Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviral à action directe ; Code ATC : J05AP08


* Mécanisme d'action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50 % (CI50) allant de 0,7 à 2,6 microM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.


* Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et 0,04 microM, respectivement, et les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre des réplicons chimériques 1b codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,015 microM. La CE50 moyenne (+/- ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 +/- 0,024 microM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 +/- 0,029 microM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 +/- 0,018 microM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 +/- 0,034 microM pour le génotype 3a (n = 106). Dans ces tests, l'activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des génotypes moins fréquents 4, 5 et 6 a été similaire à celle observée pour les génotypes 1, 2 et 3.

La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.


* Résistance

- Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

- Dans les études cliniques - Adultes
Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de phase 3, 226 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1000 UI/mL. Les séquences de NS5B postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n'a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la NS5B a été détectée chez un seul patient recevant du sofosbuvir en monothérapie dans une étude de phase 2. A l'inclusion, < 1 % du VHC de ce patient portait la mutation S282T et, 4 semaines post-traitement, 99 % de ses virus portaient la mutation S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE50 d'un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les 8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n'était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines post-traitement.

Dans les études de phase 3 deux substitutions NS5B, L159F et V321A, ont été détectées dans des échantillons prélevés après rechute post-traitement chez de nombreux patients infectés par le VHC de génotype 3. Aucune variation de la sensibilité au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats des patients présentant ces substitutions n'a été détectée. De plus, les substitutions S282R et L320F ont été détectées sous traitement par méthode sensible de séquençage (deep-sequencing) chez un patient en attente de transplantation qui présentait une réponse partielle au traitement. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.


* Effet des polymorphismes initiaux du VHC sur la réponse au traitement

- Population adulte
Les séquences de NS5B à l'inclusion ont été obtenues pour 1292 patients dans les études de phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun patient pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur la réponse au traitement, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'inclusion et la réponse au traitement.

- Population pédiatrique
La présence de VAR de la NS5B n'a eu aucune incidence sur la réponse au traitement. Tous les patients présentant des RAV des inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B à l'inclusion ont obtenu une RVS après le traitement par le sofosbuvir.


* Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d'autres analogues des nucléosides. Le sofosbuvir s'est montré totalement actif contre les substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études de phase 3, chez un total de 1568 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6. Une étude a été conduite chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine, et les quatre autres études ont été conduites chez des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des patients naïfs de tout traitement, une chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron, une chez des patients ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron, et une chez tout type de patients, indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques ou de leur aptitude à recevoir le traitement par interféron. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée, notamment une cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1000-1 200 mg/jour en deux doses fractionnées et la dose de peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 microgrammes par semaine. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par les taux plasmatiques d'ARN du VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse).

Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

- Etudes cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6
Patients naïfs de tout traitement - NEUTRINO (étude 110)
NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de tout traitement.

L'âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites : 19-70) ; 64 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient blancs, 17 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 18-56 kg/m2) ; 78 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l'inclusion ; 17 % avaient une cirrhose ; 89 % étaient infectés par un VHC de génotype 1 et 11 % par un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Les données ci-dessous présentent les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.

Taux de réponse : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327)

RVS12 globale : 91 % (296/327)

Réponse pour les patients sans RVS12 : échec virologique sous traitement : 0/327
Réponse pour les patients sans RVS12 : rechute (a) : 9 % (28/326)
Réponse pour les patients sans RVS12 : autres (b) : 1 % (3/327)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autres" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans les données suivantes.

Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO

SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327)

Génotype : génotype 1 : 90 % (262/292)
Génotype : génotype 4, 5 ou 6 : 97 % (34/35)
Cirrhose : non : 93 % (253/273)
Cirrhose : oui : 80 % (43/54)
Origine ethnique : noirs : 87 % (47/54)
Origine ethnique : non-Noirs : 91 % (249/273)

Les taux de RVS12 étaient similairement élevés chez les patients porteurs de l'allèle C/C IL28B à l'inclusion [94/95 (99 %)] et les patients non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87 %)].

27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS12. Le seul patient infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS12 dans cette étude.

- Etudes cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3
Adultes naïfs de tout traitement - FISSION (étude 1231)
FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000-1200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'inclusion (< 6 log10 UI/mL versus > ou = 6 log10 UI/mL). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.

L'âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites : 19-77) ; 66 % des patients étaient de sexe masculin ; 87 % étaient Blancs, 3 % Noirs, 14 % Hispaniques ou Latino-Américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 17-52 kg/m2) ; 57 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l'inclusion ; 20 % avaient une cirrhose ; 72 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les données suivantes présentent les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.

Taux de réponse : étude FISSION

RVS12 globale
SOF+RBV 12 semaines (n = 256) (a) : 67 % (171/256)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) : 67 % (162/243)

Génotype 2
SOF+RBV 12 semaines (n = 256) (a) : 95 % (69/73)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) : 78 % (52/67)

Génotype 3
SOF+RBV 12 semaines (n = 256) (a) : 56 % (102/183)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) : 63 % (110/176)

Réponse pour les patients sans RVS12 : échec virologique sous traitement
SOF+RBV 12 semaines (n = 256) (a) : < 1 % (1/256)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) : 7 % (18/243)

Réponse pour les patients sans RVS12 : rechute (b)
SOF+RBV 12 semaines (n = 256) (a) : 30 % (76/252)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) : 21 % (46/217)

Réponse pour les patients sans RVS12 : autres (c)
SOF+RBV 12 semaines (n = 256) (a) : 3 % (8/256)
PEG+RBV 24 semaines (n = 243) : 7 % (17/243)

(a). L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
(b). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c). "Autres" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

La différence des taux globaux de RVS12 entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine était de 0,3 % (intervalle de confiance à 95 % : -7,5 % à 8,0 %), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.

Les taux de réponse chez les patients atteints de cirrhose à l'inclusion sont présentés, par génotype du VHC, dans les données suivantes.

Taux de RVS12 par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION

Cirrhose : non
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) (a) : 97 % (59/61)
Génotype 2 PEG+RBV 24 semaines (n = 67) : 81 % (44/54)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 183) : 61 % (89/145)
Génotype 3 PEG+RBV 24 semaines (n = 176) : 71 % (99/139)

Cirrhose : oui
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) (a) : 83 % (10/12)
Génotype 2 PEG+RBV 24 semaines (n = 67) : 62 % (8/13)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 183) : 34 % (13/38)
Génotype 3 PEG+RBV 24 semaines (n = 176) : 30 % (11/37)

(a). L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.

. Adultes intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron - POSITRON (étude 107)
POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron. Les patients étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).

L'âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites : 21-75) ; 54 % des patients étaient de sexe masculin ; 91 % étaient Blancs, 5 % étaient Noirs, 11 % étaient Hispaniques ou Latino-Américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 18-53 kg/m2) ; 70 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l'inclusion ; 16 % avaient une cirrhose ; 49 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9 %, 44 % et 47 %. La plupart des patients n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3 %). Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.

Taux de réponse : étude POSITRON

RVS12 globale
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 78 % (161/207)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/71

Génotype 2
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 93 % (101/109)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/34

Génotype 3
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 61 % (60/98)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/37

Réponse pour les patients sans RVS12 : échec virologique sous traitement
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 0/207
Placebo 12 semaines (n = 71) : 97 % (69/71)

Réponse pour les patients sans RVS12 : rechute (a)
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 20 % (42/205)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 0/0

Réponse pour les patients sans RVS12 : autres (b)
SOF+RBV 12 semaines (n = 207) : 2 % (4/207)
Placebo 12 semaines (n = 71) : 3 % (2/71)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autres" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au placebo (p < 0,001).

Les données suivantes présentent l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du statut par rapport à l'interféron.

Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude POSITRON

Cirrhose : non
SOF+RBV 12 semaines génotype 2 (n = 109) : 92 % (85/92)
SOF+RBV 12 semaines génotype 3 (n = 98) : 68 % (57/84)

Cirrhose : oui
SOF+RBV 12 semaines génotype 2 (n = 109) : 94 % (16/17)
SOF+RBV 12 semaines génotype 3 (n = 98) : 21 % (3/14)

Classification interféron : inéligible
SOF+RBV 12 semaines génotype 2 (n = 109) : 88 % (36/41)
SOF+RBV 12 semaines génotype 3 (n = 98) : 70 % (33/47)

Classification interféron : intolérant
SOF+RBV 12 semaines génotype 2 (n = 109) : 100 % (9/9)
SOF+RBV 12 semaines génotype 3 (n = 98) : 50 % (4/8)

Classification interféron : refusant l'interféron
SOF+RBV 12 semaines génotype 2 (n = 109) : 95 % (56/59)
SOF+RBV 12 semaines génotype 3 (n = 98) : 53 % (23/43)

. Adultes préalablement traités - FUSION (étude 108)
FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez des patients qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (non-réponse ou rechute). Les patients étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).

L'âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites : 24-70) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 87 % étaient Blancs, 3 % Noirs, 9 % Hispaniques ou Latino-Américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites : 19-44 kg/m2) ; 73 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/mL à l'inclusion ; 34 % avaient une cirrhose ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 75 % avaient rechuté. Les données suivantes présentent les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.

Taux de réponse : étude FUSION

RVS12 globale
SOF+RBV 12 semaines (n = 103) (a) : 50 % (51/103)
SOF+RBV 16 semaines (n = 98) (a) : 71 % (70/98)

Génotype 2
SOF+RBV 12 semaines (n = 103) (a) : 82 % (32/39)
SOF+RBV 16 semaines (n = 98) (a) : 89 % (31/35)

Génotype 3
SOF+RBV 12 semaines (n = 103) (a) : 30 % (19/64)
SOF+RBV 16 semaines (n = 98) (a) : 62 % (39/63)

Réponse pour les patients sans RVS12 : échec virologique sous traitement
SOF+RBV 12 semaines (n = 103) (a) : 0/103
SOF+RBV 16 semaines (n = 98) (a) : 0/98

Réponse pour les patients sans RVS12 : rechute (b)
SOF+RBV 12 semaines (n = 103) (a) : 48 % (49/103)
SOF+RBV 16 semaines (n = 98) (a) : 29 % (28/98)

Réponse pour les patients sans RVS12 : autres (c)
SOF+RBV 12 semaines (n = 103) (a) : 3 % (3/103)
SOF+RBV 16 semaines (n = 98) (a) : 0/98

(a). L'analyse d'efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
(b). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c). "Autres" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les données suivantes présentent l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.

Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION

Cirrhose : non
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 39) : 90 % (26/29)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 35) : 92 % (24/26)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 37 % (14/38)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 63 % (25/40)

Cirrhose : oui
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 39) : 60 % (6/10)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 35) : 78 % (7/9)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 19 % (5/26)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 61 % (14/23)

Réponse à un précédent traitement du VHC : rechute
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 39) : 86 % (25/29)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 35) : 89 % (24/27)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 31 % (15/49)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 65 % (30/46)

Réponse à un précédent traitement du VHC : non-réponse
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 39) : 70 % (7/10)
Génotype 2 SOF+RBV 16 semaines (n = 35) : 88 % (7/8)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 64) : 27 % (4/15)
Génotype 3 SOF+RBV 16 semaines (n = 63) : 53 % (9/17)

. Adultes naïfs de tout traitement et préalablement traités - VALENCE (étude 133)
VALENCE était une étude de phase 3 qui a évalué le sofosbuvir en association avec la ribavirine, dont la dose était calculée en fonction du poids, pour le traitement d'une infection à VHC de génotype 2 ou 3 chez des patients naïfs de tout traitement ou qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron, y compris des patients présentant une cirrhose compensée. L'étude était conçue pour comparer directement le sofosbuvir plus la ribavirine au placebo pendant 12 semaines. Cependant, sur la base de nouvelles données, l'aveugle de l'étude a été levé et tous les patients infectés par un VHC de génotype 2 ont continué à recevoir le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 12 semaines, alors que le traitement des patients infectés par un VHC de génotype 3 a été prolongé à 24 semaines. Onze patients infectés par un VHC de génotype 3 avaient déjà reçu le traitement par sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines au moment de la modification.

L'âge médian des patients traités (n = 419) était de 51 ans (limites : 19-74) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; l'indice de masse corporelle médian était de 25 kg/m2 (limites : 17-44 kg/m2) ; le taux moyen d'ARN du VHC était de 6,4 log10 UI/mL à l'inclusion ; 21 % avaient une cirrhose ; 78 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 65 % avaient rechuté. Les données suivantes présentent les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 24 semaines.

Les patients ayant reçu le placebo ne sont pas inclus dans les tableaux étant donné qu'aucun n'a obtenu une RVS12.

Taux de réponse : étude VALENCE

RVS12 globale
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 93 % (68/73)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 11) : 27 % (3/11)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 84 % (210/250)

Réponse pour les patients sans RVS12 : échec virologique sous traitement
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 0 % (0/73)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 11) : 0 % (0/11)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 0,4 % (1/250)

Réponse pour les patients sans RVS12 : rechute (a)
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 7 % (5/73)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 11) : 55 % (6/11)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 14 % (34/249)

Réponse pour les patients sans RVS12 : autres (b)
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 0 % (0/73)
Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 11) : 18 % (2/11)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 2 % (5/250)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les données suivantes présentent l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et d'une exposition à un précédent traitement anti-VHC.

Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude VALENCE

Patients naïfs de tout traitement
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 97 % (31/32)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 93 % (98/105)

Patients naïfs de tout traitement : non cirrhotiques
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 97 % (29/30)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 94 % (86/92)

Patients naïfs de tout traitement : cirrhotiques
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 100 % (2/2)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 92 % (12/13)

Patients préalablement traités
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 90 % (37/41)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 77 % (112/145)

Patients préalablement traités : non cirrhotiques
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 91 % (30/33)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 85 % (85/100)

Patients préalablement traités : cirrhotiques
Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73) : 88 % (7/8)
Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250) : 60 % (27/45)

. Concordance entre la RVS12 et la RVS24
La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS à 24 semaines après la fin du traitement) après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine plus l'interféron pégylé démontre une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 %.


* Efficacité et sécurité clinique dans les populations particulières

. Patients adultes co-infectés VHC/VIH - PHOTON-1 (étude 123)
Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité et l'efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement préalable. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de 24 semaines chez les patients pré-traités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou 1200 mg pour ceux pesant > ou = 75 kg). Soit les patients n'étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm3, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 200 cellules/mm3. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour 210 patients.

Les données suivantes présentent les taux de réponse par génotype et exposition à un précédent traitement anti-VHC.

Taux de réponse : étude PHOTON-1

RVS12 globale
Génotype 2/3 naïfs de tout traitement SOF+RBV 12 semaines (n = 68) : 75 % (51/68)
Génotype 2/3 pré-traités SOF+RBV 24 semaines (n = 28) : 93 % (26/28)
Génotype 1 naïfs de tout traitement SOF+RBV 24 semaines (n = 114) : 76 % (87/114)

Réponse pour les patients sans RVS12 : échec virologique sous traitement
Génotype 2/3 naïfs de tout traitement SOF+RBV 12 semaines (n = 68) : 1 % (1/68)
Génotype 2/3 pré-traités SOF+RBV 24 semaines (n = 28) : 0/28
Génotype 1 naïfs de tout traitement SOF+RBV 24 semaines (n = 114) : 1 % (1/114)

Réponse pour les patients sans RVS12 : rechute (a)
Génotype 2/3 naïfs de tout traitement SOF+RBV 12 semaines (n = 68) : 18 % (12/67)
Génotype 2/3 pré-traités SOF+RBV 24 semaines (n = 28) : 7 % (2/28)
Génotype 1 naïfs de tout traitement SOF+RBV 24 semaines (n = 114) : 22 % (25/113)

Réponse pour les patients sans RVS12 : autres (b)
Génotype 2/3 naïfs de tout traitement SOF+RBV 12 semaines (n = 68) : 6 % (4/68)
Génotype 2/3 pré-traités SOF+RBV 24 semaines (n = 28) : 0/28
Génotype 1 naïfs de tout traitement SOF+RBV 24 semaines (n = 114) : 1 % (1/114)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). "Autre" désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les données suivantes présentent l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique.

Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude PHOTON-1

Global
VHC de génotype 2 SOF+RBV 12 semaines NT (n = 26) : 88 % (23/26)
VHC de génotype 2 SOF+RBV 24 semaines PT (n = 15) : 93 % (14/15)
VHC de génotype 3 SOF+RBV 12 semaines NT (n = 42) : 67 % (28/42)
VHC de génotype 3 SOF+RBV 24 semaines PT (n = 13) : 92 % (12/13)

Absence de cirrhose
VHC de génotype 2 SOF+RBV 12 semaines NT (n = 26) : 88 % (22/25)
VHC de génotype 2 SOF+RBV 24 semaines PT (n = 15) : 92 % (12/13)
VHC de génotype 3 SOF+RBV 12 semaines NT (n = 42) : 67 % (24/36)
VHC de génotype 3 SOF+RBV 24 semaines PT (n = 13) : 100 % (8/8)

Cirrhose
VHC de génotype 2 SOF+RBV 12 semaines NT (n = 26) : 100 % (1/1)
VHC de génotype 2 SOF+RBV 24 semaines PT (n = 15) : 100 % (2/2)
VHC de génotype 3 SOF+RBV 12 semaines NT (n = 42) : 67 % (4/6)
VHC de génotype 3 SOF+RBV 24 semaines PT (n = 13) : 80 % (4/5)

NT = naïfs de tout traitement ; PT = pré-traités.

. Patients adultes en attente de transplantation hépatique - Etude 2025
Le sofosbuvir a été étudié chez des patients infectés par le VHC avant qu'ils ne reçoivent une transplantation hépatique au cours d'une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité du sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant la transplantation pour prévenir une réinfection par le VHC après la transplantation. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse virologique post-transplantation (RVpT, définie par un taux d'ARN du VHC < LIQ 12 semaines après la transplantation). Les patients infectés par le VHC, quel que soit le génotype, avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) satisfaisant les critères de MILAN ont reçu 400 mg de sofosbuvir et 1000-1200 mg de ribavirine par jour pendant un maximum de 24 semaines, une durée qui a été portée jusqu'à 48 semaines par la suite, ou jusqu'à la transplantation hépatique, selon l'évènement qui s'est produit en premier. Une analyse intermédiaire a été effectuée sur 61 patients qui ont reçu le sofosbuvir et la ribavirine ; la majorité des patients étaient porteurs d'un VHC de génotype 1, 44 avaient un score de CPT A et 17 avaient un score de CPT B. Sur ces 61 patients, 44 ont reçu la transplantation hépatique après un traitement par sofosbuvir et ribavirine d'une durée allant jusqu'à 48 semaines ; 41 avaient un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation. Les taux de réponse virologique des 41 patients transplantés, présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ, sont indiqués ci-dessous. La durée de la suppression virale avant la transplantation était le facteur le plus prédictif de la RVpT chez les patients dont le taux d'ARN du VHC était < LIQ au moment de la transplantation.

Réponse virologique post-transplantation chez les patients présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation hépatique

Semaine 12 post-transplantation (RVpT) (b)

Réponse virologique chez les patients évaluables (a) : 23/37 (62 %)

(a). Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d'évaluation spécifié au moment de l'analyse intermédiaire.
(b). RVpT : réponse virologique post–transplantation (taux d'ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).

Chez les patients qui ont arrêté le traitement à 24 semaines, conformément au protocole, le taux de rechute était de 11/15.

. Transplantés hépatiques adultes - Etude 0126
Le sofosbuvir a été étudié au cours d'une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 24 semaines par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu une transplantation hépatique. Les patients éligibles devaient être âgés de > ou = 18 ans et avoir reçu une transplantation hépatique 6 à 150 mois avant le screening. Les patients présentaient un taux d'ARN du VHC > ou = 104 UI/mL lors de la sélection et une infection chronique par le VHC documentée avant la transplantation. La dose initiale de ribavirine était de 400 mg administrée en doses quotidiennes fractionnées. Chez les patients dont les taux d'hémoglobine se sont maintenus à > ou = 12 grammes/dL, la dose de ribavirine a été augmentée aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines au maximum jusqu'à atteindre la dose appropriée en fonction de leur poids (1000 mg par jour chez les patients pesant < 75 kg, 1200 mg par jour chez les patients pesant > ou = 75 kg). La dose médiane de ribavirine était de 600 mg - 800 mg par jour entre les semaines 4 et 24.

Quarante patients (33 présentant une infection à VHC de génotype 1, 6 présentant une infection à VHC de génotype 3 et 1 présentant une infection à VHC de génotype 4) ont été recrutés, dont 35 chez lesquels un traitement antérieur à base d'interféron avait échoué et 16 qui présentaient une cirrhose. Au total, 28 des 40 patients (70 %) ont obtenu une RVS12 ; 22/33 (73 %) des patients infectés par un VHC de génotype 1, 6/6 (100 %) des patients infectés par un VHC de génotype 3 et 0/1 (0 %) des patients infectés par un VHC de génotype 4. Tous les patients ayant obtenu une RVS12 ont également obtenu une RVS24 et une RVS48.

- Résumé des résultats en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement : comparaison des études

Les données suivantes présentent les données issues des études de phase 2 et 3 en fonction des schémas thérapeutiques de manière à aider les cliniciens à déterminer le traitement le plus adapté à chaque patient.

Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement - comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 1

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (a) (NEUTRINO)
Traitement/Durée : SOF+PEG+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 90 % (262/292)
Sous-groupe génotype 1a : 92 % (206/225)
Sous-groupe génotype 1b : 83 % (55/66)
Sous-groupe absence de cirrhose : 93 % (253/273)
Sous-groupe cirrhose : 80 % (43/54)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)
Traitement/Durée : SOF+RBV 24 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 76 % (87/114)
Sous-groupe génotype 1a : 82 % (74/90)
Sous-groupe génotype 1b : 54 % (13/24)
Sous-groupe absence de cirrhose : 77 % (84/109)
Sous-groupe cirrhose : 60 % (3/5)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (QUANTUM (b) et 11-1-0258 (b))
Traitement/Durée : SOF+RBV 24 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global (c) : 65 % (104/159)
Sous-groupe génotype 1a (c) : 69 % (84/121)
Sous-groupe génotype 1b (c) : 53 % (20/38)
Sous-groupe absence de cirrhose (c) : 68 % (100/148)
Sous-groupe cirrhose (c) : 36 % (4/11)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
(a). L'association du sofosbuvir, du peginterféron alfa et de la ribavirine n'a pas été étudiée spécifiquement chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1 et préalablement traités. Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p. ex. répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine, fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).
(b). Il s'agit d'études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de patients est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS.
(c). Données récapitulatives issues des deux études.

Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement - comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 2

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (FISSION)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 95 % (69/73)
Sous-groupe absence de cirrhose : 97 % (59/61)
Sous-groupe cirrhose : 83 % (10/12)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron (POSITRON)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 93 % (101/109)
Sous-groupe absence de cirrhose : 92 % (85/92)
Sous-groupe cirrhose : 94 % (16/17)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (FUSION)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 82 % (32/39)
Sous-groupe absence de cirrhose : 90 % (26/29)
Sous-groupe cirrhose : 60 % (6/10)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (VALENCE)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 97 % (31/32)
Sous-groupe absence de cirrhose : 97 % (29/30)
Sous-groupe cirrhose : 100 % (2/2)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (VALENCE)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 90 % (37/41)
Sous-groupe absence de cirrhose : 91 % (30/33)
Sous-groupe cirrhose : 88 % (7/8)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (FUSION)
Traitement/Durée : SOF+RBV 16 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 89 % (31/35)
Sous-groupe absence de cirrhose : 92 % (24/26)
Sous-groupe cirrhose : 78 % (7/9)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 88 % (23/26)
Sous-groupe absence de cirrhose : 88 % (22/25)
Sous-groupe cirrhose : 100 % (1/1)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)
Traitement/Durée : SOF+RBV 24 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global (a) : 93 % (14/15)
Sous-groupe absence de cirrhose (a) : 92 % (12/13)
Sous-groupe cirrhose (a) : 100 % (2/2)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (ELECTRON (b) et PROTON (b))
Traitement/Durée : SOF+PEG+RBV 12 semaines
Sous-groupe global (c) : 96 % (25/26)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (LONESTAR-2 (b))
Traitement/Durée :
SOF+PEG+RBV 12 semaines
Sous-groupe global : 96 % (22/23)
Sous-groupe absence de cirrhose : 100 % (9/9)
Sous-groupe cirrhose : 93 % (13/14)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
(a). Ces données sont préliminaires.
(b). Il s'agit d'études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de patients est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l'étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a été comprise entre 4 et 12 semaines.
(c). Aucun des patients n'était cirrhotique dans ces deux études.

Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement - comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 3

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (FISSION)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 56 % (102/183)
Sous-groupe absence de cirrhose : 61 % (89/145)
Sous-groupe cirrhose : 34 % (13/38)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron (POSITRON)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 61 % (60/98)
Sous-groupe absence de cirrhose : 68 % (57/84)
Sous-groupe cirrhose : 21 % (3/14)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (FUSION)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 30 % (19/64)
Sous-groupe absence de cirrhose : 37 % (14/38)
Sous-groupe cirrhose : 19 % (5/26)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (FUSION)
Traitement/Durée : SOF+RBV 16 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 62 % (39/63)
Sous-groupe absence de cirrhose : 63 % (25/40)
Sous-groupe cirrhose : 61 % (14/23)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (VALENCE)
Traitement/Durée : SOF+RBV 24 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 93 % (98/105)
Sous-groupe absence de cirrhose : 94 % (86/92)
Sous-groupe cirrhose : 92 % (12/13)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (VALENCE)
Traitement/Durée : SOF+RBV 24 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 77 % (112/145)
Sous-groupe absence de cirrhose : 85 % (85/100)
Sous-groupe cirrhose : 60 % (27/45)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)
Traitement/Durée : SOF+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 67 % (28/42)
Sous-groupe absence de cirrhose : 67 % (24/36)
Sous-groupe cirrhose : 67 % (4/6)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)
Traitement/Durée : SOF+RBV 24 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global (a) : 92 % (12/13)
Sous-groupe absence de cirrhose (a) : 100 % (8/8)
Sous-groupe cirrhose (a) : 80 % (4/5)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (ELECTRONb et PROTONb)
Traitement/Durée : SOF+PEG+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global (c) : 97 % (38/39)

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : préalablement traités (LONESTAR-2b)
Traitement/Durée : SOF+PEG+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 83 % (20/24)
Sous-groupe absence de cirrhose : 83 % (10/12)
Sous-groupe cirrhose : 83 % (10/12)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
(a). Ces données sont préliminaires.
(b). Il s'agit d'études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de patients est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l'étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a été comprise entre 4 et 12 semaines.
(c). Aucun des patients n'était cirrhotique dans ces deux études.

Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement - comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 4, 5 et 6

Population de patients (numéro/nom de l'étude) : naïfs de tout traitement (NEUTRINO)
Traitement/Durée : SOF+PEG+RBV 12 semaines
Taux de RVS12 % (n/N)
Sous-groupe global : 97 % (34/35)
Sous-groupe absence de cirrhose : 100 % (33/33)
Sous-groupe cirrhose : 50 % (1/2)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.


* Patients présentant une insuffisance rénale

L'étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l'efficacité de 24 semaines de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavarine chez 20 patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. A la suite du traitement par 200 mg ou 400 mg en association avec la ribavarine, le taux de RVS12 chez les patients présentant une IRT était de 40 % et 60 % respectivement. La sécurité et l'efficacité de 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1 et présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse ont également été étudiées dans l'étude 0154. A l'inclusion, deux patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 mL/min (limites : 9,0 à 39,6). Une RVS12 a été obtenue chez 100 % (18/18) des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir.

L'étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93 % (42/45), 100 % (31/31) et 79 % (15/19) respectivement. Parmi les sept patients n'ayant pas obtenu de RVS12, aucun n'a présenté d'échec virologique ou n'a rechuté.

L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Le taux de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par sofosbuvir en association avec le velpatasvir et a rechuté.


* Population pédiatrique

L'efficacité du sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus, a été évaluée dans un essai clinique en ouvert de phase 2, qui incluait 106 patients présentant une infection chronique par un VHC de génotype 2 (n = 31) ou de génotype 3 (n = 75). Les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 dans l'essai ont été traités par le sofosbuvir avec ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement.

- Patients âgés de 12 à < 18 ans
Le sofosbuvir a été évalué chez 52 patients âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 39). L'âge médian était de 15 ans (limites : 12 à 17) ; 40 % des patients étaient de sexe féminin, 90 % étaient blancs, 4 % noirs et 2 % asiatiques ; 4 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 60,4 kg (limites : 29,6 à 75,6 kg) ; 17 % avaient été préalablement traités ; 65 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion égaux ou supérieurs à 800000 UI/mL ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (69 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 98 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 97 % [38/39] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 3 a obtenu une RVS4 mais n'est pas revenu pour la visite RVS12.

- Patients âgés de 6 à < 12 ans
Le sofosbuvir a été évalué chez 41 patients âgés de 6 à < 12 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 28). L'âge médian était de 9 ans (limites : 6 à 11) ; 73 % des patients étaient de sexe féminin, 71 % étaient blancs et 20 % asiatiques ; 15 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 33,7 kg (limites : 15,1 à 80,0 kg) ; 98 % étaient naifs de traitement ; 46 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion égaux ou supérieurs à 800000 UI/mL ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux de RVS12 était de 100 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 100 % [28/28] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique ou de rechute sous traitement.

- Patients âgés de 3 à < 6 ans
Le sofosbuvir a été évalué chez 13 patients âgés de 3 à < 6 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 5) ou de génotype 3 (n = 8). L'âge médian était de 4 ans (limites : 3 à 5) ; 77 % des patients étaient de sexe féminin, 69 % étaient blancs, 8 % noirs et 8 % asiatiques ; 8 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 16,8 kg (limites : 13,0 à 19,2 kg) ; 100 % étaient naifs de traitement ; 23 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion égaux ou supérieurs à 800000 UI/mL ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (85 %) avaient été infectés par transmission verticale.

Le taux global de RVS12 était de 92 % (de 80 % [4/5] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 100 % [8/8]) chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 2 a arrêté prématurément le traitement à l'étude au bout de trois jours en raison du goût anormal du médicament et n'est pas revenu pour la semaine 12 post-traitement.

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui est largement métabolisée. Le métabolite actif est formé dans les hépatocytes et n'est pas détecté dans le plasma. Le métabolite principal (> 90 %), le GS-331007, est inactif. Il est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif.


* Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint environ 0,5 à 2 heures après l'administration de la dose, quelque soit la dose. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était de 1010 ng x heure/mL et 7200 ng x heure/mL, respectivement. Par rapport aux patients sains (n = 284), l'ASC0-24 du sofosbuvir et du GS-331007 était supérieure de 57 % et inférieures de 39 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

. Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir avec un repas normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d'absorption du sofosbuvir. Le niveau d'absorption du sofosbuvir a été augmenté approximativement d'un facteur 1,8, avec peu d'effets sur la concentration maximale. L'exposition au GS-331007 n'a pas été modifiée par un repas à teneur élevée en matières grasses.


* Distribution

Le sofosbuvir n'est pas un substrat des transporteurs d'influx hépatique, polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3 et transporteur de cations organiques (OCT) de type 1. Bien qu'il fasse l'objet d'une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou 3, l'OCT2, la MRP2, la P-gp, la BCRP et la MATE1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, l'OCT2 et la MATE1.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d'environ 85 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 microgrammes/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 chez des patients sains, le ratio de radioactivité (14C) sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.


* Biotransformation

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Le sofosbuvir et le GS–331007 ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs de l'UGT1A1, ni des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient environ 4 % et > 90 % de l'exposition systémique aux composés apparentés (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires), respectivement.


* Elimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient de 0,4 et 27 heures, respectivement.


* Linéarité/non-linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des patients sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.


* Pharmacocinétique chez les populations particulières

- Sexe et race
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.

- Personnes âgées
L'analyse par pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19-75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 65 patients âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des patients plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

- Insuffisance rénale
L'effet des divers degrés d'insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux sofosbuvir et GS-331007 en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après, est résumé ci-dessous.

Effet de divers degrés d'insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux sofosbuvir et GS-331007 en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale

Sofosbuvir
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/ min/1,73 m2) : 1,6 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/ 1,73m2) : 2,1 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) : 2,7 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : 1,3 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : 1,6 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : environ 2 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 1,9 fois augmenté

GS-331007
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/ min/1,73 m2) : 1,6 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/ 1,73m2) : 1,9 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2) : 5,5 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : > ou = 10 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : > ou = 20 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : environ 7 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 21 fois augmenté

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/min/1,73m2), modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir par comparaison avec les patients adultes à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée de sofosbuvir.

Chez les patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère traités par 200 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir (n = 18) pendant 12 semaines, les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 étaient cohérentes avec celles observées chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère.

Les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 ont été étudiées chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) pendant 8, 12 ou 24 semaines ou par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) pendant 12 semaines, et comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les essais de phase 2/3 portant sur l'association lédipasvir/sofosbuvir et l'association sofosbuvir/velpatasvir (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la dose de sofosbuvir n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Population pédiatrique
Les expositions au sofosbuvir et au GS-331007 chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus étaient similaires à celles des adultes des études de phase 2/3 après administration du sofosbuvir. La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez les patients pédiatriques âgés de < 3 ans (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une corrélation a été observée entre l'efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Cependant, aucun de ces critères n'est ressorti comme un marqueur global prédictif de l'efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.

Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréo-isomérique 1:1 ont eu des effets hépatiques (chien), cardiaques (rats), et gastro-intestinaux (chien). L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 29 fois (rat) et 123 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 9 fois (rat) et 27 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro-noyau de souris).

Les études de cancérogenèse menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel cancérogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était jusqu'à 30 fois (souris) et 15 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Le sofosbuvir ne s'est pas montré tératogène chez le rat et le lapin, et n'a pas eu d'effet sur la viabilité embryofoetale, ni sur la fertilité chez le rat. Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 9 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, les expositions au principal métabolite humain étaient 8 à 28 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les produits dérivés du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.


* Rétrocession

- Arrêté du 30 octobre 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 04/11/2014).


* Modalités de prescription et de dispensation des spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement des hépatites B ou C chroniques

Circulaire DGS/SD 3 A/DHOS/DSS n° 2002-590 du 5 décembre 2002 relative à la vente au public par les établissements publics de santé ou participant au service public hospitalier des spécialités pharmaceutiques indiquées dans le traitement des hépatites B ou C chroniques.

Ce médicament est indiqué, en association avec d'autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques".


NB : le dosage 400 mg est réservé aux enfants de plus de 35 kg (voir rubrique "Posologie et mode d'administration").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s). Le(s) comprimé(s) pelliculé(s) ne doit/doivent pas être croqué(s) ni écrasé(s) en raison du goût amer de la substance active. Le(s) comprimé(s) doit/doivent être pris avec de la nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Vomissements et doses oubliées
Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 2 heures suivant la prise de leur dose, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 2 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du sofosbuvir et du GS-331007 qui tend à indiquer que la majorité de la dose est absorbée dans les 2 heures qui suivent la prise.

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l'intestin (comme le modafinil, l'oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique du sofosbuvir. La co-administration de ce type de médicaments avec le sofosbuvir n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Le sofosbuvir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC. En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec le sofosbuvir, le sofosbuvir doit également être arrêté (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Consulter le Résumé des caractéristiques du produit des médicaments prescrits en association avec le sofosbuvir avant de commencer le traitement par sofosbuvir.

La sécurité et l'efficacité du sofosbuvir chez les enfants âgés de < 3 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du sofosbuvir chez les enfants âgés de < 3 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du sofosbuvir chez les enfants âgés de < 3 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition"..

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans l'intestin (rifampicine, rifabutine, millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne). La co-administration diminuera significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir et pourrait entraîner une perte de l'efficacité du sofosbuvir (Cf. rubrique "Interactions").

Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

- Généralités
Le sofosbuvir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC. En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec le sofosbuvir, le sofosbuvir doit également être arrêté (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Consulter le Résumé des caractéristiques du produit des médicaments prescrits en association avec le sofosbuvir avant de commencer le traitement par sofosbuvir.

- Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par sofosbuvir.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

- Co-infection par VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Traitement des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités
Le sofosbuvir n'a pas été étudié dans le cadre d'une étude de phase 3 chez des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et préalablement traités. Par conséquent, la durée optimale du traitement n'a pas été établie dans cette population (voir également rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p. ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).

- Traitement des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6
Les données cliniques qui sous-tendent l'utilisation du sofosbuvir chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont très limitées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Traitement sans interféron pour l'infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6
Les traitements à base de sofosbuvir, mais sans interféron chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n'ont pas fait l'objet d'études de phase 3 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le traitement et la durée de traitement optimaux n'ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.

- Co-administration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC
Le sofosbuvir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante de sofosbuvir et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle co-administration est déconseillée (voir également rubrique "Interactions").

- Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse
Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

- Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l'intestin (comme le modafinil, l'oxcarbazépine et la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique du sofosbuvir. La co-administration de ce type de médicaments avec le sofosbuvir n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

- Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est instauré.

- Insuffisance rénale
Les données de sécurité sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et une IRT nécessitant une hémodialyse. Le sofosbuvir peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (Cf. rubriques "Effets indésirables", "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir également la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

* Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de sofosbuvir chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin avec les doses étudiées les plus élevées. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du sofosbuvir pendant la grossesse.

Cependant, si la ribavirine est co-administrée avec le sofosbuvir, les contre-indications relatives à l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).

* Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les femmes en âge de procréer et/ou leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.


* Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du sofosbuvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

* Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion des métabolites dans le lait (pour plus de précisions, voir rubrique "Sécurité préclinique").

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, le sofosbuvir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Le sofosbuvir a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du fait que fatigue, troubles de l'attention, sensations vertigineuses et vision floue ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (Cf. rubrique "Effets indésirables").