Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosupresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFalfa), code ATC : L04AB01

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels que l'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.


=> Mécanisme d'action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé de l'etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. L'etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.


=> Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une étude chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques, de quatre études chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde et de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.


=> Population pédiatrique


* Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique

La tolérance et l'efficacité de l'etanercept ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire avec différentes modalités de début de la maladie. Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite chronique juvénile polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'etanercept administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous etanercept, soit recevoir le placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant la Définition de l'Amélioration de l'ACJ, définie par une amélioration > ou = 30 % d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation > ou = 30 % d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, l'évaluation globale du médecin et du patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation > ou = 30 % de 3 des 6 critères et une amélioration > ou = 30 % d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 sur 25 patients (24 %) ont été maintenus sous etanercept et ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %) sous placebo (p = 0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu de l'etanercept et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous etanercept ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée cidessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par etanercept pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d'une monothérapie par ce médicament (n=103), de ce médicament plus méthotrexate (n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par etanercept à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l'AJI.

Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement etanercept, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris etanercept après un arrêt antérieur du traitement ; et 45 (41 %) avaient arrêté etanercept (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les patients prenant activement etanercept ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur. 30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient présenté une poussée (définie comme une aggravation > ou = 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR Pedi avec une amélioration > ou = 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'etanercept a été de 190 jours. 13 patients ont été retraités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par etanercept chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par etanercept. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée d'etanercept après un traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.


* Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

L'efficacité de ce médicament a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants agés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA > ou = 3, une surface cutanée atteinte > ou = 10%, et un PASI > ou = 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit de l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe étanecerpt comparativement au groupe placebo.

-> Résultats à 12 semaines chez les enfants atteints de psoriasis en plaques

- PASI 75, n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106) : 60 (57%) (a)
. Placebo (N = 105) : 12 (11%)

- PASI 50, n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106) : 79 (75%) (a)
. Placebo (N = 105) : 24 (23%)

- PGA "blanchi" ou "quasi blanchi", n (%)
. Etanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106) : 56 (53%) (a)
. Placebo (N = 105) : 14 (13%)

Abréviation : PGA-Evaluation globale par le médecin
(a) p < 0,0001 comparé au placebo.

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient de l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe étanercept. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.

La sécurité et l'efficacité à long terme d'etanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus. L'expérience à long terme avec ce médicament était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.


* Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité de ce médicament a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg d'etanercept ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et 50 étaient supérieures chez les patients traités par ce médicament par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : etanercept 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : etanercept 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 etanercept versus placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15 % des patients recevant ce médicamentont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5 % des patients sous placebo. Parmi les patients recevant ce médicament, les réponses cliniques ont généralement débutées 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Ce médicament était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évalué tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par ce médicament comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l'arrêt de ce médicament, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par ce médicament après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant ce médicament sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant ce médicament sans interruption jusqu'à 48 mois dans les études en ouvert (phase d'extension des études thérapeutiques).

L'efficacité de ce médicament a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de ce médicament ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'etanercept à 25 mg l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par etanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants ; le score d'érosion et le score de pincement articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'etanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. L'etanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe etanercept à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement significatives.

-> Progression radiographique : comparaison de l'étanercept vs. méthotrexate chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde d'ancienneté inférieure à 3 ans

- 12 mois

. STS : modification depuis l'inclusion
MTX : 1,3
Etanercept 25 mg : 0,8

. Erosions : modification depuis l'inclusion
MTX : 0,9
Etanercept 25 mg : 0,4 (p < 0,05)

. SPA : modification depuis l'inclusion
MTX : 0,4
Etanercept 25 mg : 0,4

- 24 mois

. STS : modification depuis l'inclusion
MTX : 2,2
Etanercept 25 mg : 1,2

. Erosions : modification depuis l'inclusion
MTX : 1,3
Etanercept 25 mg : 0,6 (p < 0,05)

. SPA : modification depuis l'inclusion
MTX : 0,9
Etanercept 25 mg : 0,6

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par ce médicament seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou ce médicament associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par ce médicament associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés ci-dessous). Des avantages significatifs avec ce médicament associé au méthotrexate comparé à l'etanercept en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

-> Résultats d'efficacité clinique à 12 mois : comparaison de l'etanercept vs méthotrexate vs etanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans

- Méthotrexate (n = 228)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 58,8 %
ACR 50 = 36,4 %
ACR 70 = 16,7 %

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,5
Score semaine 52 (b) : 3,0
Rémission (c) : 14 %

. HAQ
Inclusion : 1,7
Semaine 52 : 1,1

- Etanercept (n = 223)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 65,5 %
ACR 50 = 43,0 %
ACR 70 = 22,0 %

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,7
Score semaine 52 (b) : 3,0
Rémission (c) : 18 %

. HAQ
Inclusion : 1,7
Semaine 52 : 1,0

- Etanercept + méthotrexate (n = 231)

. Réponses ACR (a)
ACR 20 = 74,5 % (d,e)
ACR 50 = 63,2 % (d,e)
ACR 70 = 39,8 % (d,e)

. DAS
Score à l'inclusion (b) : 5,5
Score semaine 52 (b) : 2,3 (d,e)
Rémission (c) : 37 % (d,e)

. HAQ
Inclusion : 1,8
Semaine 52 : 0,8 (d,e)

a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs.
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux :
d = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs méthotrexate et
e = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs etanercept.

L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe etanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique.

-> Evolution radiographique : comparaison de l'étanercept vs. méthotrexate vs. étanercept associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (réultats à 12 mois).

- STS : modification depuis l'inclusion
. Méthotrexate : 2,80
. Etanercept : 0,52 (*)
. Etanercept + Méthotrexate : -0,54 (**) (***)

- Erosions : modification depuis l'inclusion
. Méthotrexate : 1,68
. Etanercept : 0,21 (*)
. Etanercept + Méthotrexate : -0,30 (**) (***)

- SPA : modification depuis l'inclusion
. Méthotrexate : 1,12
. Etanercept : 0,32
. Etanercept + Méthotrexate : -0,23 (**) (***)

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux :
(*) p < 0,05 pour les comparaisons d'etanercept vs. méthotrexate
(**) p < 0,05 pour les comparaisons d'etanercept + méthotrexate vs méthotrexate
(***) p < 0,05 pour les comparaisons des groupes etanercept + méthotrexate vs etanercept

Des avantages significatifs avec ce médicament associé au méthotrexate comparativement à ce médicament en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec ce médicament en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS < ou = 0,5) à 24 mois était plus élevé dans les groupes etanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'etanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p < 0,05). La différence entre etanercept seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.

La tolérance et l'efficacité de ce médicament à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) administrée une fois par semaine a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'etanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'etanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de l'etanercept ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.


* Psoriasis en plaque chez l'adulte

L'utilisation de ce médicament est recommandée chez les patients définis dans la rubrique "Indications". Les patients "en échec" dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L'efficacité de ce médicament versus les autres traitements systémiques chez les patients avec an psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement ce médicament aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la tolérance de ce médicament ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Ares sud Severity Index) à 12 semaines.

L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de ce médicament (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI > ou = 10 au moment du screening. Ce médicament a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses de ce médicament décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par ce médicament (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de ce médicament, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines; puis tous les patients ont reçu 25 mg de ce médicament deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l'étude 1, le groupe traité par ce médicament avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) comparativement au groupe traité par placebo (2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par ce médicament avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5 % des patients traités pur placebo. Les résultats principaux des études 2 et 3 sont présentés ci-dessous.

-> Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2 et 3

- Etude 2

. Réponse PASI 50 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 14
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 58 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 70
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 74 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 77

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 34 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 44
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 49 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 59

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 166) : 5
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 162) : 34 (*)
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 162) (a) : 39
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 164) : 49 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 24 (n = 164) (a) : 55

- Etude 3

. Réponse PASI 50 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 9
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 64 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 77 (*)

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 3
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 34 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 49 (*)

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 193) : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 39 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 (n = 196) : 57 (*)

- Etude 4

. Réponse PASI (50 %)
.. Placebo semaine 12 (n = 46) : 9
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 96) : 69 (*)
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 90) (a) : 83

. Réponse PASI 75 (%)
.. Placebo semaine 12 (n = 46) : 2
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 96) : 38 (*)
.. Etanercept 50 mg 1 fois/sem semaine 12 (n = 90) (a) : 71

. DSGA (b), pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes (%)
.. Placebo semaine 12 : 4
.. Etanercept 25 mg 2 fois/sem semaine 12 : 39 (*)
.. Etanercept 50 mg 2 fois/sem semaine 12 : 64

(*) p < ou = 0,0001 comparé au placebo
(a) Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans l'étude 2 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir ce médicament 25 mg deux fois/sem à partir de la semaine 13 jusqn'à la semaine 24.
(b) Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient ce médicament, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration do PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI > ou = 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par ce médicament chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose de ce médicament abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12, ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer en les semaines 12 et 36.

Dans l'étude 4, le groupe traité par étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles ce médicament a été administré sans interruption, les réponses cliniques était maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.


* Anticorps contre l'etanercept

Des anticorps contre l'etanercept ont été détectés dans le serum de patients traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.

Chez les patients traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée supérieure à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis, et de 3% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développés des anticorps contre etanercept dans des essais à long terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été d'environ 9 % maximum.

Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.

- Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.


* Population pédiatrique

- Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'étanercept dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'étanercept/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

- Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg / kg ((jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'étanercept une fois par semaine jusqu'à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'étanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'étanercept deux fois par semaine.


* Patients adultes

- Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg d'étanercept, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 +/- 0,66 microgrammes/ml, l'aire sous la courbe étant de 235 +/- 96,6 microgrammes x h/ml.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'étanercept une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'équilibre ont été de 466 microgrammes x h/ml et de 474 microgrammes x h/ml respectivement pour étanercept 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour étanercept 25 mg deux fois par semaine (n = 148).

- Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de 10,4 l.

- Elimination
L'étanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'étanercept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

- Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des posologies proposées.

Les études de toxicité d'etanercept n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo etanercept a été considéré comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec etanercept à cause du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'etanercept ou de toxicité vis-à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 25 mg.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Prescription initiale réservée à certains spécialistes.
Renouvellement de la prescription réservé aux spécialistes en dermatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en rhumatologie.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

- Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Etanercept est reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration de l'injection sous-cutanée. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon - c'est normal. Etanercept ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s'est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l'opération avec un autre flacon.

Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'etanercept sont données dans la notice, à la rubrique "Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'etanercept".

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'etanercept (Cf. Notice)

Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a. Introduction
b. Préparation de l'injection
c. Préparation de la dose d'etanercept pour l'injection avec le "Kit de préparation" (en dessous du coffret de traitement)
d. Addition du solvant
e. Aspiration de la solution d'etanercept à partir du flacon
f. Choix du site d'injection
g. Préparation du site d'injection et injection de la solution d'etanercept
h. Mise au rebut du matériel


a. Introduction

Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter etanercept. Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un enfant. Un "kit de préparation" (spécialement conçu en dessous du coffret de traitement) est fourni pour vous aider à aligner le flacon et la seringue du solvant. Ne tentez pas d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et d'injection du produit.

Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.

b. Préparation de l'injection

- Lavez-vous les mains soigneusement.
- Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire, n'utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS utiliser d'autre seringue.

1 Flacon d'étanercept
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool

- Vérifiez les dates de péremption sur l'étiquette du flacon et sur l'étiquette de la seringue. Ils ne doivent pas être utilisés au delà du mois et de l'année indiqués.

c. Préparation de la dose d'etanercept pour l'injection avec le "Kit de préparation" (en dessous du coffret de traitement)

- Sortez les différents éléments du coffret.
- Retirez le capuchon en plastique du flacon d'étanercept. Ne PAS retirer le bouchon gris ou l'opercule en aluminium au sommet du flacon.
- A l'aide d'un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d'étanercept. Une fois nettoyé, ne pas toucher le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu'il n'entre pas en contact avec d'autres surfaces.
- Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
- Retirez le papier protecteur de l'emballage de l'adaptateur pour flacon.
- Placez l'adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon d'étanercept, de telle manière que la pointe de l'adaptateur pour flacon soit centrée à l'intérieur du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon.
- D'une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l'autre main, POUSSEZ BIEN VERTICALEMENT ET FERMEMENT l'étui de l'adaptateur vers le bas jusqu'à ce que vous sentiez que la pointe de l'adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous SENTIEZ ET ENTENDIEZ LE BORD DE L'ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE. Ne PAS pousser l'adaptateur en formant un angle. Il est important que la pointe de l'adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
- Pendant que vous tenez le flacon d'une main, retirez l'emballage plastique de l'adaptateur pour flacon.
- Retirez l'embout protecteur à l'extrémité de la seringue en cassant l'embout blanc au niveau des perforations. Pour cela, tenez le col de l'embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon blanc avec l'autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce qu'il se casse. Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
- N'utilisez pas la seringue si l'embout entre l'extrémité et le col a déjà été cassé. Utilisez alors un autre coffret.
- Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l'adaptateur pour flacon (pas le flacon) dans l'autre, fixez la seringue à l'adaptateur pour flacon en insérant son extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée.

d. Addition du solvant

En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le piston jusqu'à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin d'éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d'air).
- Une fois que le solvant est ajouté à étanercept, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû à la pression de l'air et n'est pas une anomalie.
- Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes afin de dissoudre la poudre. Ne PAS secouer le flacon. Attendez que la poudre soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et incolore, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu'une certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c'est normal. Ne PAS utiliser étanercept si la poudre dans le flacon ne s'est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez l'opération avec un autre coffret de traitement.

e. Aspiration de la solution d'étanercept à partir du flacon

- Le médecin et/ou son assistant(e) doivent vous avoir expliqué la quantité correcte de solution à retirer du flacon. Si le médecin n'a pas donné ces instructions, veuillez le/la contacter.
- En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l'adaptateur du flacon, retournez le flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue.
- Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue. Retirez seulement la quantité de liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir aspiré la solution d'étanercept dans la seringue, il peut y avoir de l'air dans la seringue. Cela n'est pas un problème car l'air sera retiré lors d'une étape ultérieure.
- Avec le flacon maintenu à l'envers, dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
- Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S'assurer que l'extrémité ne touche rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.

f. Mise en place de l'aiguille sur la seringue

- L'aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
- Pour ouvrir l'étui en plastique, tenez d'une main l'extrémité courte et large. Placez l'autre main sur la partie longue de l'étui.
- Pour libérer l'aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l'extrémité la plus grande jusqu'à ce que l'étui casse.
- Une fois l'étui cassé, retirez l'extrémité courte et large de l'étui en plastique.
- L'aiguille doit rester dans la partie longue de l'emballage.
- En tenant l'aiguille et l'étui dans une main, prenez la seringue et insérez l'extrémité de celle-ci dans l'ouverture de l'aiguille.
- Attachez la seringue à l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée.
- Retirez le protège-aiguille d'un mouvement ferme, dans l'axe de la seringue, en veillant à ne pas toucher l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l'aiguille avec d'autres surfaces. Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas endommager l'aiguille.
- En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d'air en poussant lentement sur le piston jusqu'à ce que l'air soit évacué.

i. Mise au rebut du matériel

- La seringue et les aiguilles ne doivent JAMAIS être réutilisées. Eliminer la seringue et les aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.

Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier ou un pharmacien connaissant bien étanercept.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Ce médicament est administré par injection sous-cutanée. Il doit être reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation


* Mode et voie d'administration (Cf. Notice)

Etanercept est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Etanercept peut être pris avec ou sans aliments et boissons.

La poudre doit être dissoute avant usage. Des instructions détaillées sur comment préparer et injecter etanercept sont fournies en rubrique, "Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'etanercept". Ne pas mélanger la solution d'etanercept avec un autre médicament.

Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la semaine où etanercept doit être administré.


* Si vous avez utilisé plus d'etanercept que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Si vous avez utilisé plus d'etanercept que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule fois ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.


* Si vous oubliez d'injecter etanercept (Cf. Notice)

Si vous oubliez une dose d'etanercept, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit programmée le jour suivant auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.


* Si vous arrêtez d'utiliser etanercept (Cf. Notice)

Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.


* Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'etanercept (Cf. Notice)

a. Introduction

Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un enfant. Un "kit de préparation" (spécialement conçu en dessous du coffret de traitement) est fourni pour vous aider à aligner le flacon et la seringue du solvant. Ne tentez pas d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et d'injection du produit.

g. Choix du site d'injection

- Les trois sites d'injections recommandés pour etanercept sont : (1) le devant du milieu des cuisses ; (2) l'abdomen, à l'exception d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 9). Si vous vous injectez vous-même le produit, n'utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
- Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site d'une injection antérieure. Ne pas injecter dans des régions où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques (Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
- Si vous-même ou l'enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte d'écailles ("lésions de la peau psoriasique").

h. Préparation du site d'injection et injection de la solution d'etanercept

- Frottez la peau au niveau du site prévu de l'injection d'etanercept avec un tampon alcoolisé suivant un mouvement circulaire. Ne PAS toucher à nouveau cette zone avant d'avoir pratiqué l'injection.
- Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez la fermement d'une main. De l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
- D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle compris entre 45° et 90°. Avec l'expérience, vous trouverez l'angle d'injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l'aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
- Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le piston pour injecter toute la solution à un rythme lent, régulier.
- Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle que lors de son introduction.
- Pressez un tampon de coton sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Un saignement léger peut survenir. Ne PAS frotter le site de l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d'injection avec un pansement.


* Si vous oubliez d'injecter ce médicament (cf. Notice)

Si vous oubliez une dose d'etanercept, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l'injection le jour de l'oubli. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'adminsitrez pas une dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par ce médicament ne doit pas être instauré.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Ainsi, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par etanercept ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection évolutive, y compris les infections chroniques ou localisées.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception appropriée pour éviter d'être enceinte.

L'utilisation de l'etanercept pendant l'allaitement pourrait être envisagée en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.


* Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par etanercept, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est d'environ 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec etanercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois par un décès.

Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par etanercept développant une nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.


* Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par etanercept.

Avant de débuter un traitement par etanercept, une recherche de tuberculose active ou inactive ("latente") doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par etanercept ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive ("latente"), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d'initier etanercept, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par etanercept doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par etanercept.


* Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris etanercept. Cela inclut les cas de réactivation de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un traitement par etanercept. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B.La prudence est de mise lors de l'administration d'etanercept à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par etanercept doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit être instauré.


* Aggravation d'hépatite C

Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant etanercept. Etanercept doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.


* Traitement concomitant avec l'anakinra

L'administration concomitante d'etanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à etanerceptl administré en monothérapie. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'etanerceptl et de l'anakinra n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").


* Traitement concomitant avec l'abatacept

L'administration concomitante de l'abatacept et d'etanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").


* Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l'administration d'etanercept ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angiœdème et d'urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par etanercept doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.


* Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris etanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par etanercept, il n'a pas été mis en évidence de diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de modification de la numération des populations de cellules effectrices.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par etanercept et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La sécurité et l'efficacité d'etanercept chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.


* Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

- Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par antiTNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant etanercept (initiation du traitement < ou = 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

- Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont etanercept. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par etanercept. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été observé chez les patients recevant etanercept par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.


* Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par etanercept. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par etanercept. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par etanercept étaient capables d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique. Cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par etanercept. La signification clinique de ces résultats est inconnue.


* Formation d'auto-anticorps

Le traitement par etanercept est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par etanercept. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par etanercept ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée, ecchymoses, saignement, pâleur) sous etanercept, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par etanercept doit être arrêté.


* Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par etanercept (Cf. rubrique "Effets indésirables"). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par etanercept chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire etanercept chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de survenue récente , ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.


* Traitement en association

Au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'association d'etanercept et du méthotrexate n'a pas révélé de données de sécurité inattendues, et le profil de sécurité d'etanercept associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec etanercept et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long terme d'etanercept en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas été établie.

L'utilisation d'etanercept en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.


* Insuffisances rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.


* Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser etanercept avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous etanercept ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %) d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'etanercept dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient etanercept.


* Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par etanercept ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, etanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par ce médicament était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, etanercept ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les médecins devront utiliser etanercept avec prudence chez les patients présentant également une hépatite alcoolique modérée à sévère.


* Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par etanercept ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'etanercept est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par etanercept que dans le groupe témoin. Etanercept n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.


* Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'etanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.


* Populations particulières

- Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables, d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant etanercept par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose en cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la survenue d'infections.

- Population pédiatrique

. Vaccinations : Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par etanercept (Cf. Vaccinations ci-dessus).

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de 1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays, la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée, de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Etanercept ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par etanercept pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose d'etanercept reçue par la mère.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par étanercept pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose d'étanercept reçue par la mère.

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter une grossesse pendant un traitement par étanercept et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'étanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Des informations limitées issues de la littérature publiée indiquent que l'etanercept a été détecté à de faibles taux dans le lait maternel. L'utilisation de l'etanercept pendant l'allaitement pourrait être envisagée en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Bien que l'on s'attende à ce que l'exposition systémique chez un nourrisson allaité soit faible en raison de la dégradation importante de l'etanercept dans le tractus gastro-intestinal, les données disponibles concernant l'exposition systémique chez le nourrisson allaité sont limitées. Par conséquent, l'administration de vaccins vivants (par exemple, BCG) à un nourrisson allaité lorsque la mère reçoit de l'etanercept pourrait être envisagée 16 semaines après l'arrêt de l'allaitement (ou à un moment antérieur si les taux sériques d'etanercept chez le nourrisson sont indétectables).

Ce médicament n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.