)
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - brentuximab vedotin - n = 144 : 0,94 (IC à 95 % [0,53 ; 1,67])
. Nombre de facteurs de risque > ou = 2 - Placebo - n = 136 : 0,94 (IC à 95 % [0,53 ; 1,67])
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - brentuximab vedotin - n = 82 : 0,92 (IC à 95 % [0,45 ; 1,88])
. Nombre de facteurs de risque > ou = 3 - Placebon = 84 : 0,92 (IC à 95 % [0,45 ; 1,88])

(a). Décès sans progression antérieure ou plusieurs visites d'évaluation manquées.
(b). Indique les résultats de l'analyse non stratifiée.
(c). Les événements sont les décès de toutes causes.

Au moment de l'analyse actualisée (3 ans de suivi) chez les patients avec au moins 2 facteurs de risque, le risque relatif pour la SSP selon l'IRF était de 0,49 (IC à 95 % [0,34, 0,71]) et le risque relatif pour la SSP selon l'investigateur était de 0,41 (IC à 95 % [0,29, 0,58]).

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'IRF chez les patients avec > ou = 2 facteurs de risque (suivi à 3 ans (Cf. RCP)

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l'investigateur chez les patients avec > ou = 2 facteurs de risque (suivi à 3 ans) (Cf. RCP)

Au moment de la clôture de l'étude, environ 10 ans après l'inclusion du premier patient, le risque relatif de la SSP selon l'investigateur chez les patients avec au moins 2 facteurs de risque était de 0,41 (IC à 95 % [0,29, 0,58]). Le risque relatif de la SSP selon l'investigateur chez les patients avec au moins 3 facteurs de risque était de 0,38 (IC à 95 % [0,25, 0,59]). Les résultats de survie globale étaient cohérents avec ceux observés lors de la première analyse.

- Etude SG035-0003
L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot, ouverte, multicentrique à bras unique menée chez 102 patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire.
Les données ci-dessous récapitulent les caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.

Récapitulatif des valeurs à l'inclusion des patients et des caractéristiques de l'affection lors de l'étude de phase 2 de LH en rechute ou réfractaires.

-> Caractéristiques des patients (N =102)

- Age médian, ans (intervalle) : 31 ans (15-77)
- Sexe : 48H (47 %)/54F (53 %)
- statut ECOG
. 0 : 42 (41 %)
. 1 : 60 (59 %)
- ASCT antérieure : 102 (100%)
- Schémas chimiothérapeutiques antérieurs : 3,5 (1-13)
- Délai entre l'ASCT et la première rechute post-greffe : 6,7 mois (0-131)
- Affection exprimant le CD30 confirmée par l'histologie : 102 (100 %)

-> Caractéristiques de la pathologie

- Primitive, réfractaire au traitement de première ligne (a) : 72 (71 %)
- Réfractaire au traitement le plus récent : 43 (42 %)
- Symptômes initiaux de type B : 35 (33 %)
- Stade III au diagnostic initial : 27 (26 %)
- Stade IV au diagnostic initial : 20 (20 %)

(a) Le LH primitif réfractaire est défini par l'absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.

Dix-huit (18) patients (18%) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 9 (de 1-16).

La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L'évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d'imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d'imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d'imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le taux de réponse objective (ORR) par l'évaluation IRF a été de 75 % (76 des 102 patients de la population en intention de traiter [ITT]), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 94 % des patients. Le taux de rémission complète (CR) a atteint 33 % (34 des 102 patients de la population en ITT). La survie globale médiane (OS) a été de 40,5 mois (la durée médiane de l'observation (temps jusqu'au décès ou dernier contact) après l'administration de la première dose a été de 35,1 mois (de 1,8-72,9+ mois). Le taux de survie globale à 5 ans a été estimé à 41 % (IC à 95 % [31 % ; 51 %]). En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l'analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 8 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique. Des résultats complémentaires sur l'efficacité sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines

Meilleure réponse clinique (N = 102)
- Taux objectif de réponse (CR + PR)
A l'ananyse indépendante (IRF) N (%) : 76 (75)
IC à 95 % : 64,9 , 82,6
. Rémission complète (CR)
A l'ananyse indépendante (IRF) N (%) : 34 (33)
IC à 95 % : 24,3 , 43,4
. Rémission partielle (PR)
A l'ananyse indépendante (IRF) N (%) : 42 (41)
IC à 95 % : NA
. Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + stabilisation de la maladie)
A l'ananyse indépendante (IRF) N (%) : 98 (96)
IC à 95 % : 90,3 , 98,9

Durée de la réponse
- Taux objectif de réponse (CR + PR) (a)
Médiane à l'IRF : 6,7 mois
IC à 95% : 3,6 , 14,8
- Rémission complète (CR)
Médiane à l'IRF : 27,9 mois
IC à 95% : 10,8 , NE (b)

Survie globale
- Médiane
Médiane à l'IRF : 40,5 mois
IC à 95% : 28,7 ; 61,9

- Taux de survie globale (OS) estimé à 5 ans
Médiane à l'IRF : 41%
IC à 95% : 31% ; 51%

(a). La durée de la réponse a été comprise entre 1,2+ mois et 43+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 9,0 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
(b). Non estimable.

Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu'environ 64% des patients ayant un LH traités par le brentuximab vedotin dans l'étude clinique SG035-0003 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.

Sur les 35 patients (33%) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l'instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 27 d'entre eux (77%).

Données des patients atteints de LH non éligibles à une greffe de cellules souches (SCT)

- Étude C25007

Une étude de phase 4 simple bras a été menée chez des patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire (n = 60) qui avaient reçu au moins une chimiothérapie antérieure et qui, à l'initiation du traitement par ce médicament, n'étaient pas considérés éligibles à une SCT ou à une polychimiothérapie. Les patients éligibles ne devaient pas avoir reçu de SCT antérieure. Le nombre médian de cycles était de 7 (de 1-16). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg de ce médicament toutes les 3 semaines. Au moment de la première analyse du critère d'évaluation principal, selon l'IRF, le taux de réponse objective (ORR) dans la population ITT était de 50 % (IC à 95 %, 37-63 %). Une meilleure réponse globale de RC a été rapportée pour 7 patients (12 %) ; une RP a été rapportée pour 23 patients (38 %). Parmi ces 30 patients, le délai médian de réponse, défini comme le délai entre la première dose et la première RP ou RC, était de 6 semaines (de 5-39). Le délai médian de meilleure réponse globale, définie comme le délai entre la première dose et la meilleure réponse clinique de RP ou RC, était de 11 semaines (de 5- 60). Vingt-huit patients (47 %) ont reçu une SCT après une médiane de 7 cycles (de 4-16) de traitement par brentuximab vedotin. Les 32 patients (53 %) n'ayant pas reçu de SCT par la suite ont également pris du brentuximab vedotin pendant une durée médiane de 7 cycles (de 1-16).

Sur les 60 patients inclus dans l'étude, 49 patients (82 %) avaient reçu plusieurs traitements anticancéreux antérieurs et 11 patients (18 %) avaient reçu un seul traitement anticancéreux antérieur.

D'après l'IRF, l'ORR était de 51 % (IC à 95 % [36-66 %]) pour les patients ayant reçu plusieurs traitements anticancéreux et de 45 % (IC à 95 % [17-77 %]) pour les patients ayant reçu un seul traitement anticancéreux antérieur. Parmi les patients ayant reçu plusieurs traitements anticancéreux antérieurs, une meilleure réponse globale de RC a été rapportée chez 6 patients (12 %) et une RP a été rapportée chez 19 patients (39 %). Parmi les patients ayant reçu un seul traitement anticancéreux antérieur, une RC a été rapportée chez un patient (9 %) et une RP a été rapportée chez 4 patients (36 %). Sur les 49 patients qui avaient reçu plusieurs lignes de traitement antérieures, 22 patients (45 %) ont ensuite reçu une SCT ; sur les 11 patients qui avaient reçu un seul traitement antérieur, 6 patients (55 %) ont ensuite reçu une SCT.

Les données ont également été collectées chez des patients inclus dans une étude de phase 1 avec escalade de dose (n=15) et dans des études de pharmacologie clinique, et chez des patients inclus dans le programme compassionnel, présentant un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas bénéficié d'ASCT, et qui étaient traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines.

Les caractéristiques à l'inclusion des patients ont montré l'échec des polychimiothérapies antérieures (médiane de 3 avec un intervalle de 1 à 7) avant la première administration de brentuximab vedotin.

Cinquante-neuf pour cent (59 %) de patients étaient à un stade avancé de la maladie (stade III ou IV) au diagnostic initial.

Les résultats des études de phase 1 et le suivi des patients en programme compassionnel ont montré, que pour les patients avec un LH réfractaire ou récidivant sans ASCT antérieure, des réponses cliniquement significatives ont pu être observées avec un taux de réponse objective, évalué par l'investigateur, de 54 % et un taux de rémission complète de 22 % après un traitement médian de 5 cycles de brentuximab vedotin.

- Etude SGN35-006 (étude de retraitement)
L'efficacité du retraitement par brentuximab vedotin chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée dans une étude de phase 2, en ouvert, multicentrique. Vingt patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 2-37 cycles). Sur les 20 patients évaluables atteints d'un LH et retraités par brentuximab vedotin, une CR a été rapportée pour 6 d'entre eux (30 %) et une PR pour 6 d'entre eux (30 %) avec un ORR de 60 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 9,2 et 9,4 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.


* Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique

- Étude SGN35-014

L'efficacité et la sécurité de ce médicament ont été évaluées dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle, double placebo, avec comparateur actif chez 452 patients atteints d'un PTCL CD30+ non traité précédemment en association au cyclophosphamide [C], la doxorubicine [H] et la prednisone [P] (CHP). Pour être inclus, les patients devaient présenter un taux d'expression de CD30 > ou = 10 % d'après l'analyse immunohistochimique. Seuls les patients présentant un PTCL CD30+ qui étaient éligibles à un traitement à base de CHOP (cyclophosphamide [C], doxorubicine [H], vincristine [O] et prednisone [P]) étaient inclus. L'association brentuximab + CHP n'a pas été étudiée dans l'ensemble des sous-types de PTCL. Les sous-types de PTCL inclus sont présentés ci-dessous. Parmi les 452 patients, 226 ont été randomisés pour recevoir le traitement par brentuximab + CHP et 226 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par CHOP. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut ALK-positif des LAGCs par rapport aux autres sous-types et selon le score IPI (International Prognostic Index). Les patients ont reçu un traitement par 1,8 mg/kg de ce médicament administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours associé à CHP (cyclophosphamide 750 mg/m2 toutes les 3 semaines par perfusion IV, doxorubicine 50 mg/m2 toutes les 3 semaines par perfusion IV, et prednisone 100 mg les jours 1 à 5 de chaque cycle de 3 semaines, par voie orale) pendant 6 à 8 cycles. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 (intervalle : 1 à 8 cycles) ; 70 % des patients ont reçu 6 cycles de traitement et 18 % ont reçu 8 cycles de traitement. Les données ci-dessous présentent un résumé des caractéristiques des patients à l'inclusion et de la maladie.

Résumé des caractéristiques des patients à l'inclusion et de la maladie dans l'étude de phase 3 dans le PTCL non traité précédemment (populations ITT et LAGCs)

Caractéristiques des patients

- Âge médian, ans (intervalle)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 58,0 (18-85)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 58,0 (18-83)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 55,0 (18-85)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 54,0 (18-83)

- Patients dont l'âge > ou = 65 ans (%)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 69 (31)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 70 (31)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 38 (23)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 36 (23)

- Sexe masculin, n (%)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 133 (59)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 151 (67)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 95 (59)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 110 (71)

- Statut ECOG, n (%) - 0
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 84 (37)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 93 (41)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 58 (36)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 53 (34)

- Statut ECOG, n (%) - 1
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 90 (40)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 86 (38)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 62 (38)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 61 (40)

- Statut ECOG, n (%) - 2
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 51 (23)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 47 (21)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 41 (25)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 40 (26)

Caractéristiques de la maladie

Diagnostic, selon l'évaluation locale, n (%) (a)

- LAGCs
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 162 (72)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 154 (68)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 162 (100)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 154 (100)

- ALK-positif
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 49 (22)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 49 (22)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 49 (30)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 49 (32)

- ALK-négatif
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 113 (50)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 105 (46)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 113 (70)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 105 (68)

- Lymphome T périphérique (PTCL-NOS)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 29 (13)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 43 (19)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : NA
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : NA

- Lymphome angioimmunoblastique à cellules T (AITL)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 30 (13)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 24 (11)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : NA
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : NA

- Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte (ATLL)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 4 (2)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 3 (1)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : NA
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : NA

- Lymphome à cellules T associé à une entérophathie (EATL)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 1 (0)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 2 (1)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : NA
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : NA

- Délai médian entre le diagnostic et la première dose, mois (intervalle)
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 0,8 (0-19)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 0,9 (0-10)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 0,8 (0-19)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 0,9 (0-10)

Stade de la maladie au diagnostic initial de PTCL, n (%)

- Stade I
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 12 (5)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 9 (4)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 12 (7)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 7 (5)

- Stade II
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 30 (13)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 37 (16)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 22 (14)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 27 (18)

- Stade III
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 57 (25)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 67 (30)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 29 (18)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 46 (30)

- Stade IV
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 127 (56)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 113 (50)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 99 (61)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 74 (48)

- Score IPI - 0
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 8 (4)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 16 (7)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 7 (4)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 14 (9)

- Score IPI - 1
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 45 (20)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 32 (14)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 34 (21)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 18 (12)

- Score IPI - 2
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 74 (33)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 78 (35)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 58 (36)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 60 (39)

- Score IPI - 3
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 66 (29)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 66 (29)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 37 (23)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 40 (26)

- Score IPI - 4
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 29 (13)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 25 (11)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 22 (14)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 16 (10)

- Score IPI - 5
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 4 (2)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 9 (4)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 4 (2)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 6 (4)

Atteinte extra-ganglionnaire au moment du diagnostic, n (%)

- < ou = à 1 site
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 142 (63)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 146 (65)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 94 (58)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 95 (62)

- > à 1 site
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 84 (37)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 80 (35)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 68 (42)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 59 (38)

Envahissement médullaire à l'inclusion (biopsie), n (%)

- Oui
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 30 (13)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 34 (15)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 15 (9)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 13 (8)

- Non
. Population ITT - brentuximab vedotin + CHP - n = 226 : 196 (87)
. Population ITT - CHOP - n = 226 : 192 (85)
. Population LAGCs (b) - brentuximab vedotin + CHP - n = 162 : 147 (91)
. Population LAGCs (b) - CHOP - n = 154 : 141 (92)

(a) Conformément à la classification de l'OMS de 2008.
(b) Patients présentant un LAGCs diagnostiqué localement.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude SGN35-014 était la SSP selon l'IRF, définie comme le délai entre la randomisation et la date de la première progression de la maladie documentée, le décès de toute cause ou l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse en suivi pour traiter une maladie résiduelle ou en progression, selon la première éventualité. L'administration en suivi du traitement d'une radiothérapie de consolidation, d'une chimiothérapie afin de mobiliser les cellules souches sanguines, ou une greffe autologue de cellules souches de consolidation ou une greffe allogénique de cellules souches n'étaient pas considérées comme une progression de la maladie ou ayant débuté un nouveau traitement anticancéreux.

Les critères secondaires clés comprenaient la SSP selon l'IRF pour les patients présentant des LAGCs confirmés par une relecture centralisée, le taux de RC selon l'IRF à l'issue du traitement, la SG et l'ORR selon l'IRF à l'issue du traitement, qui était testé selon une procédure définie d'évaluation suite à la significativité statistique de la SSP selon l'IRF.

Le critère primaire, les critères secondaires clés tenant compte de l'inflation du risque a, qui étaient évalués hiérarchiquement, ont été atteints. La SSP médiane selon l'IRF dans la population ITT était de 48,2 mois dans le bras brentuximab vedotin + CHP versus 20,8 mois dans le bras CHOP. Le risque relatif stratifié était de 0,71 (IC 95 % :0,54 ; 0,93 ;p = 0,011), montrant une diminution de 29 % du risque d'évènement de SSP pour brentuximab vedotin + CHP versus CHOP. Pour la survie globale, le risque relatif stratifié était de 0,66 (IC 95 % : 0,46 ; 0,95 ; p = 0,024), montrant une diminution de 34 % du risque d'évènement de SG pour brentuximab vedotin + CHP versus CHOP.

La SSP selon l'IRF pour les patients atteints de LAGCs confirmé de façon centralisée était un critère secondaire clé pré-spécifié. La SSP médiane selon l'IRF était de 55,7 mois dans le bras brentuximab vedotin + CHP versus 54,2 mois dans le bras CHOP. Le risque relatif stratifié était de 0,59 (IC 95 % : 0,42 ; 0,84), compatible avec une réduction statistiquement significative de 41 % du risque d'évènement de SSP pour brentuximab vedotin + CHP versus CHOP (valeur de p = 0,003), Cf. ci-dessous.

Des analyses en sous-groupes ont été réalisées chez les patients présentant un LAGCs diagnostiqué localement. Pour la survie globale, le risque relatif stratifié était de 0,54 (IC 95 % : 0,34 ; 0,87), indiquant une diminution de 46 % du risque d'évènement de SG pour brentuximab vedotin + CHP versus CHOP, Cf. ci-dessus. À l'issue du traitement, le taux de RC selon l'IRF était de 71,0 % chez les patients du bras brentuximab vedotin + CHP versus 53,2 % chez les patients du brasCHOP, soit une différence de 17,7 % (IC 95 % : 7,2 ; 28,3). À l'issue du traitement, l'ORR selon l'IRF était de 87,7 % chez les patients du bras brentuximab vedotin + CHP versus 70,8 % chez les patients du brasCHOP, soit une différence de 16,9 % (IC 95 % : 8,1 ; 25,7). Dans les sous-groupes de patients atteints de LAGCsALK+ et de LAGCsALK-, le risque relatif stratifié pour la SSP selon l'IRF était respectivement de 0,29 (IC 95 % : 0,11 ; 0,79) et de 0,65 (IC 95 % : 0,44 ; 0,95).

Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un LAGCs non traité précédemment, puis traités par brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg au jour 1 d'un cycle de traitement de 3 semaines (analyse primaire)

SSP selon l'IRF

- Nombre de patients ayant eu un évènement de SSP, n (%)
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 56 (34)
. CHOP - n = 154 (a) : 73 (48)

- SSP médiane, mois (IC 95 %)
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 55,66 (48,20 ; NE)
. CHOP - n = 154 (a) : 54,18 (13,44 ; NE)

- Risque relatif (IC 95 %) (b) : 0,59 (0,42 ; 0,84)
- Valeur de p (c) : 0,0031

- SSP estimée (IC 95 %) (d) à : 6 mois
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 88,0%(81,8 % ; 92,2 %)
. CHOP - n = 154 (a) : 68,4% (60,3 % ; 75,2 %)

- SSP estimée (IC 95 %) (d) à : 12 mois
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 78,7 % (71,4 % ; 84,4 %)
. CHOP - n = 154 (a) : 60,3% (51,9 % ; 67,6 %)

- SSP estimée (IC 95 %) (d) à : 24 mois
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 68,4% (60,4 % ; 75,2 %)
. CHOP - n = 154 (a) : 53,9% (45,5 % ; 61,5 %)

- SSP estimée (IC 95 %) (d) à : 36 mois
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 65,5% (57,1 % ; 72,7 %)
. CHOP - n = 154 (a) : 50,2% (41,6 % ; 58,1 %)

OS (e)

- Nombre de décès (%)
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 29 (18)
. CHOP - n = 154 (a) : 44 (29)

- SG médiane, mois (IC 95 %)
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : NE (NE ; NE)
. CHOP - n = 154 (a) : NE (NE ; NE)

- Risque relatif (IC 95 %) (b) : 0,54 (0,34 ; 0,87)
- Valeur de p (c),(f) : 0,0096

Taux de CR (g)

- % (IC 95 %)
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 71 % (63,3 % ; 77,8 %)
. CHOP - n = 154 (a) : 53 % (45,0 % ; 61,3 %)

- Valeur de p (f),(h) : 0,0004

ORR (g)

- % (IC 95 %)
. brentuximab vedotin + CHP - n = 162 (a) : 88 % (81,6 % ; 92,3 %)
. CHOP - n = 154 (a) : 71 % (62,9 % ; 77,8 %)

- Valeur de p (f),(h) : < 0,0001

CR = rémission complète ; IRF = Centre d'Analyse Indépendant ; NE = non évaluable ; ORR = taux de réponse objective ; SSP = Survie Sans Progression
(a) Le calcul de la SSP selon l'IRF repose sur les patients présentant un LAGCs diagnostiqué de façon centralisée, avec n = 163 patients dans le bras A + CHP et n = 151 patients dans le bras CHOP. Le calcul de la SG, du taux de RC et de l'ORR repose sur les patients présentant un LAGCs diagnostiqué localement.
(b) Le risque relatif (A + CHP/CHOP) et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur un modèle de régression stratifié de Cox à risque proportionnel avec des facteurs de stratification (LAGCs ALK--positif versus tous les autres sous-types et score IPI (International Prognostic Index) à l'inclusion). Un risque relatif < 1 est en faveur du bras A+CHP.
(c) La valeur de p est calculée d'après un test log-rank stratifié.
(d) Le taux de SSP est estimé d'après les méthodes de Kaplan-Meier et l'intervalle de confiance IC 95 % est calculé en utilisant la méthode de transformation complémentaire log-log.
(e) Le temps de suivi médian de la SG était de 38,5 mois dans le bras brentuximab vedotin + CHP et de 41,0 mois dans le bras CHOP.
(f) Valeur de p non ajustée pour la multiplicité.
(g) Réponse à la fin du traitement selon l'International Working Group Criteria de 2007
(h) La valeur de p est calculée d'après un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié.

Figure : Survie sans progression selon l'IRF dans la population LAGCs (brentuximab vedotin + CHP versus CHOP)
Figure : Survie globale dans la population LAGCs (brentuximab vedotin + CHP versus CHOP) (analyse primaire)

À la clôture de l'étude, plus de 7 ans après l'inclusion du premier patient, les résultats de SSP selon l'investigateur dans la population ITT indiquaient une réduction de 30 % du risque d'événement de SSP dans le bras brentuximab+CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,70 [IC à 95 % (0,53, 0,91)]). Les résultats de SSP selon l'investigateur dans la population LAGCs indiquaient une réduction de 45 % du risque d'événement de SSP dans le bras brentuximab+CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,55 [IC à 95 % (0,39, 0,79)]).

À la clôture de l'étude, les résultats de survie globale ont continué à montrer un bénéfice et ils étaient cohérents avec les résultats rapportés au moment de l'analyse primaire. Les résultats de survie globale dans la population ITT indiquaient une réduction de 28 % du risque de décès dans le bras brentuximab +CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,72 [IC à 95 % (0,53, 0,99)]). Les résultats de survie globale dans la population LAGCs indiquaient une réduction de 34 % du risque d'événement de décès dans le bras brentuximab +CHP comparé aux patients traités par CHOP (HR = 0,66 [IC à 95 % (0,43, 1,01)]).

Figure : Survie globale dans la population LAGCs (ADCETRIS + CHP versus CHOP) (clôture de l'étude) (Cf. RCP)

- Etude SG035-0004
L'efficacité et la sécurité de brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique à bras unique (étude SG035-0004) menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. Se reporter ci-dessous qui récapitule les caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.

Résumé des caractéristiques des patients et de la pathologie dans l'étude de phase 2 sur le LAGC systémique récidivant ou réfractaire

- Caractéristiques des patients : n = 58
. Age médian, ans (intervalle) : 52 ans (14-76)
. Sexe : 33H (57 %)/25F (43 %)
. Statut ECOG (a) - 0 : 19 (33 %)
. Statut ECOG (a) -1 : 38 (66 %)
. ASCT antérieure : 15 (26 %)
. schémas chimiothérapeutiques antérieurs (intervalle) : 2 (1-6)
. Affection exprimant le CD30 confirmée par l'histologie : 57 (98 %)
. LAGCs ALK négatif : 42 (72 %)

- Caractéristiques de la pathologie
. Primitive réfractaire au traitement de première ligne (b) : 36 (62 %)
. Réfractaire au traitement le plus récent : 29 (50 %)
. En rechute avec le traitement le plus récent : 29 (50 %)
. Symptômes de type B à l'inclusion : 17 (29 %)
. Stade III au diagnostic initial : 8 (14 %)
. Stade IV au diagnostic initial : 21 (36 %)

(a). L'indice des performances ECOG en conditions initiales était de 2 chez un patient, ce qui n'était pas autorisé par le protocole et a été saisi en tant que "critère d'inclusion non respecté".
(b). Le LAGCs primitif réfractaire est défini comme une absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.

Le délai médian entre le diagnostic initial de LAGCs et l'administration de la première dose de ce médicament a été de 16,8 mois.

Dix (10) patients (17 %) ont reçu 16 cycles de traitement par brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 1-16).

La réponse au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L'évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d'imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d'imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d'imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.

Le taux de réponse objective (ORR) selon l'évaluation de l'IRF a atteint 86 % (50 des 58 patients de la population en ITT). Le taux de CR a été de 59 % (34 des 58 patients de la population en ITT), et une réduction de la tumeur (de tout grade) a été rapportée chez 97 % des patients. La survie globale à 5 ans a été estimée à 60 % (IC à 95 % [47 %; 73 %]). La durée médiane de l'observation (temps jusqu'au décès ou dernier contact) après l'administration de la première dose a été de 71,4 mois. En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l'analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 9 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique et 9 autres patients répondeurs une greffe autologue de cellules souches. Des résultats complémentaires sur l'efficacité sont présentés ci-dessous

Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semainess

Meilleure réponse clinique (N = 58)
- Taux de réponse objective (CR + PR)
A l'analyse indépendante (IRF), N (%) : 50 (86)
IC à 95% : 74,6 , 93,9
. Rémission complète (CR)
A l'analyse indépendante (IRF), N (%) : 34 (59)
IC à 95% : 44,9 , 71,4
. Rémission partielle (PR)
A l'analyse indépendante (IRF), N (%) : 16 (28)
IC à 95% : NA
Taux de contrôle de l'affection (CR + PR + stabilisation de la maladie)
A l'analyse indépendante (IRF), N (%) : 52 (90)
IC à 95% : 78,8 , 96,1

Durée de la réponse
- Taux de réponse objective (CR + PR) (a)
Médiane à l'IRF : 13,2
IC à 95% : 5,7 ; 26,3
- Rémission complète (CR)
Médiane : 26,3
IC à 95% : 13,2 , NE (b)

Survie sans progression
- Médiane à l'IRF
Médiane : 14,6
IC à 95% : 6,9 ; 20,6

Survie globale IC à 95 %
- Médiane
Médiane : Non atteinte
IC à 95% : 21,3 ; NE (b)

(a). La durée de la réponse a été comprise entre 0,1 mois et 39,1+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 15,5 mois chez les patients chez qui uneréponse objective (OR) a été identifiée.
(b). Non estimable.

Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la OS (Cf. RCP)

Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu'environ 69% des patients ayant un LAGCs traités par le brentuximab vedotin dans l'étude clinique SG035-004 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.

Sur les 17 patients (29%) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l'instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 14 d'entre eux (82 %).

Étude C25006

L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont également été évaluées dans une étude de phase 4, en ouvert, multicentrique et à bras unique menée chez 50 patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire. L'ORR selon l'évaluation IRF était de 64 % (32 patients sur 50 du groupe ITT). La DR médiane selon l'IRF n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 19,71 mois ; NE). Le taux de RC était de 30 % (15 patients sur 50 du groupe ITT), et une réduction tumorale (tous degrés confondus) a été obtenue chez 93 % des patients évaluables. La DRC médiane selon l'IRF n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 10,61 mois ; NE). Les évaluations de la réponse étaient globalement cohérentes entre l'IRF et l'investigateur. Parmi les patients traités, 13 patients étaient sur le point de recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Les données compilées des études C25006 et SG035-004 (N = 108) montrent un ORR selon l'IRF de
76 % (82 patients sur 108 dans le groupe ITT). La DR médiane selon l'IRF était de 17,0 mois (IC à 95 %, 12,62 ; 32,46). La RC était de 45 % (49 patients sur 108 du groupe ITT), et une réduction tumorale (tous degrés confondus) a été obtenue chez 96 % des patients évaluables. La DRC médiane selon l'IRF était de 26,3 mois (IC à 95 %, 16,16 mois ; NE). Les évaluations de la réponse selon l'IRF et l'investigateur étaient globalement cohérentes.

- Etude SGN35-006 (étude de retraitement)
L'efficacité du retraitement par brentuximab vedotin chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée dans une étude de phase 2, en ouvert, multicentrique. Sept patients atteints d'un LAGCs récidivant ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg de ce médicament administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 8,5 (de 2-30 cycles).

Sur les 8 patients atteints de LAGCs, 3 ont été retraités deux fois, soit un total de 11 retraitements. Suite au retraitement par brentuximab vedotin, une CR a été rapportée pour 6 patients (55 %) et une PR pour 4 patients (36 %), avec un ORR de 91 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 8,8 et 12,3 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.


* Lymphome T cutané

- Étude C25001
L'efficacité et la sécurité du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot multicentrique, randomisée et en ouvert de phase 3 incluant 128 patients atteints d'un LTC CD30+ histologiquement confirmé. La positivité à CD30 était définie comme = 10 % de cellules lymphoïdes cibles démontrant une coloration membranaire, cytoplasmique et/ou de Golgi selon un dosage immunohistochimique (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Les patients avec un diagnostic de mycosis fongoïde [MF] ou de lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules [LCPAGC]étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été stratifiés par ces types de pathologie etrandomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit du brentuximab vedotin, soit du méthotrexate ou du bexarotène, choisi par le médecin. Les patients atteints d'un LCPAGC avaient déjà reçu soit uneradiothérapie, soit au moins un traitement systémique antérieur, et les patients atteints d'un MF avaient déjà reçu au moins un traitement systémique antérieur. Les patients avec un diagnostic concomitant de LAGC systémique, d'un syndrome de Sézary et d'un autre lymphome non hodgkinien (à l'exceptionde la papulose lymphomatoïde [PL]) étaient exclus de cette étude. Les patients étaient traités avec1,8 mg/kg de brentuximab vedotin par voie intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles ou de 48 semaines, à la discrétion du médecin. Le nombre médian de cyclesétait de 12 environ dans le bras brentuximab vedotin. Dans le bras de traitement déterminé par le médecin, la durée médiane du traitement (nombre de cycles) chez les patients recevant du bexarotène était de 16 semaines environ (5,5 cycles) et de 11 semaines (3 cycles) pour les patients recevant duméthotrexate. Le tableau 11 présente un résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.

Résumé des caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie dans l'étude de phase 3 sur le LTC (population ITT)

- Caractéristiques des patients - Âge médian (intervalle)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 62 ans (22-83)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 58,5 ans (22-83)
- Caractéristiques des patients - Patients > ou = 65 ans, n (%)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 28 (44 %)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 24 (38 %)
- Caractéristiques des patients - Sexe, n (%)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 33 M (52 %)/31 F (48 %)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 37 M (58 %)/27 F (42 %)
- Caractéristiques des patients - Indice ECOG, n (%) - 0
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 43 (67)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 46 (72)
- Caractéristiques des patients - Indice ECOG, n (%) - 1
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 18 (28)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 16 (25)
- Caractéristiques des patients - Indice ECOG, n (%) - 2
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 3 (5)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 2 (3)

- Caractéristiques de la maladie - Nombre médian de traitements antérieurs (intervalle)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 4 (0-13)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 :3,5 (1-15)
- Caractéristiques de la maladie - Nombre médian de traitements à visée cutanée (intervalle)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 1 (0-6)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 1 (0-9)

- Caractéristiques de la maladie - Nombre médian de traitements systémiques (intervalle)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 2 (0-11)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 2 (1-8)

- Caractéristiques de la maladie - MF, n (%)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 48 (75)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 49 (77)
- Caractéristiques de la maladie - Précoce (IA-IIA)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 15 (31)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 18 (37)
- Caractéristiques de la maladie - Avancé (IIB-IVB (a))
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 32 (67)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 30 (61)
- Caractéristiques de la maladie - LCPAGC, n (%)
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 16 (25)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 15 (23)
- Caractéristiques de la maladie - Cutané uniquement
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 9 (56)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 11 (73)
- Caractéristiques de la maladie - Maladie extra-cutanée
. Brentuximab vedotin - N = 64 : 7 (44)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène)- N = 64 : 4 (27)

(a) Dans chaque bras, un patient présentait des données de classification incomplète et n'a pas été inclus

Les traitements à visée cutanée antérieurs les plus fréquents dans la population ITT étaient la radiothérapie (64 %), la photothérapie (48 %) et les stéroïdes topiques (17 %). Les traitements systémiques antérieurs les plus fréquents dans la population ITT étaient la chimiothérapie (71 %),l'immunothérapie (43 %) et le bexarotène (38 %).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective durant au moins 4 mois (TRO4) (durée entre la première réponse et la dernière réponse = 4 mois), déterminé par un comité de revue indépendant du score global de réponse (Global Response Score [GRS]) composé des évaluations cutanées (score mSWAT [modified severity weighted assessment tool] évalué par l'investigateur), l'évaluation radiographique des ganglions et des viscères et la détection de cellules de Sézary circulantes (Olsen 2011). Les données ci-dessous répertorient les résultats pour le TRO4 et les autres critères d'évaluation secondaires clés.

Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LTC traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines (population ITT)

Taux de réponse objective durant au moins 4 mois (TRO4) selon l'IRF
- N (%)
. Brentuximab vedotin (N = 64) : 36 (56,3)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène) - N = 64 : 8 (12,5)
- Différence en pourcentage (IC à 95 %) : 43,8 (29,1, 58,4)
- Valeur de p : < 0,001

Réponse complète (RC) selon l'IRF

- N (%)
. Brentuximab vedotin (N = 64) : 10 (15,6)
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène) - N = 64 : 1 (1,6)
- Différence en pourcentage (IC à 95 %) : 14,1 (-4,0, 31,5)
- Valeur de p ajustée (a) : 0,0046

Survie sans progression (SSP) selon l'IRF

- Médiane (mois)
. Brentuximab vedotin (N = 64) : 16,7
. Choix du médecin (méthotrexate ou bexarotène) - N = 64 : 3,5
- Risque relatif : 0,270
- IC à 95 % : (0,17, 0,43)
- Valeur de p ajustée (a) : < 0,001

(a) Calculée à partir de la procédure de Holms pondérée

Les analyses du TRO4 par sous-groupe pré-spécifié selon l'IRF étaient réalisées selon le sous-type de LTC des patients, le choix du traitement par le médecin, l'indice ECOG à l'inclusion, l'âge, le sexe et la région géographique. Les analyses montraient une tendance constante au bénéfice chez les patients recevant le brentuximab vedotin, comparé aux patients recevant le traitement choisi par le médecin. Le TRO4 était de 50 % et 75 % dans le bras brentuximab vedotin contre 10,2 % et 20 % dans le bras dont le traitement était choisi par le médecin respectivement pour le MF et le LCPAGC.

Aucune différence significative de la qualité de vie (mesurée à l'aide du questionnaire à 5 dimensions EuroQol [EQ-5D] et de l'évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux - Général [FACT-G]) n'a été observée entre les bras de traitement.

L'efficacité et la sécurité de ce médicament ont été évaluées dans deux autres études menées en ouvert chez 108 patients atteints d'un LTC CD30+ récidivant (y compris MF, LCPAGC, ainsi que SS, PL et LTC d'histologie mixte), indépendamment de leur niveau d'expression de CD30. Les patients étaient traités par 1,8 mg/kg d'ADCETRIS par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles. Les résultats d'efficacité et de sécurité dans ces études étaient cohérents avec ceux de l'étude C25001. Les taux de réponse globale pour le MF étaient de 54-66 % ; pour le LCPAGC de 67 % ; pour le SS de 50 % ; et pour le LTC d'histologie mixte de 82-85 %.


* Population pédiatrique

- Traitement en association

C25004

La tolérance et l'activité antitumorale d'ADCETRIS ont été évaluées dans une étude multicentrique menée en ouvert chez 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) atteints d'un LH CD30+ classique de stade avancé et non précédemment traité, en association avec une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Tous les patients présentaient une maladie exprimant le CD30 confirmée par histologie. Cinquante-neuf pour cent des patients (n = 35) présentaient une atteinte extra-ganglionnaire. Les 59 patients pédiatriques ont été traités les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours avec 48 mg/m2 d'ADCETRIS administrés en perfusion intraveineuse sur 30 minutes + 25 mg/m2 de doxorubicine, 6 mg/m2 de vinblastine et 375 mg/m2 de dacarbazine. La dose de ce médicament basée sur la surface corporelle a été choisie pour correspondre aux expositions pharmacocinétiques observées chez les adultes dans l'étude C25003. La dose maximale tolérée (DMT) pédiatrique n'a pas été atteinte. La majorité des patients (88 %) ont atteint une réponse objective selon l'évaluation de l'IRF à la fin de l'étude, avec 76 % ayant atteint une RC. Aucun patient n'est décédé. En tout, 13 patients (22 %) de la population d'étude sur l'innocuité ont été traités par irradiation après le Cycle 6.

- Monothérapie

C25002

La tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de brentuximab vedotin ont été évaluées chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints d'un LH R/R ou d'un LAGCs R/R (enfants âgés de 7-11 ans, n = 12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n = 24) dans le cadre d'une étude multicentrique de phase 1/2, en escalade de doses, en monothérapie, menée en ouvert (C25002). La phase 1 de cette étude évaluait le profil de tolérance (Cf. rubrique "Effets indésirables", déterminait la dose maximale tolérée (DMT) chez le patient pédiatrique et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) et évaluait la pharmacocinétique de brentuximab vedotin (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques). La phase 1 incluait 3 patients atteints d'un LH R/R traités par 1,4 mg/kg et 9 patients (7 patients atteints d'un LH R/R et 2 patients atteints d'un LAGCs) traités par 1,8 mg/kg. La DMT n'a pas été atteinte. La RP2D a été fixée à 1,8 mg/kg. Dans l'étude, 16 patients atteints d'un LH R/R et 17 patients atteints d'un LAGCs R/R, dont 10 étaient en première rechute, ont été traités par 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Le taux de réponse globale (ORR) selon le Centre d'Analyse Indépendant (IRF) a été analysé dans les deux phases de l'étude avec la RP2D. Parmi les 33 patients ayant reçu la RP2D, la réponse était évaluable chez 32 patients. Le ORR était de 47 % chez les patients évaluables atteints d'un LH R/R, de 53 % chez les patients atteints d'un LAGCs R/R et de 60 % chez les patients atteints d'un LAGCs en première rechute. Huit patients atteints d'un LH et 9 patients atteints d'un LAGCs ont reçu une SCT après le traitement par brentuximab vedotin.

* Monothérapie

La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée dans le cadre des études de phase 1 et au cours d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des données générées chez 314 patients. Dans tous les essais cliniques, le brentuximab vedotin a été administré en perfusion intraveineuse.

En règle générale, les concentrations maximales en brentuximab vedotin ont été mesurées à la fin de la perfusion ou lors d'un point de prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée, la demi-vie terminale étant de 4 à 6 jours environ. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Une accumulation minimale à nulle de l'ADC a été observée en cas d'administration de doses multiples lors de chaque cycle de 3 semaines, une observation qui concorde avec l'estimation de la demi-vie. Dans une étude de phase 1, la Cmax et l'ASC de l'ADC ont atteint environ 31,98 microg/mL et 79,41 microg/mL x jour, respectivement, après l'administration d'une dose unique de 1,8 mg/kg.

La MMAE est le principal métabolite du brentuximab vedotin. Dans une étude de phase 1, les valeurs médianes de la Cmax, de l'ASC et du Tmax de la MMAE ont été d'environ 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL x jour et 2,09 jours, respectivement, après l'administration de l'ADC à une dose unique de 1,8 mg/kg. L'exposition à la MMAE a diminué après administrations multiples de brentuximab vedotin, 50 % à 80 % environ des niveaux d'exposition atteints après la première dose étant observés avec les doses ultérieures. La MMAE est ensuite métabolisée essentiellement en un métabolite de puissance équivalente ; toutefois, son exposition est inférieure à celle de la MMAE. Ainsi, il est peu probable qu'il contribue de manière importante aux effets systémiques de la MMAE.

Au cours du premier cycle, un niveau d'exposition élevé à la MMAE a été associé à une diminution du nombre absolu de neutrophiles.


* Traitement en association

La pharmacocinétique de brentuximab vedotin en association avec AVD a été évaluée dans une unique étude de phase 3 chez 661 patients. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la pharmacocinétique de ce médicament associé à AVD était consistante avec celle de brentuximab vedotin en monothérapie.

Après plusieurs doses de brentuximab vedotin en perfusion IV à 1,2 mg/kg toutes les deux semaines, les pics sériques d'ADC étaient observés vers la fin de la perfusion et l'élimination présentait un déclin multi-exponentiel avec une t1/2z de 4 à 5 jours environ. Le pic plasmatique de MMAE était observé environ 2 jours après la fin de la perfusion et présentait un déclin multi-exponentiel avec une t1/2z de 3 à 4 jours environ

Après plusieurs doses de brentuximab vedotin en perfusion IV à 1,2 mg/kg toutes les deux semaines, les concentrations minimales à l'état d'équilibre d'ADC et de MMAE étaient atteintes au cycle 3. Une fois l'état d'équilibre atteint, la PK de l'ADC ne semblait pas évoluer au fil du temps. L'accumulation d'ADC (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) était de 1,27. L'exposition à la MMAE (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) semblait diminuer d'environ 50 % au fil du temps.

La pharmacocinétique de brentuximab vedotin en association à CHP a été évaluée dans une unique étude de phase 3 chez 223 patients (SGN35-014). Après plusieurs doses de brentuximab vedotin en perfusion IV à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique d'ADC et de la MMAE étaient similaires à celles observées en monothérapie.


* Distribution

In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 68 % et 82 %. Il est peu probable que la MMAE déplace les médicaments fortement fixés aux protéines ou soit déplacée par ceux-ci. Des études in vitro ont indiqué que la MMAE est un substrat de la P-glycoprotéine et qu'elle n'est pas un inhibiteur de cette protéine aux concentrations cliniques.

Chez l'Homme, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre des concentrations a été de 6-10 l pour l'ADC. Sur la base de l'évaluation de la PK de population, le volume apparent de distribution central de la MMAE a été estimé à 35,5 L.


* Métabolisme

L'ADC est théoriquement catabolisé comme une protéine, avec recyclage ou élimination des acides aminés constitutifs.

Les études in vivo chez l'animal et l'Homme suggèrent que seule une faible fraction de la MMAE libérée à partir du brentuximab vedotin est métabolisée. Les taux plasmatiques de métabolites de la MMAE n'ont pas été mesurés. Au moins un des métabolites de la MMAE s'est révélé actif in vitro.

La MMAE est un substrat du CYP3A4 et peut également être un substrat du CYP2D6. Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation par le CYP3A4/5. D'après les études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, la MMAE inhibe le CYP3A4/5 à des concentrations nettement plus élevées que celles utilisées dans un cadre clinique. La MMAE n'inhibe pas les autres isoformes.
La MMAE n'induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains.


* Élimination

L'ADC est éliminé par catabolisme. La clairance et la demi-vie ont été respectivement estimées à 1,5 L/jour et 4-6 jours.

L'élimination de la MMAE est conditionnée par son taux de libération à partir de l'ADC. La clairance et la demi-vie apparentes de la MMAE ont été respectivement de 19,99 L/jour et 3-4 jours.

Une étude de l'excrétion a été effectuée chez des patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de la MMAE du brentuximab vedotin administrée en perfusion a été retrouvée dans les urines et les selles sur une période de 1 semaine. La proportion de la MMAE détectée dans les selles a été de l'ordre de 72 %. La quantité excrétée dans les urines a été plus basse (28 %).


* Pharmacocinétique chez les populations particulières

Une analyse PK de population a montré que la concentration sérique en albumine en conditions initiales représente une covariable significative de la clairance de la MMAE. Cette analyse a indiqué que la clairance de la MMAE est 2 fois plus faible quand les concentrations sériques en albumine sont basses <3,0 g/dL que lorsqu'elles se situent dans un intervalle de valeur normal.

- Insuffisance hépatique
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l'administration de 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin à des patients insuffisants hépatiques légers (Child-Pugh A ; n = 1), modérés (Child-Pugh B ; n = 5) et sévères (Child-Pugh C ; n = 1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 2,3 fois (IC 90 % ; 1,27-4,12) chez les patients insuffisants hépatiques.

- Insuffisance rénale
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l'administration de 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin à des patients insuffisants rénaux légers (n = 4), modérés (n = 3) et sévères (n = 3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois (IC 90 % ; 0,85-4,21) chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Aucun effet n'a été observé chez les insuffisants rénaux légers ou modérés.

- Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de la population du brentuximab vedotin a été réalisée à partir de plusieurs études, notamment les données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de > ou = 65 à < 75 ans et 17 patients âgés de > ou = 75 ans). Par ailleurs, la pharmacocinétique de population du brentuximab vedotin en association avec AVD a été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients > ou = 65 - < 75 ans et 17 patients > ou = 75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et il ne s'agissait pas d'une covariable significative.

- Population pédiatrique

. Monothérapie

C25002

La pharmacocinétique de l'ADC brentuximab vedotin et de la MMAE a été évaluée dans un essai clinique de phase 1/2 mené chez 36 patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints d'un LH R/R ou d'un LAGCs R/R (enfants âgés de 7 à 11 ans, n = 12 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n = 24) suite à une perfusion intraveineuse de 30 minutes de brentuximab vedotin de 1,4 mg/kg ou 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). La Cmax de l'ADC était généralement observée à la fin de la perfusion ou lors d'un prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose, avec une tendance observée pour les expositions à l'ADC plus faibles aux âges/poids corporels les plus bas de la population de l'étude. L'ASC médiane de l'ADC chez les enfants et les adolescents inclus dans cette étude était respectivement inférieure d'environ 14 % et 3 % à celle des patients adultes, alors que les expositions à la MMAE étaient respectivement inférieures de 53 % et supérieures de 13 % à celles des patients adultes. La Cmax médiane et l'ASC de l'ADC après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 29,8 microg/mL et 67,9 microg x jour/mL chez les patients âgés de moins de 12 ans et de 34,4 microg/mL et 77,8 microg x jour/mL chez les patients âgés de 12 ans et plus. La Cmax médiane, l'ASC et le Tmax dude la MMAE après une dose unique de 1,8 mg/kg étaient respectivement de 3,73 ng/mL, 17,3 ng x jour/mL et 1,92 jours chez les patients âgés de moins de 12 ans et de 6,33 ng/mL, 42,3 ng x jour/mL et 1,82 jours chez les patients âgés de 12 ans et plus. Une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance du brentuximab vedotin a été observée chez les patients pédiatriques pour lesquels une positivité pour les ADA avait été confirmée. Aucun patient âgé de moins de 12 ans (0 sur 11) n'a développé de positivité persistante pour les ADA et 2 patients âgés de 12 ans et plus (2 sur 23) ont développé une positivité persistante pour les ADA.

. Traitement en association

C25004

La pharmacocinétique de l'ADC brentuximab vedotin et de la MMAE après une perfusion intraveineuse de 30 minutes de BV administré à raison de 48 mg/m2 toutes les 2 semaines en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) a été évaluée dans un essai clinique de phase 1/2 mené chez 59 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) d'un lymphome hodgkinien CD30+ classique nouvellement diagnostiqué de stade avancé (enfants âgés de 6 à 11 ans, n = 11 et adolescents âgés de 12 à 17 ans, n = 48). La Cmax de l'ADC était observée dans le sérum à la fin de la perfusion. Une diminution exponentielle a été observée avec une demi-vie terminale d'environ 4 jours. La Cmax de la MMAE était observée dans le plasma environ 2 jours après l'administration du BV avec une demi-vie d'environ 2 jours. La Cmax et l'ASC moyennes géométriques de l'ADC après l'administration d'une dose unique de 48 mg/m2 étaient de 22,5 microg/mL et 46,7 microg x jour/mL, respectivement. La Cmax et l'ASC moyennes géométriques de la MMAE après l'administration d'une dose unique de 48 mg/m2 étaient de 4,9 ng/ml et 27,2 ng x jour/ml, respectivement. Des expositions similaires à l'ADC ont été obtenues après l'administration d'une dose basée sur la surface corporelle de BV de 48 mg/m2 en association avec l'AVD dans les groupes pédiatriques (< 12 ans, 12–16 ans et > 16 ans).

L'étude in vivo du micronucléus de moelle osseuse chez le rat a indiqué que la MMAE a des propriétés aneugènes. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de la MMAE sur l'appareil mitotique (perturbation du réseau de microtubules) des cellules.

Les effets du brentuximab vedotin sur la fertilité chez l'homme et la femme n'ont pas été étudiés. Toutefois, les résultats des études de toxicité à doses répétées menées chez le rat indiquent que le brentuximab vedotin est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires ont été observées. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une période sans traitement de 16 semaines.

Des effets du brentuximab vedotin sur le développement embryo-foetal ont été observés sur des rats femelles gravides.

Une déplétion lymphoïde et du thymus a été décrite dans des études précliniques. Ces résultats sont cohérents avec l'effet de désorganisation du réseau des microtubules des cellules causé par la MMAE.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes et services en Hématologie, Cancérologie, Oncologie médicale aux médecins compétents en maladie du sang


* Dans le cadre de la RTU, ce médicament est soumis à une prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang et aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier et nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

Par ailleurs, comme tout traitement anticancéreux, la décision et le choix du traitement doivent être validés en réunion de concertation pluridisciplinaire

Ce médicament est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l'adulte:

1. après ASCT ou
2. après au moins deux traitements antérieurs quand l'ASCT ou une polychimiothérapie n'est pas une option de traitement.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du LAGCs récidivant ou réfractaire chez l'adulte.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du LH CD30 positif chez les patients adultes ayant un risque accru de récidive ou de progression après une greffe autologue de cellules souches (ASCT) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement du lymphome T cutané (LTC) CD30+ chez l'adulte après au moins un traitement systémique antérieur (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif de stade IV chez les patients adultes non précédemment traités, en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) chez les patients adultes non précédemment traités, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (CHP) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) chez les patients adultes non précédemment traités, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (CHP) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- La prise en charge est étendue à l'indication suivante :
. Le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) non précédemment traité, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (CHP), uniquement en l'absence de mutation ALK (ALK-) ou en présence de la mutation (ALK+) chez les patients ayant un score IPI > ou = 2.

* Arrêté du 23 février 2021 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (JO du 26/03/2021)

Le brentuximab vedotin a obtenu une recommandation temporaire d'utilisation pour l'indication suivante : traitement du lymphome de Hodgkin en seconde ligne avant greffe autologue de cellules souches, en association à la chimiothérapie standard chez les enfants, les adolescents et les adultes.


* Dans le cadre de la RTU, ce médicament est soumis à une prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang et aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier et nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

Par ailleurs, comme tout traitement anticancéreux, la décision et le choix du traitement doivent être validés en réunion de concertation pluridisciplinaire

(Arrêté du 24 mars 2021 relatif à la prise en charge d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une recommandation temporaire d'utilisation et pris en application de l'article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale (JO du 26 mars 2021))

* Précautions particulières d'élimination et autre manipulation

- Précautions générales
Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.
Des techniques aseptiques appropriées doivent être utilisées durant la manipulation de ce médicament.

- Instructions pour la reconstitution
Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. Chaque flacon contient un surplus de 10% ce qui fait 55 mg de ce médicament par flacon et un volume total reconstitué de 11 ml.
1. Diriger le jet d'eau pour préparations injectables vers la paroi du flacon et non pas directement sur l'agglomérat ou sur la poudre.
2. Tourner doucement par rotation le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER.
3. La solution reconstituée dans le flacon est une solution incolore limpide à légèrement opalescente au pH final de 6,6.
4. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence toute particule étrangère et/ou décoloration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le médicament.

- Préparation de la solution pour perfusion
La quantité appropriée de brentuximab vedotin reconstituée doit être prélevée à partir du (ou des) flacon(s) et ajoutée à une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 mg/ml (0,9%) de façon à obtenir une concentration finale en brentuximab vedotin de 0,4-1,2 mg/ml. Le volume de diluant recommandé est de 150 ml. La solution de brentuximab vedotin reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.

Inverser doucement la poche pour mélanger la solution contenant brentuximab vedotin. NE PAS SECOUER.

Toute partie du produit restante dans le flacon après prélèvement du volume à diluer, doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion de brentuximab vedotin ainsi préparée ou à la tubulure de perfusion intraveineuse. Après l'administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.

Après la dilution, perfuser immédiatement la solution de brentuximab vedotin au débit recommandé.

La durée totale de conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.

- Détermination de la dose :

Calcul effectué pour déterminer le volume total de solution reconstituée de brentuximab vedotin (ml) à diluer (Cf. rubrique "Posologie") :

[Dose de brantuximab vedotin (mg/kg) x poids corporel du patient (kg)] / Concentration de la solution reconstituée dans le flacon (5mg/ml) = Volume total de solution reconstituée de brentuximab vedotin (ml) à diluer

Remarque : Si le poids du patient dépasse 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.

Calcul effectué pour déterminer le nombre total de flacons de brentuximab vedotin nécessaires :

Volume total de solution reconstituée et diluée de brentuximab vedotin (ml) à administrer / Volume total par flacon (10ml/flacon) = Nombre de flacons de brentuximab vedotin requis.

Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée de brentuximab vedotin (1,8 mg/kg) dont le poids est compris entre 60 kg et 120 kg

- Poids du patient (kg) : 60 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,8 mg/kg(a)]) : 108 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 21,6 ml
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 2,16 flacons

- Poids du patient (kg) : 80 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,8 mg/kg(a)]) : 144 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 28,8 ml
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 2,88 flacons

- Poids du patient (kg) : 100 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,8 mg/kg(a)]) : 180 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 36 ml
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 3,6 flacons

- Poids du patient (kg) : 120 kg (c)
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,8 mg/kg(a)]) : 180 mg (d)
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 36 ml
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 3,6 flacons

(a). En cas de réduction de la dose, utiliser 1,2 mg/kg pour effectuer le calcul.
(b). A diluer avec 150 ml de solvant et à administrer en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes
les 3 semaines.
(c). Si le poids du patient dépasse 100 kg, la dose doit être calculée en utilisant 100 kg.
(d). La dose maximale recommandée est de 180 mg.

Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée de ce médicament (1,2 mg/kg) dont le poids est compris entre 60 kg et 120 kg en association ou lorsqu'une diminution de la dose est nécessaire

- Poids du patient (kg) : 60 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 72 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 14,4 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 1,44 flacons

- Poids du patient (kg) : 80 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 96 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 19,2 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 1,92 flacons

- Poids du patient (kg) : 100 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 120 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 24 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 2,4 flacons

- Poids du patient (kg) : 120 kg (c)
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 120 mg (d)
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 24 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 2,4 flacons

Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée de ce médicament (0,9 mg/kg) dont le poids est compris entre 60 kg et 120 kg en association ou lorsqu'une diminution de la dose est nécessaire

- Poids du patient (kg) : 60 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 54 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 10,8 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 1,08 flacon

- Poids du patient (kg) : 80 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 72 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 14,4 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 1,44 flacon

- Poids du patient (kg) : 100 kg
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 90 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 18 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 1,8 flacon

- Poids du patient (kg) : 120 kg (c)
. Dose totale = poids du patient multiplié par la dose recommandée [1,2 mg/kg (a)]) : 90 mg
. Volume total à diluer (b) = dose totale divisée par la concentration de la solution reconstituée [5 mg/ml]) : 18 mL
. Nombre de flacons requis = volume total à diluer divisé par le volume total par flacon [10 ml/flacon]) : 1,8 flacon

(a) Chez les patients pédiatriques inclus dans les essais cliniques (âgés de 6–17 ans), la dose basée sur la surface corporelle a été calculée à 48 mg/m2 toutes les deux semaines en association avec AVD dans un cycle de 28 jours ou 72 mg/m2 toutes les trois semaines en monothérapie. (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques" pour plus d'informations sur les études cliniques menées chez des patients pédiatriques.)
(b) À diluer avec 150 mL de solvant et à administrer en perfusion intraveineuse sur 30 minutes.
(b) Si le poids du patient dépasse 100 kg, la dose doit être calculée en utilisant 100 kg.

- Elimination
Les flacons de brentuximab vedotin sont à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, excepté ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

La dose recommandée de brentuximab vedotin doit être perfusée en 30 minutes.

Après l'administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate (Cf . rubrique "Précautions particulières d'élimination et autre manipulation").

Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d'injection intraveineuse directe ou de bolus intraveineux. Le brentuximab vedotin doit être administré par une tubulure intraveineuse séparée et ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Incompatibilités").

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre / de s'abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le foetus.

Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d'injection intraveineuse directe ou de bolus intraveineux.

Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté avec brentuximab vedotin. Si un syndrome de Stevens-Johnson se développe, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié.

Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté avec brentuximab vedotin. Si un syndrome de Stevens-Johnson se développe, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Utilisation concomitante de Bléomycine et de brentuximab vedatin en raison du risque de toxicité pulmonaire (Cf. rubrique "Interactions").

L'utilisation de ce médicament en association avec une chimiothérapie doit être évitée chez les patients insuffisants rénaux sévères.

L'utilisation de ce médicament en association avec une chimiothérapie doit être évitée chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères.

L'utilisation de ce médicament en association avec une chimiothérapie doit être évitée chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement.

Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

* Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une réactivation du virus JC (virus John Cunningham) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab-vedotin. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après avoir été exposés à de multiples polychimiothérapies. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, souvent fatale, qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent.

Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Le traitement devra être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaine par polymérisation ou une biopsie cérébrale si une atteinte par le JCV a été confirmée. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses
complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.

Un arrêt définitif du traitement par brentuximab vedotin s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.

Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).


* Pancréatite

Des cas de pancréatites aiguës ont été observés chez des patients traités par brentuximab vedotin, dont certains d'évolution fatale.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition ou l'accentuation de toute douleur abdominale pouvant évoquer une pancréatite aiguë. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l'amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale telle que l'échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. Le traitement par brentuximab vedotin doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Le traitement par brentuximab vedotin doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.


* Toxicité pulmonaire

Des cas de toxicité pulmonaire, notamment de pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab vedotin. Bien qu'une relation de causalité avec le brentuximab vedotin n'ait pas été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires (tels qu'une toux, une dyspnée), un diagnostic précoce doit être établi et les patients traités en conséquence. La suspension du traitement par brentuximab vedotin doit être envisagée pendant les investigations et jusqu'à l'amélioration des symptômes.


* Infections graves et infections opportunistes

Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus, sepsis/choc septique (parfois d'évolution fatale) et zona, cytomégalovirus (CMV) (réactivation) et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave et opportuniste.


* Réactions liées à la perfusion

Des réactions immédiates et retardées liées à la perfusion (RLP) à type de réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Une surveillance étroite des patients s'impose pendant et après la perfusion. La survenue d'une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif du traitement par brentuximab vedotin et l'administration d'un traitement médical approprié.

La survenue d'une réaction liée à la perfusion doit motiver une interruption de la perfusion et la mise en place d'un traitement médical approprié. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après résolution des symptômes. Les patients qui ont présenté une réaction lors d'une perfusion antérieure doivent recevoir une prémédication appropriée lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticoïde.

Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec le brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur en prolifération rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.


* Neuropathie périphérique

Le traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique à la fois sensitive ,et motrice. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l'exposition cumulée à ce médicament et elle est dans la plupart des cas réversible. Dans les essais cliniques, la majorité des patients présentaient une amélioration ou une résolution de leurs symptômes (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie à type d'hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie").


* Toxicités hématologiques

Le brentuximab vedotin peut être associé à une anémie de Grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (=1 semaine) de Grade 3 ou Grade 4. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion. En cas de neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4, se reporter à la rubrique "Posologie".


* Neutropénie fébrile

Une neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu des polynucléaires neutrophiles <1,0 x 10 puissance 9/litre et une fièvre > ou = 38,5°C; réf. : CTCAE v3) a été signalée chez des patients traités par le brentuximab vedotin.
Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile.

Un âge avancé était un facteur de risque de neutropénie fébrile chez les patients recevant un traitement en association à la chimiothérapie à base d'AVD ou de CHP. Lorsque ce médicament est administré en association avec AVD ou CHP, une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose chez tous les patients adultes, quel que soit leur âge.


* Réactions cutanées graves (SCARs)

Des cas de SCARs, notamment de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de syndrome de Lyell et de réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés avec ce médicament. Des cas d'évolution fatale de SSJ et du syndrome de Lyell ont été rapportés. Si un SSJ, un syndrome de Lyell, ou un DRESS se développent, arrêtez le traitement par ce médicament et instaurez un traitement médical approprié


* Complications gastro-intestinales

Des complications gastro-intestinales (GI), notamment occlusion intestinale, iléus, entérocolite, colite neutropénique, érosion, ulcère, perforation et hémorragie, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. En cas d'aggravation ou de nouveaux symptômes GI, un diagnostic précoce doit être réalisé et un traitement approprié doit être mis en place.


* Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité se traduisant par une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) a été rapportée avec le brentuximab vedotin. Des cas graves d'hépatotoxicité, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés. Une affection hépatique pré-existante, des comorbidités et des traitements concomitants peuvent également majorer le risque. La fonction hépatique doit être évaluée avant l'instauration du traitement et surveillée régulièrement chez les patients recevant du brentuximab vedotin. Chez les patients développant une hépatotoxicité, une modification de la posologie, un report ou une interruption du traitement par brentuximab vedotin peuvent s'avérer nécessaires.


* Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d'administrer un traitement antidiabétique approprié.


* Extravasation au niveau du site de perfusion

Des cas d'extravasation sont survenus durant la perfusion intraveineuse. Compte tenu de la possibilité d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de détecter une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament.


* Insuffisance rénale et hépatique

Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques. Les données disponibles indiquent que la clairance de la MMAE pourrait être affectée en cas d'insuffisance rénale sévère, d'insuffisance hépatique, et en cas de concentrations sériques en albumine faibles (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").


* LTC CD30+

L'amplitude de l'effet thérapeutique sur les sous-types de LTC CD30+ autres que le mycosis fongoïde (MF) et le lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LCPAGC) n'est pas clairement établi en raison de l'insuffisance de données cliniques solides. Dans deux études de phase 2 simple bras évaluant le brentuximab vedotin, l'activité sur la maladie a été démontrée dans les sous-types de syndrome de Sézary (SS), de papulose lymphomatoïde (PL) et d'histologie de LTC mixte. Ces données suggèrent que l'efficacité et la tolérance peuvent être extrapolées à d'autres sous-types de LTC CD30+. Néanmoins, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les autres patients atteint de LTC CD30+, après évaluation minutieuse et individuelle du rapport bénéfice/risque potentiel (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Teneur en sodium des excipients

Ce médicament contient 13,2 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 0,7 % de l'apport journalier maximum fixé par l'OMS de 2 g de sodium chez un adulte.


* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bénéfices pour la mère ne l'emportent nettement sur les risques potentiels pour le foetus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle devra être clairement informée du risque potentiel pour le foetus.

* Femmes susceptibles de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.


* Fécondité

Dans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fécondité masculine. Il est établi que la MMAE a des propriétés aneugènes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. Il leur est également recommandé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose.

Il n'existe pas de données disponibles sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre / de s'abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Le brentuximab vedotin peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (par exemple sensations vertigineuses), Cf. rubrique "Effets indésirables'