Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosupresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFalfa), code ATC : L04AB01

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.


=> Mécanisme d'action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé de l'etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. L'etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.


=> Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une étude chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques, de quatre études chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde et de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.


=> Population pédiatrique


* Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique

La tolérance et l'efficacité de l'etanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire avec différentes modalités de début de la maladie. Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite chronique juvénile polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'etanercept administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous etanercept, soit recevoir le placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant la Définition de l'Amélioration de l'ACJ, définie par une amélioration > ou = 30 % d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation > ou = 30 % d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, l'évaluation globale du médecin et du patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation > ou = 30 % de 3 des 6 critères et une amélioration > ou = 30 % d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 sur 25 patients (24 %) ont été maintenus sous etanercept et ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %) sous placebo (p = 0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu de l'etanercept et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous etanercept ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée cidessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par etanercept pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d'une monothérapie par ce médicament (n=103), de ce médicament plus méthotrexate (n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par etanercept à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l'AJI.

Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement etanercept, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris etanercept après un arrêt antérieur du traitement ; et 45 (41 %) avaient arrêté etanercept (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les patients prenant activement etanercept ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur. 30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient présenté une poussée (définie comme une aggravation > ou = 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR Pedi avec une amélioration > ou = 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'etanercept a été de 190 jours. 13 patients ont été retraités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par etanercept chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par etanercept. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée d'etanercept après un traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.


* Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

L'efficacité de ce médicament a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants agés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA > ou = 3, une surface cutanée atteinte > ou = 10%, et un PASI > ou = 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit de l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe étanecerpt comparativement au groupe placebo.

-> Résultats à 12 semaines chez les enfants atteints de psoriasis en plaques

- PASI 75, n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106) : 60 (57%) (a)
. Placebo (N = 105) : 12 (11%)

- PASI 50, n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106) : 79 (75%) (a)
. Placebo (N = 105) : 24 (23%)

- PGA "blanchi" ou "quasi blanchi", n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106) : 56 (53%) (a)
. Placebo (N = 105) : 14 (13%)

Abréviation : PGA-Evaluation globale par le médecin
(a) p < 0,0001 comparé au placebo.

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient de l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe étanercept. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.

La sécurité et l'efficacité à long terme d'etanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus. L'expérience à long terme avec ce médicament était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.


* Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité de ce médicament a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'etanercept ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et 50 étaient supérieures chez les patients traités par ce médicament par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : etanercept 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : etanercept 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 etanercept versus placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15 % des patients recevant ce médicamentont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5 % des patients sous placebo. Parmi les patients recevant ce médicament, les réponses cliniques ont généralement débutées 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Ce médicament était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évalué tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par ce médicament comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de ce médicament, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par ce médicament après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant ce médicament sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant ce médicament sans interruption jusqu'à 48 mois dans les études en ouvert (phase d'extension des études thérapeutiques).

L'efficacité de ce médicament a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de ce médicament ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'etanercept à 25 mg l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par etanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants ; le score d'érosion et le score de pincement articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'etanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. L'etanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe etanercept à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement significatives.

-> Progression radiographique : comparaison de l'étanercept vs. méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté inférieure à 3 ans

- 12 mois

. STS : modification depuis l'inclusion
MTX : 1,3
Etanercept 25 mg : 0,8

. Erosions : modification depuis l'inclusion
MTX : 0,9
Etanercept 25 mg : 0,4 (p < 0,05)

. SPA : modification depuis l'inclusion
MTX : 0,4
Etanercept 25 mg : 0,4

- 24 mois

. STS : modification depuis l'inclusion
MTX : 2,2
Etanercept 25 mg : 1,2

. Erosions : modification depuis l'inclusion
MTX : 1,3
Etanercept 25 mg : 0,6 (p < 0,05)

. SPA : modification depuis l'inclusion
MTX : 0,9
Etanercept 25 mg : 0,6

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par ce médicament seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou ce médicament associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par ce médicament associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés ci-dessous). Des avantages significatifs avec ce médicament associé au méthotrexate comparé à l'etanercept en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

-> Résultats d'efficacité clinique à 12 mois : comparaison de l'etanercept vs méthotrexate vs etanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

- Méthotrexate (n = 228)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 58,8 %
ACR 50 = 36,4 %
ACR 70 = 16,7 %

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,5
Score semaine 52 (b) : 3,0
Rémission (c) : 14 %

. HAQ
Inclusion : 1,7
Semaine 52 : 1,1

- Etanercept (n = 223)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 65,5 %
ACR 50 = 43,0 %
ACR 70 = 22,0 %

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,7
Score semaine 52 (b) : 3,0
Rémission (c) : 18 %

. HAQ
Inclusion : 1,7
Semaine 52 : 1,0

- Etanercept + méthotrexate (n = 231)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 74,5 % (d,e)
ACR 50 = 63,2 % (d,e)
ACR 70 = 39,8 % (d,e)

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,5
Score semaine 52 (b) : 2,3 (d,e)
Rémission (c) : 37 % (d,e)

. HAQ
Inclusion : 1,8
Semaine 52 : 0,8 (d,e)

a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux :
d = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs méthotrexate et
e = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs etanercept.

L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe etanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique.

-> Evolution radiographique : comparaison de l'étanercept vs. méthotrexate vs. étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (réultats à 12 mois).

- STS : modification depuis l'inclusion
. Méthotrexate : 2,80
. Etanercept : 0,52 (*)
. Etanercept + Méthotrexate : -0,54 (**) (***)

- Erosions : modification depuis l'inclusion
. Méthotrexate : 1,68
. Etanercept : 0,21 (*)
. Etanercept + Méthotrexate : -0,30 (**) (***)

- SPA : modification depuis l'inclusion
. Méthotrexate : 1,12
. Etanercept : 0,32
. Etanercept + Méthotrexate : -0,23 (**) (***)

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux :
(*) p < 0,05 pour les comparaisons d'etanercept vs. méthotrexate
(**) p < 0,05 pour les comparaisons d'etanercept + méthotrexate vs méthotrexate
(***) p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs etanercept

Des avantages significatifs avec ce médicament associé au méthotrexate comparativement à ce médicament en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec ce médicament en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS < ou = 0,5) à 24 mois était plus élevé dans les groupes etanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'etanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p < 0,05). La différence entre etanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.

La tolérance et l'efficacité de ce médicament à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) administrée une fois par semaine a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'etanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'etanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de l'etanercept ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.


* Psoriasis en plaque chez l'adulte

L'utilisation de ce médicament est recommandée chez les patients définis dans la rubrique "Indications". Les patients "en échec" dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L'efficacité de ce médicament versus les autres traitements systémiques chez les patients avec an psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement ce médicament aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la tolérance de ce médicament ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Ares sud Severity Index) à 12 semaines.

L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de ce médicament (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI > ou = 10 au moment du screening. Ce médicament a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses de ce médicament décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par ce médicament (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de ce médicament, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 25 mg de ce médicament deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l'étude 1, le groupe traité par ce médicament avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) comparativement au groupe traité par placebo (2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par ce médicament avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5 % des patients traités pur placebo. Les résultats principaux des études 2 et 3 sont présentés ci-dessous.

-> Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2 et 3

- Etude 2

. Réponse PASI 50 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 14
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 58 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 70
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 74 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 77

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 34 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 44
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 49 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 59

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 5
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 34 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 39
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 49 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 55

- Etude 3

. Réponse PASI 50 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 9
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 64 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 77 (*)

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 3
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 34 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 49 (*)

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 39 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 57 (*)

- Etude 4

. Réponse PASI (50 %)
.. Placebo semaine 12 (n = 46) : 9
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 96) : 69 (*)
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 90) (a) : 83

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 46) : 2
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 96) : 38 (*)
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 90) (a) : 71

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 : 39 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 : 64

(*) p < ou = 0,0001 comparé au placebo
(a) Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans l'étude 2 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir ce médicament 25 mg deux fois/sem à partir de la semaine 13 jusqn'à la semaine 24.
(b) Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient ce médicament, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration do PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI > ou = 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par ce médicament chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose de ce médicament abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12, ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer en les semaines 12 et 36.

Dans l'étude 4, le groupe traité par étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles ce médicament a été administré sans interruption, les réponses cliniques était maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.


* Anticorps contre l'etanercept

Des anticorps contre l'etanercept ont été détectés dans le serum de patients traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.

Chez les patients traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée supérieure à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis, et de 3% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développés des anticorps contre etanercept dans des essais à long terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été d'environ 9 % maximum.

Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.

- Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.


* Population pédiatrique

- Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'étanercept dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'étanercept/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

- Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg / kg ((jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'étanercept une fois par semaine jusqu'à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'étanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'étanercept deux fois par semaine.


* Patients adultes

- Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 +/- 0,66 microgrammes/ml, l'aire sous la courbe étant de 235 +/- 96,6 microgrammes x h/ml.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'étanercept une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'équilibre ont été de 466 microgrammes x h/ml et de 474 microgrammes x h/ml respectivement pour étanercept 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour étanercept 25 mg deux fois par semaine (n = 148).

- Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de 10,4 l.

- Elimination
L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

- Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.

Les études de toxicité d'etanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo etanercept a été considéré comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec etanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'etanercept ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 25 mg.