Classe pharmacothérapeutique : Facteur VIII de coagulation sanguine antihémorragique ; Code ATC: B02BD02

Ce médicament contient un facteur VIII de coagulation recombinant délété du domaine B (moroctocog alpha). Il s'agit d'une glycoprotéine de poids moléculaire d'environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés. Ce médicament a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d'un traitement substitutif.

Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.

* Efficacité clinique

Les données présentées ci-dessous sont liées aux données relatives aux PUPs (*) et aux PTPs (*) issues des études ReFacto AF chez les patients < 12 ans.
(*) PUPs = patients non préalablement traités
(**) PTPs = patients préalablement traités

Données : Résultats portant sur la consommation de FVIII et l'efficacité dans la population pédiatrique
. Dose pondérale (UI/kg) par perfusion prophylactique (a) médiane (min ; max) :
.. PTPs < 6 ans (N = 14) : 36 UI/kg (28 ; 51)
.. PTPs de 6 ans à < 12 ans (N = 13) : 32 UI/kg (21 ; 49)
.. PUPs < 6 ans (N = 22) : 46 UI/kg (17 ; 161)
. TAH global tous sujets confondus (b) Médiane (min ; max) :
.. PTPs < 6 ans : --
.. PTPs de 6 ans à < 12 ans : --
.. PUPs < 6 ans (N = 23) : 3,17 (0,0 ; 39,5)

. TAH global pour les sujets ayant rapporté avoir reçu un traitement à la demande à l'inclusion (c) Médiane (min ; max):
.. PTPs < 6 ans (N = 5) : 41,47 (1,6 ; 11,2)
.. PTPs de 6 ans à < 12 ans (N = 9) : 25,22 (0,0 ; 46,6)
.. PUPs < 6 ans : --

. Dose pondérale (UI/kg) par épisode hémorragique pour traitement anti-hémorragique Médiane (min ; max):
.. PTPs < 6 ans (N = 13) : 35 UI/kg (28 ; 86)
.. PTPs de 6 ans à < 12 ans (N = 14) : 33 UI/kg (17 ; 229)
.. PUPs < 6 ans (N = 21) : 55 UI/kg (11 ; 221)

% de saignements traités avec succès à l'aide de = 2 perfusions :
.. PTPs < 6 ans : 98,7 %
.. PTPs de 6 ans à < 12 ans : 98,8 %
.. PUPs < 6 ans : 96,7

(a) La dose et la fréquence de ReFacto AF prescrites tout au long de l'étude étaient à la discrétion de
l'investigateur conformément aux normes de soin locales en vigueur.
(b) Les sujets de l'étude PUP n'ont pas été tenus de suivre un traitement prophylactique continu régulier.
Cependant, à l'exception d'un sujet (traitement à la demande uniquement), la majorité des sujets a reçu des perfusions prophylactiques de façon régulière. Plusieurs ont d'abord reçu des perfusions à la demande mais sont ensuite passés à un traitement prophylactique au cours de leur participation, et certains n'ont reçu que des perfusions prophylactiques de façon sporadique.
(c) Les sujets de l'étude PTP ont rapporté leur modalité de traitement FVIII (prophylaxie ou à la demande) à l'inclusion et n'ont pas été tenus de maintenir cette modalité comme condition de participation à l'étude. La dose et la fréquence de ReFacto AF prescrites tout au long de l'étude étaient à la discrétion de l'investigateur conformément aux normes de soin locales en vigueur.
Abréviation : TAH = Taux Annualisé d'Hémorragie

Il est à noter que le Taux Annualisé d'Hémorragie (TAH) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.


* Induction de tolérance immune

Des données relatives à l'induction de tolérance immune (ITI) ont été recueillies chez des patients atteints d'hémophilie A ayant développé des inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII. Dans le cadre de l'étude pivot réalisée avec ce médicament chez des PUPs, les données relatives à l'ITI chez 25 patients ont été revues (15 de titre élevé, 10 de faible titre). Parmi ces 25 patients, 20 ont présenté une diminution des titres d'inhibiteurs en dessous de 0,6 UB/ml, dont 11 sur les 15 patients qui présentaient initialement des titres élevés (= 5 UB/ml) et 9 sur les 10 qui présentaient initialement des titres faibles. Parmi les 6 patients qui ont développé des inhibiteurs de faible titre mais qui n'avaient pas bénéficié d'une ITI, 5 ont présenté une diminution similaire de leurs titres. Aucun résultat à long terme n'est disponible.

Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament, issus d'une étude croisée avec le moroctocog alfa et un facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"), chez 18 patients préalablement traités sont listés ci-dessous :

Données : Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ce médicament chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A

- ASC 0-t (UI-h/ml)
. Moyenne : 19,9
. Déviation standard : 4,9
. Médiane : 19,9

- t 1/2 (heures)
. Moyenne : 14,8
. Déviation standard : 5,6
. Médiane : 12,7

- Clairance (ml/h/kg)
. Moyenne : 2,4
. Déviation standard : 0,75
. Médiane : 2,3

- Temps de résidence moyen (h)
. Moyenne : 20,2
. Déviation standard : 7,4
. Médiane : 18,0

- Récupération (augmentation du FVIII:C (UI/dl) par UI/kg de FVIII administrée)
. Moyenne : 2,4
. Déviation standard : 0,38
. Médiane : 2,5

Abréviations : ASC0-t = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps 0 à la dernière concentration mesurable ; t1/2 = demi-vie ; FVIII:C = activité FVIII

La bioéquivalence de ce Refacto AF et de Refacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de Refacto AF et de Refacto ainsi que l'activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de REFACTO AF sur REFACTO étaient de 100,6%, 99,5% et 98,1% pour la récupération, l'ASCt et l'ASCinfini (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à l'infini), respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de Refacto AF sur Refacto étaient dans la fourchette d'équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de Refacto AF et Refacto

Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament ont été évalués à l'inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (> ou = 12 ans) après administrations répétées de ce médicament pendant 6 mois. Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à 6 mois sur les valeurs basales étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l'ASCt et l'ASCinfini, respectivement. Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans la fourchette d'équivalence de 80% à 125%. Cela montre l'absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ce médicament.

Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ce médicament, celui d'un facteur VIII de pleine longueur (FLrFVIII) et l'activité Facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ce médicament a montré qu'il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (> ou = 12 ans) en utilisant l'approche de bioéquivalence standard.

Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique. Ces patients (n = 59, âge médian 10 +/- 8,3 mois) avaient une récupération moyenne à la semaine 0 de 1,5 +/- 0,6 UI/dl par UI/kg (de 0,2 à 2,8 UI/dl par UI/kg), inférieure à celle obtenue chez des PTPs traités par ce médicament qui était à la semaine 0 de 2,4 +/- 0,4 UI/dl par UI/kg (de 1,1 à 3,8 UI/dl par UI/kg). La récupération chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s'étageait de 1,5 à 1,8 UI/dl par UI/kg. La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8,0 +/- 2,2 heures.

Dans une étude avec ce médicament menée chez 19 PUPs, la récupération au début de l'étude chez les 17 enfants âgés de 28 jours à < 2 ans était de 1,32 ± 0,65 UI/dl par UI/kg et chez les 2 enfants âgés de 2 à < 6 ans, était respectivement de 1,7 et 1,8 UI/dl par UI/kg. Sauf dans les cas où des inhibiteurs étaient détectés, la récupération moyenne était stable dans le temps (6 visites sur une période de 2 ans) et les valeurs individuelles allaient de 0 (en présence d'inhibiteurs) à 2,7 UI/dl par UI/kg.

Dans une étude menée chez 37 PTPs pédiatriques, les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament observés après une dose de 50 UI/kg sont présentés ci-dessous.

Données : Moyenne (a) +/- ET des paramètres pharmacocinétiques du FVIII après administration d'une dose unique de 50 UI/kg chez des PTPs pédiatriques

- Récupération, UI/dl par UI/kg:
. Âge < 6 ans (N = 17) : moyenne +/- ET = 1,7 +/- 0,4
. Âge de 6 à < 12 ans (N = 19) : moyenne +/- ET = 2,1 +/- 0,8

- Cmax, UI/ml (b) (N = 19) : moyenne +/- ET = 0,9 (45)

- ASCinf, UI.h/ml (b) (N = 14) : moyenne +/- ET = 9,9 (41)

- t1/2, h (b) (N = 14) : moyenne +/- ET = 9,1 +/- 1,9

- CL, ml/h/kg (b) (N = 14) : moyenne +/- ET = 4,4 (30)

- Vss, ml/kg (b) (N = 14) : moyenne +/- ET = 56,4 (15)

(a) Moyenne géométrique (CV % géométrique) pour toutes les valeurs, sauf pour la moyenne arithmétique ± ET en
cas de récupération progressive et le t½.
(b) Patients âgés de 6 à < 12 ans uniquement.
Abréviations : Cmax = c,oncentration plasmatique observée maximale ; CV = coefficient de variation ; ASCinf =
aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps zéro extrapolé à l'infini ; t½ = demi-vie
terminale ; CL = clairance ; Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme.

Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n'a été menée.