Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XJ01.


* Mécanisme d'action

Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale. Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO, entraine l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et l'inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) était une étude internationale, à un seul bras, multicentrique, à 2 cohortes. Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et / ou les organes internes. Les patients atteints d'un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles la chirurgie n'était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entrainerait une déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée ou non appropriée. Avant l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une lésion CBC avancée et répondant aux critères d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par voie orale à la dose de 150 mg de vismodegib.

L'âge médian de la population évaluable pour l'efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %), et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC localement avancé (n=63), 94% des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques / topiques (11 %). La durée médiane de traitement était de 12,9 mois (l'intervalle étant de 0,7 à 47,8 mois).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendant, tel que résumé ci-dessous. Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d'au moins 4 semaines. Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les Critères d'Evaluation de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur externe et de l'ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s'il répondait à au moins un des critères suivants et dont la maladie n'avait pas progressé: (1) une réduction > ou = 30 % de la taille [somme des plus grands diamètres] des lésions cibles déterminées par imagerie à l'inclusion ; (2) une réduction > ou = 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des lésions cibles depuis l'inclusion; (3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles. Les données principales sont présentées ci-dessous.


Résultats d'efficacité de vismodegib dans l'étude SHH4476g (21 mois de suivi évalués par le Comité de revue indépendant et 39 mois de suivi évalués par l'investigateur après l'inclusion du dernier patient) : efficacité chez les patients évaluables (*),(t)


-> Evaluée par le Comité de revue indépendant

- CBC métastatique (n = 33)
. Répondeurs : 11 (33,3 %)
. Réponse Globale (IC 95 %) : (19,2 % ; 51,8 %)
. Réponse Complète : 0
. Réponse Partielle : 11 (33,3 %)
. Maladie Stable : 20
. Progression de la maladie (tt) : 1
. Durée médiane de réponse (mois) (IC 95%) : 7,6 (5,5 ; 9,4)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95%) : 9,5 (7,4 ; 11,1)
. Médiane de survie globale (mois) (IC 95%) : -
. Taux de survie à 1 an (IC 95%) : -

- CBC localement avancé (**) (n = 63)
. Répondeurs : 30 (47,6 %)
. Réponse Globale (IC 95 %) : (35,5 % ; 60,6 %)
. Réponse Complète : 14 (22,2%)
. Réponse Partielle : 16 (25,4 %)
. Maladie Stable : 22
. Progression de la maladie (tt) : 8
. Durée médiane de réponse (mois) (IC 95%) : 9,5 (7,4 ; 21,4)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95%) : 9,5 (7,4 ; 14,8)
. Médiane de survie globale (mois) (IC 95%) : -
. Taux de survie à 1 an (IC 95%) : -

-> Evaluée par l'investigateur

- CBC métastatique (n = 33)
. Répondeurs : 16 (48,5 %)
. Réponse Globale (IC 95 %) : (30,8 % ; 66,2 %)
. Réponse Complète : 0
. Réponse Partielle : 16 (48,5 %)
. Maladie Stable : 14
. Progression de la maladie (tt) : 2
. Durée médiane de réponse (mois) (IC 95%) : 14,8 (5,6 ; 17,0)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95%) : 9,3 (7,4 ; 16,6)
. Médiane de survie globale (mois) (IC 95%) : 33,4 (18,1 ; NE)
. Taux de survie à 1 an (IC 95%) : 78,7 % (64,7 ; 92,7)


- CBC localement avancé (**) (n = 63)
. Répondeurs : 38 (60,3 %)
. Réponse Globale (IC 95 %) : (47,2 % ; 71,7 %)
. Réponse Complète : 20 (31,7%)
. Réponse Partielle : 18 (28,6 %)
. Maladie Stable : 15
. Progression de la maladie (tt) : 6
. Durée médiane de réponse (mois) (IC 95%) : 26,2 (9,0 ; 37,6)
. Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95%) : 12,9 (10,2 ; 28,0)
. Médiane de survie globale (mois) (IC 95%) : NE (NE ; NE)
. Taux de survie à 1 an (IC 95%) : 93,2 % (86,8 ; 99,6)

NE = Non estimable
(*) La population de patients évaluable pour l'efficacité est définie comme l'ensemble des patients inclus ayant reçu n'importe quelle quantité de ce médicament et pour lesquels l'interprétation du matériel tumoral d'archive ou de la biopsie à l'inclusion par un pathologiste indépendant était en adéquation avec un CBC.
(t) Les données non évaluables/manquantes comprenaient 1patient atteint de CBC métastatique et 4 patients atteints de CBC localement avancé.
(tt) La progression dans la cohorte CBC localement avancé est définie comme répondant à n'importe quel critère suivant: (1) augmentation > ou = 20% de la somme des plus grands diamètres par rapport au nadir des lésions cibles (soit par imagerie ou par la dimension externe visible), (2) Nouvelle ulcération des lésions cibles qui persiste sans signe de guérison pendant au moins 2 semaines, (3) Nouvelles lésions détectées par imagerie ou examen physique, (4) Progression des lésions non ciblées selon les critères RECIST.
(**) 54% des patients atteints de CBC localement avancé ne présentaient pas de preuve histopathologique de CBC à 24 semaines.

Comme montré dans le diagramme en cascade ci-dessous, qui illustrent la réduction maximale de la taille des lésions cibles pour chaque patient, la majorité des patients des deux cohortes, a montré une diminution de la taille de la tumeur, comme évalué par le comité indépendant d'évaluation.

Figure : Cohorte CBC métastatique SHH4476g (Cf. RCP)

Note: la taille de la tumeur est basée sur la somme des plus grands diamètres des lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, PR = réponse partielle. Chez 3 patients, il n'a pas été observé de réduction de la taille tumorale (meilleure réponse en pourcentage). Ces patients sont représentés par des barres minimales positives sur le diagramme. Quatre patients ont été exclus du diagramme: 3 patients avec une maladie stable n'ont été évalués que pour des lésions non-ciblées et 1 patient était non évaluable.

Figure : Cohorte CBC localement avancé SHH4476g (Cf. RCP)

Note: la taille de la tumeur est basée sur la somme des dimensions des plus grandes lésions cibles. PD= progression de la maladie, SD = maladie stable, R = réponse, (*) = disparition complète de(s) ulcération(s). L'évaluation de la réponse était basée sur un critère d'évaluation composite comme défini ci-dessus. Quatre patients n'ont pas eu de mesure de lésion et n'ont pas été intégrés dans le graphique.


* Temps jusqu'à la réduction tumorale maximale

Parmi les patients chez lesquels une réduction tumorale a été observée, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 5,6 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant. Selon l'évaluation de l'investigateur, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 6,7 et 5 ,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique.


* Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie sur l'intervalle QTc chez 60 sujets sains, il n'y a eu aucun effet sur l'intervalle QTc aux doses thérapeutiques de vismodegib.


* Résultats de l'étude post-autorisation

Une étude post-autorisation, en ouvert, non comparative, multicentrique, de phase II (MO25616) a été conduite chez 1232 patients atteints d'un CBC avancé, parmi lesquels 1215 patients étaient évaluables pour l'efficacité et la sécurité avec un CBC localement avancé (n = 1119) ou un CBC métastatique (n = 96). Le CBC localement avancé était défini comme une lésion cutanée pour laquelle la chirurgie était inappropriée (inopérable ou entraînerait une déformation importante) et la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée. Un CBC métastatique était défini par la présence de métastases distantes histologiquement confirmées. Avant de participer à l'étude, le diagnostic d'un CBC a été confirmé à l'histologie. Les patients ont été traités par ce médicament par voie orale à la dose de 150 mg par jour. L'âge médian de tous les patients était de 72 ans. La majorité des patients étaient des hommes (57%) ; 8% avaient un CBC métastatique tandis que 92% avaient un CBC localement avancé. Pour la cohorte métastatique, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (91%), radiothérapie (62%) et thérapie systémique (16%). Pour la cohorte CBC localement avancé, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (85%), radiothérapie (28%) et thérapie systémique (7%). Pour tous les patients, la durée médiane du traitement était de 8,6 mois (variant de 0 à 44,1).
Parmi les patients de la population évaluable pour l'efficacité ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5% et 36,9% répondaient respectivement au traitement dans les cohortes CBC localement avancé et CBC métastatique selon RECIST v1.1. Pour les patients qui ont eu une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de réponse était de 23,0 mois (IC 95% : 20,4 ; 26,7) dans la cohorte CBC localement avancé et de 13,9 mois (IC 95% : 9,2 ; NE) dans la cohorte CBC métastatique. Une réponse complète était atteinte chez 4,8% des patients dans la cohorte CBC métastatique et 33,4% dans la cohorte CBC localement avancé. Une réponse partielle était atteinte chez 32,1% des patients de la cohorte CBC métastatique et 35,1% dans la cohorte CBC localement avancé.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec vismodegib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique ayant un carcinome baso-cellulaire (Cf. rubrique "Posologie" pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché "conditionnelle" a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour

* Absorption

Vismodegib est un composé hautement perméable avec une faible hydrosolubilité (BCS classe 2). La biodisponibilité absolue moyenne (CV %) en dose unique de vismodegib est de 31,8 (14,5) %. L'absorption est saturable comme en témoigne l'absence d'augmentation d'exposition proportionnelle à la dose après administration unique de 270 mg et de 540 mg de vismodegib. Dans des conditions cliniquement pertinentes (état d'équilibre), la pharmacocinétique du vismodegib n'est pas affectée par la prise d'aliments. Par conséquent, vismodegib peut être pris pendant ou en dehors des repas.


* Distribution

Le volume de distribution du vismodegib est faible, compris entre 16,4 et 26,6 L. In vitro, la liaison du vismodegib aux protéines plasmatiques humaines est élevée (97 %) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le vismodegib se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à la alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). In vitro, la liaison à l'AGP est saturable à des concentrations cliniquement pertinentes. Ex vivo, la liaison aux protéines plasmatiques chez les patients est supérieure à 99 %. Les concentrations du vismodegib sont fortement corrélées aux concentrations d'AGP, avec des fluctuations parallèles au cours du temps entre l'AGP et le vismodegib total, ainsi que des concentrations toujours faibles de la forme libre du vismodegib.


* Biotransformation

Le vismodegib est éliminé lentement à la fois par métabolisme et par excrétion de la molécule mère. Le vismodegib est prédominant dans le plasma, avec des concentrations représentant plus de 98% des concentrations circulantes totales (y compris les métabolites associés). Les voies métaboliques du vismodegib chez l'homme comprennent l'oxydation, la glucuronidation et un clivage peu commun du cycle pyridine. Le CYP2C9 semble contribuer en partie au métabolisme du vismodegib in vivo.


* Elimination

Après administration par voie orale d'une dose radiomarquée, le vismodegib est absorbé et lentement éliminé par métabolisme et excrétion de la molécule mère, dont la majorité est retrouvée dans les fèces (82 % de la dose administrée) dont 4,4 % sont retrouvés dans les urines. Le vismodegib et les métabolites associés sont principalement éliminés par voie hépatique.

Après une administration continue d'une dose unique quotidienne, la pharmacocinétique du vismodegib apparait être non linéaire du fait d'une absorption et d'une liaison aux protéines saturables. Après une dose orale unique, la demi-vie terminale du vismodegib est d'environ 12 jours.

La demi-vie apparente du vismodegib à l'état d'équilibre est estimée à 4 jours après une administration quotidienne continue. En administration répétée quotidienne, il a été noté une accumulation du vismodegib à concentrations plasmatiques 3 fois supérieures.

Le vismodegib inhibe l'UGT2B7 in vitro et il ne peut être exclu que cette inhibition se produise in vivo dans l'intestin.


* Populations particulières

- Personnes âgées
Les données sont limitées chez les personnes âgées. Dans des essais cliniques menés dans le CBC avancé, environ 40 % des patients étaient des patients âgés de 65 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration à état d'équilibre du vismodegib.

- Sexe
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données combinées issues de 121 hommes et 104 femmes, le sexe ne semble pas affecter la pharmacocinétique du vismodegib.

- Origine ethnique
Les données disponibles chez les patients non-Caucasiens sont limitées. Le nombre de sujets non-Caucasiens correspondant à moins de 3% seulement de la population totale (6 sujets Noirs, 219 sujets Caucasiens), l'origine ethnique n'a pas été évaluée comme co-variable dans l'analyse pharmacocinétique de population.

- Patients en insuffisance rénale
L'élimination rénale du vismodegib administré par voie orale est faible. Par conséquent, il est peu probable que l'insuffisance rénale légère et modérée ait un impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vismodegib. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clairance de la créatinine (ClCr) indexée sur la surface corporelle (SC) totale de 50 à 80 mL/min, n= 58) et modérée (ClCr indexée sur la SC totale de 30 à 50 mL/min, n= 16), la sévérité de l'atteinte de la fonction rénale légère et modérée n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vismodegib (Cf. rubrique "Posologie"). Des données très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

- Patients en insuffisance hépatique
Les principales voies d'élimination du vismodegib impliquent un métabolisme hépatique et une sécrétion biliaire ou intestinale. Dans une étude clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (le degré d'atteinte hépatique étant basé sur les taux d'ASAT et de bilirubine totale des sujets), l'administration de doses multiples de vismodegib a démontré que pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classification NCI-ODWG, n= 8), modérée (classification NCI-ODWG, n= 6) et sévère (classification NCI-ODWG, n= 3), le profil pharmacocinétique du vismodegib était comparable à celui des sujets présentant une fonction hépatique normale (n= 9) (Cf. rubrique "Posologie").

- Population pédiatrique
Les données de pharmacocinétique sont insuffisantes chez la population pédiatrique.

Le profil de sécurité préclinique de ce médicament a été évalué chez la souris, le rat et le chien.


* Toxicité à doses répétées

En général, la tolérance de ce médicament dans les études de toxicité en doses répétées chez le rat et le chien était limitée par des manifestations non spécifiques de toxicité incluant la perte de poids et d'appétit. Des résultats complémentaires, à des expositions cliniquement pertinentes, indiquaient des modifications des fèces, des spasmes ou des tremblements musculaires, une alopécie, des oedèmes, une hyperkératose folliculaire et une inflammation des coussinets des pattes, et une augmentation du LDL et HDL cholestérol. Une diminution de l'hématocrite ou du nombre de plaquettes a été observée chez certains chiens à des expositions cliniquement pertinentes ; cependant il n'a pas été mis en évidence d'effet primitif sur la moelle osseuse chez les animaux concernés.


* Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité ont été menées chez la souris et le rat. Un potentiel carcinogène a été identifié chez le rat uniquement et s'est limité à des tumeurs bénignes du follicule pileux, y compris des pilomatricomes et des kératoacanthomes à respectivement > ou = 0,1 fois et > ou = 0,6 fois l'AUC (0-24h) à l'état d'équilibre de la dose recommandée chez l'homme. Aucune tumeur maligne n'a été identifiée chez les deux espèces testées. Aucun cas de tumeur bénigne du follicule pileux n'a été rapporté dans les études cliniques menées avec ce médicament et la pertinence de cette observation chez l'homme est incertaine.


* Mutagénicité

Aucune preuve de génotoxicité n'a été identifiée lors de tests in vitro (mutations bactériennes [test d'Ames], aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains) ni lors du test des micronoyaux in vivo sur la moelle osseuse de rat.


* Fertilité

Dans une étude spécifique de fertilité chez le rat traité pendant 26 semaines par vismodegib, une augmentation significative du poids absolu des vésicules séminales et une réduction du poids absolu de la prostate ont été observées. De plus, le rapport entre le poids des organes et le poids corporel a été significativement augmentée pour l'épididyme, la queue de l'épididyme, les testicules et les vésicules séminales. Dans la même étude, aucune observation histopathologique n'a été relevée sur les organes reproducteurs mâles et aucun effet sur les critères d'évaluation de la fertilité masculine, y compris le pourcentage de spermatozoïdes mobiles, n'a été observé à la dose de 100 mg/kg/jour à la fin de l'administration ou de la phase de récupération (correspondant à 1,3 fois l'AUC0-24h de l'état d'équilibre à la dose recommandée chez l'homme). En outre, dans les études de toxicité générales chez le rat et le chien sexuellement matures traités jusqu'à 26 semaines par vismodegib, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n'a été observé. La relation entre l'augmentation du nombre de cellules germinales dégénérescentes ainsi que l'hypospermie observées chez le chien sexuellement immature à des doses > ou = 50 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité générale de 4 semaines et le vismodegib n'a pas été établie.

Dans une étude spécifique de fertilité chez le rat traité pendant 26 semaines, des effets reliés au vismodegib ont été observés à 100 mg/kg/jour immédiatement après l'arrêt du traitement sur les organes reproducteurs femelles, incluant une diminution des implantations, une augmentation du pourcentage de perte préimplantatoire et une diminution du nombre de femelles porteuses d'embryons viables. Ces résultats n'étaient pas observés après une période de récupération de 16 semaines. Aucune corrélation histopathologique n'a été observée. L'exposition chez la rate à 100 mg/kg correspond à 1,2 fois l'AUC 0-24h de l'état d'équilibre à la dose recommandée chez l'homme. En outre, dans l'étude de toxicité générale de 26 semaines de vismodegib, une diminution du nombre de corps jaunes a été observée à la dose de 100 mg/kg/jour; l'effet n'était pas inversée après la période de récupération de 8 semaines.


* Tératogénicité

Dans une étude de développement embryo-foetal au cours de laquelle des rates en gestation ont reçu du vismodegib quotidiennement durant l'organogenèse, le vismodegib a traversé le placenta et a été très toxique pour le foetus. Des malformations, comprenant des anomalies cranio-faciales, une ouverture du périnée, une absence ou une fusion de doigts ont été observées chez les foetus des femelles ayant reçu une dose qui correspondait à 20% de l'exposition équivalente à l'état d'équilibre chez l'homme. Une incidence de 100% de mort foetale a été observée à des doses plus élevées.


* Développement post-natal

Des études évaluant le potentiel du vismodegib à affecter le développement post-natal n'ont pas été conduites. Cependant, des anomalies irréversibles sur les dents en croissance et une soudure prématurée du cartilage de conjugaison fémoral, observées lors des études de toxicité chez le rat à des expositions cliniquement pertinentes, représentent un risque sur le développement post-natal.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services de cancérologie / oncologie médicale.


* Arrêté du 16 décembre 2013 portant classement sur la liste des substances vénéneuses (JO du 21/12/2013) : Liste I.

Ce médicament est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome baso-cellulaire métastatique symptomatique

Ce médicament est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome baso-cellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées (Cf. rubrique "Proprités pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé doit être éliminé immédiatement à la fin du traitement par le patient, conformément à la réglementation en vigueur (si applicable, par ex : en rapportant les gélules au pharmacien ou au médecin).


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Vimodegib s'administre par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Elles ne doivent pas être ouvertes afin d'éviter l'exposition involontaire des patients et des professionnels de santé.


* Omission d'une dose

Si une dose est omise, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose oubliée, mais de reprendre le traitement à la prochaine dose planifiée.

Pour des raisons de sécurité, ce médicment ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Pour des raisons de sécurité, ce médicment ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Pour des raisons de sécurité, ce médicment ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Pour des raisons de sécurité, ce médicment ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Le vismodegib est excrété dans le sperme. Afin d'éviter toute exposition potentielle du foetus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par vismodegib et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Femmes enceintes ou allaitant (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Grossesse et allaitement").
- Femmes en âge de procréer qui ne respectent pas le Programme de Prévention de la Grossesse de vismodegib (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Grossesse et allaitement")).
- Administration concomitante avec du millepertuis (Hypericum perforatum) (Cf. rubrique "Interactions").

Des données très limitées sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables.

* Mort embryo-foetale ou anomalies congénitales sévères

Vismodegib peut entraîner la mort embryo-foetale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques") tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (Cf. rubrique "Sécurité précliniques").
Vismodegib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Critères définissant une femme en âge de procréer

Une femme en âge de procréer est définie dans le Programme de Prévention de la Grossesse de vismodegib comme:

Une femme sexuellement mature qui :
. a eu des menstruations à n'importe quel moment durant les 12 derniers mois consécutifs,
. n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'est pas atteinte d'insuffisance ovarienne précoce médicalement confirmée,
. n'a pas de génotype XY, de syndrome de Turner, ou d'agénésie utérine,
. est en aménorrhée suite à un traitement anti-cancéreux, comprenant le traitement par vismodegib.


* Information des patients :

- Pour une femme en âge de procréer
Vismodegib est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de vismodegib.
Une femme en âge de procréer doit comprendre que:
. Vismodegib expose l'enfant à naître à un risque tératogène,
. Elle ne doit pas prendre vismodegib si elle est enceinte ou envisage une grossesse,
. Elle doit avoir un test de grossesse négatif, effectué par un professionnel de santé, dans les 7 jours précédant le début du traitement par vismodegib
. Elle doit avoir un test de grossesse négatif tous les mois durant le traitement, même si elle est en aménorrhée,
. Elle ne doit pas être enceinte durant le traitement par vismodegib et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale,
. Elle doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces,
. Elle doit utiliser 2 méthodes de contraception recommandées (Cf. rubrique "Contraception" ci-dessous et rubrique "Grossesse et allaitement") pendant son traitement par vismodegib, à moins qu'elle ne s'engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence),
. Elle doit informer son professionnel de santé si l'un des événements suivants survient pendant le traitement et au cours des 24 mois qui suivent sa dose finale:
. Si elle est enceinte ou pense que, pour n'importe quelle raison, elle peut l'être,
. Si elle n'a pas ses règles,
. Si elle arrête sa méthode de contraception, sauf si elle s'engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence),
. Si elle a besoin de changer de méthode de contraception durant le traitement.
. Elle ne doit pas allaiter pendant son traitement par vismodegib et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale.

- Pour les hommes
Le vismodegib est excrété dans le sperme. Pour éviter toute exposition potentielle du foetus pendant la grossesse, le patient de sexe masculin doit comprendre que:
. Vismodegib expose l'enfant à naître à un risque tératogène en cas de rapports sexuels non protégés avec une femme enceinte,
. Il doit toujours utiliser la contraception recommandée (Cf. rubrique "Contraception" ci-dessous et rubrique "Grossesse et allaitement"),
. Il informera son professionnel de santé si sa partenaire est enceinte pendant le traitement par vismodegib ou pendant les 2 mois qui suivent sa dose finale.

- Pour les professionnels de santé
Les professionnels de santé doivent former les patients afin qu'ils comprennent et reconnaissent toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse de vismodegib.


* Contraception

- Femmes en âge de procréer
Les patientes doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par vismodegib et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

- Hommes
Les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire pendant leur traitement par vismodegib et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").


* Test de grossesse

Chez la femme en âge de procréer, un test de grossesse médicalement supervisé, réalisé par un professionnel de santé, doit être effectué dans les 7 jours précédant l'initiation du traitement puis tous les mois durant le traitement. Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité minimale de 25 mUI / ml selon la disponibilité locale. Les patientes qui présentent une aménorrhée au cours du traitement par vismodegib doivent continuer à effectuer un test de grossesse tous les mois durant leur traitement.


* Restrictions de prescription et de délivrance pour les femmes en âge de procréer

La prescription et la délivrance initiale de ce médicament doivent avoir lieu dans un délai maximum de 7 jours suivant un test de grossesse négatif (jour du test de grossesse = jour 1). Les prescriptions de ce médicament doivent être limitées à 28 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.


* Matériel éducationnel

Afin d'aider les professionnels de santé et les patients à éviter toute exposition embryonnaire et foetale à vismodegib, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournira un matériel éducationnel (Programme de Prévention de la Grossesse de vismodegib) afin de renforcer les mises en garde relatives aux risques potentiels associés à l'utilisation de vismodegib.


* Effets sur le développement post-natal

Une fusion prématurée des épiphyses et une puberté précoce ont été rapportées chez des enfants exposés à ce médicament. En raison de la longue demi-vie d'élimination du médicament, ces évènements peuvent survenir ou progresser après l'arrêt du traitement. Chez des espèces animales, le vismodegib a entrainé la survenue de modifications sévères irréversibles sur les dents en croissance (dégénérescence/nécrose des odontoblastes, formation de kystes liquidiens dans la pulpe dentaire, ossification du canal radiculaire et hémorragie) et la fermeture de la plaque de croissance épiphysaire. Ces données sur la fusion prématurée des épiphyses indiquent un risque potentiel de petite taille et de malformations dentaires pour les nourrissons et les enfants (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").


* Don du sang

Les patients ne doivent pas effectuer de dons de sang durant leur traitement avec vismodegib et au cours des 24 mois qui suivent la dose finale.


* Don de sperme

Les patients de sexe masculin ne doivent pas effectuer de dons de sperme durant leur traitement par vismodegib et au cours des 2 mois qui suivent la dose finale.


* Interactions

Le traitement concomitant par des inducteurs forts des CYP (ex : rifampicine, carbamazépine ou phenytoïne) doit être évité, car un risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution de l'efficacité du vismodegib ne peut être exclu (Cf. aussi rubrique "Interactions").


* Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson/Nécrolyse Epidermique Toxique (SSJ/NET), de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Syndrome DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportés depuis la commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Si le patient a présenté l'une de ces réactions lors de l'utilisation de vismodegib, celui-ci ne doit plus jamais être réintroduit chez ce patient.


* Excipients

Les gélules de vismodegib contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".

Vismodegib peut entraîner la mort embryo-foetale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (Cf. rubrique "Proprités pharmacodynamiques") tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). En cas de grossesse chez une femme traitée par vismodegib, le traitement doit être arrêté immédiatement.

* Femmes en âge de procréer

Compte-tenu du risque de mort embryo-foetale ou d'anomalies congénitales sévères causé par le vismodegib, les femmes traitées par vismodegib ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Vismodegib est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de vismodegib.

- En cas de grossesse ou d'absence de menstruations
Si la patiente est enceinte, a une absence de menstruations, ou suspecte pour n'importe quelle raison d'être enceinte, elle doit en aviser immédiatement son médecin traitant.
L'absence persistante de menstruations au cours du traitement par vismodegib doit être considérée comme indiquant une grossesse, jusqu'à évaluation médicale et confirmation.


* Contraception chez les hommes et les femmes

- Femmes en âge de procréer
Une femme en âge de procréer doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elle doit utiliser deux méthodes de contraceptions recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par vismodegib et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale. Les femmes en âge de procréer, dont les menstruations sont irrégulières ou interrompues, doivent suivre toutes les recommandations de contraception efficace.

- Hommes
Le vismodegib est excrété dans le sperme. Afin d'éviter toute exposition potentielle du foetus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par vismodegib et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes très efficaces:
. L‘injection hormonale à forme retard,
. La stérilisation tubaire,
. La vasectomie,
. Le dispositif intra-utérin (DIU).

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes barrière:
. Tout préservatif masculin (avec un spermicide si possible),
. Le diaphragme (avec spermicide si possible).


* Fertilité

La fertilité féminine peut être compromise lors d'un traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La réversibilité en cas d'altération de la fertilité n'est pas connue. De plus, des aménorrhées ont été observées dans des essais cliniques chez des femmes en âge de procréer (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par ce médicament.

Il n'est pas attendu d'altération de la fertilité masculine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n'est pas connu. En raison du risque potentiel d'entrainer des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec vismodegib et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (Cf. les rubriques "Contre-indications" et "Sécurité préclinique").

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.