Classe pharmacothérapeutique : antisérums et immunoglobulines : immunoglobulines humaines normales pour administration intravasculaire, code ATC : J06BA02.

L'immunoglobuline humaine normale contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasmas provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobuline G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G.
Le mécanisme d'action pour les indications autres que le traitement de substitution n'est pas totalement élucidé, il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.

La sécurité et l'efficacité de cette IgIV ont été évaluées dans 6 études prospectives multicentriques ouvertes et à un seul bras menées en Europe (études TIP, DIP et PIDC) et aux USA (étude DIP).

DIP
L'étude pivot DIP comprenait un total de 80 patients âgés de 3 à 69 ans. 19 enfants (de 3 à 11 ans), 12 adolescents (de 12 à 16 ans) et 49 adultes ont été traités avec cette IgIV pendant 12 mois. 1038 perfusions ont été administrées, 272 (chez 16 patients) au cours du schéma thérapeutique de 3 semaines et 766 (chez 64 patients) au cours du schéma thérapeutique de 4 semaines. Les doses médianes administrées au cours des schémas thérapeutiques de 3 semaines et de 4 semaines étaient pratiquement identiques (428,3 versus 440,6 mg IgG/kg de p.c.).

L'étude d'extension DIP comprenait un total de 55 patients âgés de 4 à 81 ans. 13 enfants (de 3 à 11 ans), 8 adolescents (de 12 à 15 ans) et 34 adultes ont été traités avec cette IgIV pendant 29 mois. 771 perfusions ont été administrées et la dose médiane administrée était de 492,3 mg IgG/kg de p.c.

TIP
Dans l'étude pivot TIP, un total de 57 patients âgés de 15 à 69 ans ont été traités avec 2 perfusions de cette IgIV pour un total de 114 perfusions. La dose programmée de 1 g/kg de p.c. par perfusion a été rigoureusement respectée chez tous les patients (dose médiane de 2 grammes IgG/kg de p.c.).

Dans la seconde étude TIP, 57 patients atteints de TIP (seuil plaquettaire < ou = 30 x 10puissance9/litre) âgés de 18 à 65 ans ont été traités avec 1 gramme/kg de p.c de cette IgIV. Le jour 3 les patients pouvaient recevoir une deuxième dose de 1 gramme/kg de p.c., pour les patients présentant une numération plaquettaire < 50 x 10puissance9/litre au jour 3 cette deuxième dose était obligatoire. Dans l'ensemble, chez 42 sujets (74 %) la numération plaquettaire a augmenté au moins une fois à > ou = 50 x 10puissance9/litre dans les 6 jours après la première perfusion, ce qui était dans l'intervalle attendu. Une deuxième dose chez les sujets présentant une numération plaquettaire > ou = 50 x 10puissance9/litre après la première dose fournit un bénéfice en terme d'augmentation plus importante et plus durable de la numération plaquettaire par rapport à une dose unique. Chez les sujets présentant une numération plaquettaire < 50 x 10puissance9/litre après la première dose, 30 % ont montré une réponse plaquettaire > ou = 50 x 10puissance9/litre après la seconde dose obligatoire.

PIDC
Dans le cadre de la première étude PIDC, étude prospective multicentrique menée en ouvert (étude PRIMA - Privigen impact on mobility and autonomy, impact de cette IgIV sur la mobilité et l'autonomie), 28 patients (13 patients ayant préalablement reçu une IgIV et 15 patients non) ont été traités par cette IgIV à la dose de charge de 2 grammes/kg de p. c. sur 2 à 5 jours suivie de 6 doses d'entretien de 1 gramme/kg de p. c. sur 1 à 2 jours toutes les trois semaines. Chez les patients précédemment traités par IgIV, le traitement a été interrompu jusqu'à ce qu'une détérioration soit confirmée, avant de commencer le traitement par cette IgIV. Sur l'échelle INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, cause et traitement des neuropathies inflammatoires) de 10 points ajustée, une amélioration cliniquement significative d'au moins 1 point entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 25ème semaine de traitement a été observée chez 17 des 28 patients. Le taux de répondeurs mesuré à partir de l'échelle INCAT était de 60,7 % (intervalle de confiance à 95 % : [42,41 ; 76,4]). Au total, 9 patients ont répondu après avoir reçu la dose d'induction initiale à la semaine 4 et 16 patients ont répondu à la semaine 10.

La force musculaire, telle que mesurée par le score MRC (Medical Research Council) s'est améliorée de 6,9 points chez l'ensemble des patients (intervalle de confiance à 95 % : [4,11 ; 9,75], de 6,1 points chez les patients précédemment traités (intervalle de confiance à 95 % : [2,72 ; 9,44]) et de 7,7 points chez les patients non traités (intervalle de confiance à 95 % : [2,89 ; 12,44]). Le taux de répondeurs mesuré à partir de l'échelle MRC, c'est-à-dire le taux de patients présentant une augmentation d'au moins 3 points, était de 84,8 %. Ce taux de réponse a été similaire entre les patients précédemment traités (81,5 % [58,95 ; 100,00]) et non précédemment traités (86,7 % [69,46 ; 100,00]).
Chez les patients définis comme non répondeurs sur l'échelle INCAT, la force musculaire s'est améliorée de 5,5 points (intervalle de confiance à 95 % : [0,6 ; 10,2]) par rapport aux patients considérés comme répondeurs sur l'échelle INCAT (7,4 points ; intervalle de confiance à 95 % : [4,0 ; 11,7])).

Dans le cadre de la seconde étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle (Polyneuropathy and Treatment with Hizentra, étude PATH), 207 patients atteints de PIDC ont été traités par cette IgIV lors de la phase de pré-randomisation de l'étude. Les patients ayant préalablement reçu une IgIV pendant au moins 8 semaines et ayant une dépendance à l'IgIV confirmée par une détérioration clinique évidente lors d'une phase d'interruption de l'IgIV allant jusqu'à 12 semaines, ont été traités par cette IgIV à la dose de charge de 2 grammes/kg de p. c. suivie de 4 doses d'entretien de cette IgIV de 1 gramme/kg de p. c. toutes les trois semaines pendant 13 semaines.

Suite à la détérioration clinique observée lors de l'interruption de l'IgIV, l'amélioration clinique de la PIDC a été principalement définie par une diminution d'au moins 1 point du score INCAT ajusté. Les critères additionnels d'amélioration de la PIDC observés ont été une augmentation du score R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) d'au moins 4 points, une augmentation moyenne de la force de préhension d'au moins 8 kPa, ou une augmentation du score MRC total d'au moins 3 points. En résumé, 91 % des patients (188 patients) ont montrés une amélioration sur au moins l'un des critères précités à la 13ème semaine.

En ajustant le score INCAT, le taux de réponse à la 13ème semaine était de 72,9 % (151 / 207 patients), avec 149 patients répondant dès la 10ème semaine. Un total de 43 patients sur 207 atteint un meilleur score PIDC, évalué sur la base d'un score INCAT ajusté, par rapport à leur score PIDC au début de l'étude.

L'amélioration moyenne à la fin de la période de traitement comparée à la visite de référence était de 1,4 points dans l'étude PRIMA (1,8 chez les patients prétraités par une IgIV) et de 1,2 points dans l'étude PATH.

Dans l'étude PRIMA, le pourcentage global de répondeurs au score MRC (défini par une augmentation d'au moins 3 points) était de 85 % (87 % chez les patients non traités par une IgIV et 82 % chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 57 % dans l'étude PATH. Dans l'étude PRIMA, le temps médian global de la première réponse sur la somme de scores MRC était de 6 semaines (6 semaines chez les patients non traités par une IgIV et 9,3 semaines chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 3,6 semaines dans l'étude PATH. Dans l'étude PRIMA, la somme de scores MRC s'est améliorée de 6,9 points (7,7 points chez les patients non traités par une IgIV et 6,1 points chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 3,6 points dans l'étude PATH.
Dans l'étude PRIMA la force de préhension de la main dominante s'est améliorée de 14,1 kPa (17,0 kPa chez les patients non traités par une IgIV et 10,8 kPa chez les patients pré-traités par une IgIV) et de 12,2 kPa dans l'étude PATH. Pour la main non-dominante, des résultats similaires ont été observés dans les 2 études PRIMA et PATH.

Les profils d'efficacité et de sécurité dans l'étude PRIMA et dans l'étude PATH chez les patients atteints de PIDC étaient globalement comparables.

Population pédiatrique
Aucune différence n'a été observée au niveau des propriétés pharmacodynamiques entre les patients adultes et pédiatriques de l'étude.

* Absorption

L'immunoglobuline humaine normale est immédiatement et complètement biodisponible dans la circulation du receveur après l'administration intraveineuse.


* Distribution

Elle se répartit relativement rapidement entre le plasma et le liquide extravasculaire et un équilibre entre les compartiments intra- et extravasculaires est atteint en 3 à 5 jours environ.


* Elimination

L'IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial. La demi-vie peut varier d'un patient à l'autre. Les paramètres pharmacocinétiques de cette IgIV ont été déterminés lors d'une étude clinique portant sur des patients DIP (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Vingt-cinq patients (âgés de 13-69 ans) ont participé à l'évaluation pharmacocinétique. Dans cette étude, la demi-vie médiane de cette IgIV chez les patients atteints d'un DIP était de 36,6 jours. Lors de l'extension de cette étude, treize patients DIP (âgés de 3-65 ans) ont participé à une sous étude de pharmacocinétique. Les résultats de cette étude montrent que la demi-vie médiane de cette IgIV est de 31,1 jours (voir ci-dessous).

Paramètres pharmacocinétiques de cette IgIV chez patients DIP

Paramètre : Cmax (pic, grammes/litre)
Etude pivot (N = 25) ZLB03-002CR - Médiane (intervalle) : 23,4 (10,4-34,6)
Etude de prolongation (N = 13) ZLB05-006CR - Médiane (intervalle) : 26,3 (20,9-32,9)

Paramètre : Cmin (résiduel, grammes/litre)
Etude pivot (N = 25) ZLB03-002CR - Médiane (intervalle) : 10,2 (5,8-14,7)
Etude de prolongation (N = 13) ZLB05-006CR - Médiane (intervalle) :
12,3 (10,4-18,8) (schéma sur 3 semaines)
9,4 (7,3-13,2) (schéma sur 4 semaines)

Paramètre : t1/2 (jours)
Etude pivot (N = 25) ZLB03-002CR - Médiane (intervalle) : 36,6 (20,6-96,6)
Etude de prolongation (N = 13) ZLB05-006CR - Médiane (intervalle) : 31,1 (14,6-43,6)

Cmax : concentration sérique maximale ; Cmin : concentration sérique résiduelle (taux minimal) ; t1/2 : demi-vie d'élimination.


* Population pédiatrique

Aucune différence n'a été observée au niveau des propriétés pharmacocinétiques entre les patients adultes et pédiatriques de l'étude atteints de DIP. Il n'existe aucune donnée relative aux propriétés pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques atteints de PIDC.

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel.

La sécurité de ce médicament a été démontrée dans plusieurs études précliniques, avec une attention particulière pour l'excipient L-proline. Certaines études publiées concernant l'hyperprolinémie ont montré que des doses élevées de L-proline administrées à long terme influencent le développement du cerveau chez les très jeunes rats. Aucun effet sur le développement du cerveau n'a toutefois été observé dans les études où le dosage était destiné à refléter les indications cliniques de ce médicament. Les données non cliniques obtenues sur la base des études de sécurité pharmacologiques et toxiques conventionnelles n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.