Classe pharmacothérapeutique : Facteur IX de la coagulation, Antihémorragiques ; Code ATC : B02BD09


* Mécanisme d'action

Ce médicament contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa). Le facteur IX recombinant est formé d'une simple chaîne glycoprotéique, de poids moléculaire d'environ 55000 daltons et appartient à la famille des sérine-protéases des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants. Le facteur IX recombinant est une protéine obtenue à partir d'un ADN recombinant, ayant des caractéristiques structurelles et fonctionnelles comparables à celles du facteur IX endogène.
Le facteur IX est activé par le complexe facteur tissulaire/facteur VII dans la voie extrinsèque et par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Ceci aboutit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine.
La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation du caillot. L'activité facteur IX est absente ou réduite de façon très importante chez les patients atteints d'hémophilie B chez qui un traitement substitutif peut être nécessaire.


* Effets pharmacodynamiques

L'hémophilie B est un trouble de la coagulation sanguine héréditaire liée au sexe dû à une diminution du taux de facteur IX et qui se traduit par des hémorragies abondantes au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés, permettant ainsi de corriger de façon temporaire le déficit en facteur IX et les prédispositions hémorragiques.


* Population pédiatrique

L'analyse de l'efficacité dans l'étude 3090A1-301-WW a été réalisée sur 22 sujets pédiatriques évaluables sous traitement prophylactique, dont 4 patients sous traitement à la demande chez lesquels une prophylaxie a été rapidement instaurée. Deux patients ont subi des interventions chirurgicales (circoncision et pose d'un cathéter à chambre implantable). L'analyse de sécurité incluant 25 patients évaluables a été conforme au profil de sécurité attendu. Le seul événement indésirable grave documenté sous ce médicament provient du seul PUP inclus, chez lequel une hypersensibilité et le développement d'inhibiteurs ont été observés.

Dans deux études menées en ouvert, ce médicament a été administré avec une sécurité d'emploi à 100 UI/kg une fois par semaine. Toutefois, la demi-vie du produit (Cf.rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") et les données pharmacocinétiques limitées de cette étude pour l'administration une fois par semaine ne permettent pas de recommander ce schéma posologique en général pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints d'hémophilie B sévère.

Dans une étude pharmacocinétique croisée randomisée, ce médicament reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0,234 % s'est révélé équivalent sur le plan pharmacocinétique à la précédente formulation commercialisée (reconstituée dans de l'eau stérile) chez 24 patients précédemment traités (= 12 ans) à une dose de 75 UI/kg. Par ailleurs, les paramètres pharmacocinétiques ont été contrôlés chez 23 de ces patients après une administration répétée de ce médicament pendant six mois et se sont révélés similaires à ceux relevés lors de l'évaluation initiale. Un résumé des données pharmacocinétique de ces patients est présenté ci-dessous.

Données : Estimations des paramètres pharmacocinétiques pour ce médicament (75 UI/kg) au début de l'étude et à 6 mois chez des patients atteints d'hémophilie B précédemment traités.
-Cmax (UI/dl)
. Début de l'étude n = 24; moyenne +/-ET : 54,5 +/-15,0
. 6 mois n = 23 ; Moyenne +/- ET : 57,3 +/- 13,2
- ASCinfini (UI.h/dl)
. Début de l'étude n = 24; moyenne +/-ET : 940 +/- 237
. 6 mois n = 23 ; Moyenne +/- ET : 923 +/- 205
- t1/2 (h)
. Début de l'étude n = 24; moyenne +/-ET : 22,4 +/- 5,3
. 6 mois n = 23 ; Moyenne +/- ET : 23,8 +/- 6,5
- CL (ml/h/kg)
. Début de l'étude n = 24; moyenne +/-ET : 8,47 +/- 2,12
. 6 mois n = 23 ; Moyenne +/- ET : 8,54 +/- 2,04
- Récupération (UI/dl par UI/kg)
. Début de l'étude n = 24; moyenne +/-ET : 0,73 +/- 0,20
. 6 mois n = 23 ; Moyenne +/- ET : 0,76 +/- 0,18
Abréviations : ASCinfini = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à l'infini ; Cmax = pic de concentration ; t1/2 = demi-vie d'élimination plasmatique ; CL = clairance ; ET = Ecart-Type.

Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé à partir des données recueillies chez 73 patients âgés de 7 mois à 60 ans. Les paramètres calculés à l'aide du modèle final à deux compartiments sont présentés ci-dessous. Les nourrissons et les enfants ont présenté une clairance plus élevée, un volume de distribution plus important, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible que les adolescents et les adultes. La phase terminale de pharmacocinétique n'a pas été étudiée, en raison d'une absence de données de pharmacocinétique au-delà de 24 heures chez les sujets pédiatriques < 6 ans.


Données : Paramètres pharmacocinétiques : moyenne +/- ET calculée à partir des extrapolations bayésiennes individuelles de l'analayse pharmacocinétique de population

- Groupe d'âge (années) : Nourrissons < 2
. Nombre de sujets : 7
. Clairance (ml/kg/h) : 13,1 +/- 2,1
. Vd à l'état d'équilibre (ml/kg) : 252 +/- 35
. Demi-vie d'élimination (h) : 15,6 +/- 1,2
. Augmentation en facteur IX (UI/dl par UI/kg) : 0,61 +/- 0,10

- Groupe d'âge (années) : Enfants 2 à < 6
. Nombre de sujets : 16
. Clairance (ml/kg/h) : 13,1+/- 2,9
. Vd à l'état d'équilibre (ml/kg) : 257 +/- 25
. Demi-vie d'élimination (h) : 16,7 +/- 1,9
. Augmentation en facteur IX (UI/dl par UI/kg) : 0,60 +/- 0,08

- Groupe d'âge (années) : Enfants 6 à < 12
. Nombre de sujets : 1
. Clairance (ml/kg/h) : 15,5
. Vd à l'état d'équilibre (ml/kg) : 303
. Demi-vie d'élimination (h) : 16,3
. Augmentation en facteur IX (UI/dl par UI/kg) : 0,47

- Groupe d'âge (années) : Adolescents 12 à < 18
. Nombre de sujets : 19
. Clairance (ml/kg/h) : 9,2 +/- 2,3
. Vd à l'état d'équilibre (ml/kg) : 234 +/- 49
. Demi-vie d'élimination (h) : 21,5 +/- 5,0
. Augmentation en facteur IX (UI/dl par UI/kg) : 0,69 +/- 0,16

- Groupe d'âge (années) : Adultes 18 à 60
. Nombre de sujets : 30
. Clairance (ml/kg/h) : 8,0 +/- 0,6
. Vd à l'état d'équilibre (ml/kg) : 225 +/- 59
. Demi-vie d'élimination (h) : 21,5 +/- 5,0
. Augmentation en facteur IX (UI/dl par UI/kg) : 0,74 +/- 0,20

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude de carcinogenèse, des fonctions de reproduction et sur le développement foetal n'a été réalisée.