Classe pharmaco-thérapeutique : ANTIVIRAL A ACTION DIRECTE


* Mécanisme d'action

Le daclatasvir est un inhibiteur pan-génotypique de la protéine non-structurale NS5A, une protéine multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions. Les données in vitro et de modélisation indiquent que le daclatasvir interagit au niveau de la partie N terminale de la protéine ce qui entraine des déformations structurelles interférant sur les fonctions de la NS5A.


* Activité antivirale en culture cellulaire

Le daclatasvir est un inhibiteur puissant de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les essais sur réplicons, avec des valeurs de concentration efficace (CE50) de respectivement 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction de la méthode d'essai. Le daclatasvir a une couverture génotypique large, avec des valeurs de CE50 contre les réplicons de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a, et 6a, et de 0,034-19 nM pour le génotype 2a, ainsi que de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.


* Résistance sur culture cellulaire

Des substitutions conférant une résistance des virus de génotypes 1-4 au daclatasvir ont été observées dans la région N-terminale de 100 acides aminés de la protéine NS5A à partir du système de réplicons VHC.
Les substitutions de résistance L31V et Y93H ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R, et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE50 < 1 nM) aux virus de génotype 1b, et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 > 300 nM) et Y93H (EC50 > 1000 nM). Les polymorphismes observés dans les virus de génotype 4a ne semblaient pas réduire la susceptibilité du daclatasvir (CE50 0,007-0,0013 nM) ; les résidus 30 et 93 étaient les variants les plus fréquemment observés et les niveaux de résistance étaient faibles à modérés (CE50 0,9-16 nM).


* Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant des substitutions de résistance associée au daclatasvir sont restés pleinement sensibles à l'interféron alfa et d'autres agents anti-VHC ayant d'autres mécanismes d'action, comme les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs (nucléosidiques et non nucléosidiques) de polymérase NS5B.


* Tolérance et efficacité clinique

- Daclatasvir en association au sofosbuvir :
L'efficacité et la sécurité de daclatasvir en association au sofosbuvir, avec ou sans ribavirine dans le traitement de l'infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, ou 3 ont été évaluées dans une étude randomisée ouverte (AI 444040) chez 211 adultes sans cirrhose. Chez les 167 patients infectés par un VHC de génotype 1, 126 étaient naïfs de traitement, et 41 présentaient un échec de traitement antérieur par inhibiteur de protéase (IP) (bocéprévir ou télaprévir). Les 44 patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 étaient naïfs de tout traitement. La posologie de daclatasvir était de 60 mg une fois par jour et la posologie du sofosbuvir était de 400 mg une fois par jour. La durée du traitement était de 12 semaines pour les 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de tout traitement, et de 24 semaines pour les 129 autres patients (patients infectés par un VHC de génotype 1, 2 ou 3 naïfs de tout traitement, et patients infectés par un VHC de génotype 1 en échec de traitement antérieur par IP). Tous les patients ont été suivis pendant 48 semaines après le traitement. Dans cette étude, l'âge médian était de 54 ans (limites : 20 à 70) ; 83 % étaient blancs, 12 % étaient noirs/afro-américains, 2 % étaient asiatiques et 20 % étaient hispaniques ou latino-américains. Le score moyen du FibroTest (méthode diagnostique non invasive validée) pour les 211 patients était de 0,460 (limites : 0,03 à 0,89). La conversion du score du FibroTest au score METAVIR correspondant suggère que 15 % de l'ensemble des patients (22 % des patients présentant un échec de traitement antérieur par IP, 14 % des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3) avaient une fibrose hépatique de stade F3-F4 ou F4. Toutefois, chez les patients ayant un score correspondant à un stade F4 l'absence de cirrhose devait être documentée par biopsie. La plupart des patients de cette étude (71 %, y compris 98 % des échecs de traitement antérieur par IP) avaient des génotypes IL28B non CC.

Le critère d'évaluation principal était la réponse virologique soutenue définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ < 25 UI/ml) à la semaine 12 après la fin du traitement (RVS12), qui était atteint chez 98 % des patients porteurs de VHC de génotype 1 et 91 % des patients porteurs de VHC de génotype 2/3 (Tableau 4). La réponse était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que plus de 90 % des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type de VHC (1a/1b), le génotype IL28B, ou l'utilisation de la ribavirine. Alors que l'addition de la ribavirine au traitement n'a pas augmenté l'efficacité, la fréquence des effets indésirables fréquemment associés au traitement par ribavirine (rash, toux, anémie, dyspnée, insomnie et anxiété) était plus élevée chez les patients ayant reçu de la ribavirine comparativement aux patients n'en ayant pas reçu dans cette étude. Chez les patients naïfs de tout traitement ayant des résultats de taux d'ARN du VHC aux semaines 12 et 24, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,4 %, indépendamment de la durée du traitement.

Chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1, la réponse observée après 12 semaines de traitement était similaire à celle observée après 24 semaines de traitement (ci-dessous).

Réponse au traitement : daclatasvir en association au sofosbuvir

ARN du VHC fin de traitement (*) indétectable
Génotype 1 naïf de tout traitement N = 126 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 126 (100 %)
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 19 (91 %)
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 20 : 19 (95 %)
Génotype 2/3 naïf de tout traitement N = 44 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 42 (96 %)

ARN du VHC RVS12 (< LIQ lors de la semaine 12 de suivi) (*)
Génotype 1 naïf de tout traitement N = 126 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 124 (98 %) (**)
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 21 (100 %)
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 20 : 19 (95 %) (**)
Génotype 2/3 naïf de tout traitement N = 44 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 40 (91 %) (***)

ARN du VHC manquant lors de la semaine 12 de suivi
Génotype 1 naïf de tout traitement N = 126 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 2 (**)
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 0
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 20 : 1 (**)
Génotype 2/3 naïf de tout traitement N = 44 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 2 (***)

Echec virologique (****) rebond virologique (****)
Génotype 1 naïf de tout traitement N = 126 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 0
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 0
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 20 : 0
Génotype 2/3 naïf de tout traitement N = 44 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 1 (2 %) (***)

Echec virologique (****) rechute (**)
Génotype 1 naïf de tout traitement N = 126 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 1 (**)
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 0
Génotype 1 échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir N = 41 daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 20 : 0
Génotype 2/3 naïf de tout traitement N = 44 daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV : 1 (2 %) (***)

(*) D'après les résultats d'une analyse en intention de traiter (le dénominateur est représenté par les sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude). Les sujets ayant une valeur manquante de taux d'ARN du VHC pour un point temporel donné ont été considérés comme un échec uniquement pour le point temporel spécifique en question.
(**) Chez les patients porteurs d'un VHC de génotype 1, deux patients naïfs de tout traitement et un patient en échec de traitement antérieur par IP étaient absents aux visites de suivi de la semaine 12 et ont été comptés comme des échecs. Un autre patient ayant atteint une RVS12 et ayant récidivé lors de la semaine 24 de suivi était davantage susceptible d'être réinfecté, d'après les différences de séquences virales observées lors de la semaine 24 de suivi et à l'inclusion, et l'absence de mutations de résistance au daclatasvir ou sofosbuvir constatée dans les virus recueillis lors de la semaine 24 de suivi.
(***) Sur les quatre patients porteurs de VHC de génotype 2/3 n'ayant pas atteint une RVS12, deux étaient en échec virologique (un répondant aux critères de rebond virologique tel que défini par le protocole, et une rechute), alors que deux patients étaient absents lors de la visite de suivi de la semaine 12 et ont été comptés comme des échecs ; un de ces patients est revenu lors du suivi de la semaine 24 et était indétectable.
(****) Le rebond virologique a été défini comme une augmentation confirmée de la charge virale d'au moins 1 log par rapport au nadir ou tout taux confirmé d'ARN du VHC > ou = 25 UI/ml pendant ou après la semaine 8 du traitement. La rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC > ou = LIQ pendant le suivi après un taux d'ARN du VHC < LIQ à la fin du traitement. La rechute inclut les observations recueillies jusqu'à la semaine 24 de suivi.

RVS12 en fonction de la durée du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1

RVS12 (< LIQ lors de la semaine 12 de suivi) (*)
Daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV N = 126 : 124 (98 %)
Daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 56 : 54 (96 %)
Daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 70 (100 %)

Durée de 24 semaines
Daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV N = 126 : 44/44 (100 %)
Daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 56 : 15/15 (100 %)
Daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 29/29 (100 %)

Durée de 12 semaines
Daclatasvir + sofosbuvir +/- RBV N = 126 : 80/82 (98 %)
Daclatasvir + sofosbuvir + RBV N = 56 : 39/41 (95 %)
Daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 41/41 (100 %)

(*) D'après les résultats d'une analyse en intention de traiter (le dénominateur est représenté par les sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude). Les sujets ayant une valeur manquante de taux d'ARN du VHC pour un point temporel donné ont été considérés comme un échec uniquement pour le point temporel spécifique en question.

- Daclatasvir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine
Le daclatasvir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine a été évalué dans six études cliniques contrôlées incluant 505 patients ayant reçu la posologie recommandée de 60 mg une fois par jour. Dans une étude contrôlée, randomisée, en double insu (AI444010), l'efficacité et la sécurité du daclatasvir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine dans le traitement de l'infection chronique par des VHC de génotypes 1 ou 4 ont été évaluées chez des patients adultes naïfs de tout traitement ayant une hépatite compensée (y compris cirrhose). Les patients ont reçu un traitement par daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n = 158) ou un traitement par placebo (n = 78) plus peginterféron alfa et ribavirine jusqu'à la semaine 12 (cette étude a utilisé du peginterféron alfa-2a). Les patients affectés au groupe daclatasvir 60 mg une fois par jour ont ensuite été randomisés pour recevoir 12 autres semaines de traitement par daclatasvir 60 mg ou placebo plus peginterféron alfa et ribavirine. Les patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à la semaine 4 et un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 10 ont terminé le traitement à 24 semaines, alors que les autres ont poursuivi le traitement par peginterféron alfa et ribavirine jusqu'à 48 semaines de traitement. Les patients randomisés pour recevoir le placebo ont bénéficié de 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et ribavirine, pour une durée totale de traitement de 48 semaines. Les patients ont été suivis pendant 24 à 48 semaines après le traitement, en fonction de la durée du traitement. Dans cette étude, l'âge médian était de 50 ans (entre 18 et 67) ; 79 % des patients étaient blancs, 13 % étaient noirs/afro-américains, 1 % étaient asiatiques et 9 % étaient hispaniques ou latino-américains. Sept pour cent des patients avaient une cirrhose compensée ; 92 % étaient porteurs d'un VHC de génotype 1 (72 % 1a et 20 % 1b) et 8 % étaient porteurs de VHC de génotype 4. Le nombre de patients de cette étude ayant des génotypes IL-28B non CC (65 %) était supérieur au nombre de patients ayant le génotype IL-28B CC (28 %).

Les critères d'évaluation principaux incluaient une réponse virologique soutenue définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ < ou = 25 UI/ml) et indétectable à la semaine 24 de suivi (RVS24). Chez les patients traités par le daclatasvir 60 mg plus peginterféron alfa et ribavirine, la RVS24 (indétectable) était atteinte par 60 % des patients porteurs de VHC de génotype 1 et 100 % des patients porteurs de génotype 4 (ci-dessous)), et ces valeurs de RVS24 étaient supérieures à celles atteintes sous traitement par peginterféron alfa et ribavirine seuls. Un taux d'ARN du VHC < LIQ à la semaine 4 et la présence d'un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 10 ont été atteints chez 73 % [106/146] des patients infectés par un VHC de génotype 1 et 100 % [12/12] des patients infectés par un VHC de génotype 4, ce qui les a qualifiés pour une durée totale de traitement de 24 semaines. Dans le groupe sous daclatasvir 60 mg, les patients porteurs de VHC de génotype 1 avec et sans cirrhose avaient des taux de RVS24 comparables (respectivement 63 % [5/8] et 60 % [82/137]). Pour le VHC de génotype 1, les patients ayant le génotype IL-28B CC avaient des taux de réponse supérieurs à ceux observés chez les patients ayant des génotypes non CC ; toutefois, les patients du groupe sous daclatasvir 60 mg présentant des génotypes CC et non CC avaient des taux de réponse supérieurs à ceux observés chez les patients du groupe sous placebo. Pour les patients traités par daclatasvir ayant des résultats de taux d'ARN du VHC lors des semaines 12 et 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 97 % pour le VHC de génotype 1 et de 100 % pour le VHC de génotype 4.

Résultats du traitement ; daclatasvir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV), patients naïfs de tout traitement

Paramètre : fin de traitement Indétectable (*)
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 116 (79 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 41 (57 %)
Génotype 4 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 12 (100 %)
Génotype 4 pegIFN/RBV N = 6 : 4 (67 %)

Paramètre : RVS12 < LIQ lors de la semaine 12 de suivi (*)
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 94 (64 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 26 (36 %)
Génotype 4 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 12 (100 %)
Génotype 4 pegIFN/RBV N = 6 : 3 (50 %)

Paramètre : RVS24 Indétectable (*)
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 87 (60 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 27 (38 %)
Génotype 4 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 12 (100 %)
Génotype 4 pegIFN/RBV N = 6 : 3 (50 %)

Paramètre : RVS24 Indétectable (*) génotype 1a
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 62/113 (55 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 20/56 (36 %)

Paramètre : RVS24 Indétectable (*) génotype 1b
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 24/31 (77 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 7/16 (44 %)

Paramètre : échec virologique : rebond virologique (**)
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 15 (10 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 2 (3 %)
Génotype 4 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 0
Génotype 4 pegIFN/RBV N = 6 : 0

Paramètre : échec virologique : rechute (**)
Génotype 1 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 146 : 22/116 (19 %)
Génotype 1 pegIFN/RBV N = 72 : 9/41 (22 %)
Génotype 4 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 0
Génotype 4 pegIFN/RBV N = 6 : 1/4 (25 %)

(*) D'après les résultats d'une analyse en intention de traiter (le dénominateur est représenté par les sujets ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude). Les sujets ayant une valeur manquante de taux d'ARN du VHC pour un point temporel donné ont été considérés comme un échec uniquement pour le point temporel spécifique en question.
(**) Le rebond virologique a été défini comme une augmentation confirmée de la charge virale > 1 log par rapport au nadir ou tout taux confirmé d'ARN du VHC > ou = LIQ après avoir été confirmé indétectable sous traitement. La rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC > ou = LIQ ou < LIQ mais détectable, pendant le suivi après une période de taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.


* Les données d'efficacité à long terme

Une étude de suivi en cours a fourni des données limitées sur la durabilité de la réponse jusqu'à 3 ans après un traitement par daclatasvir. Chez 49 patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir et sofosbuvir (+/- ribavirine) avec une durée médiane de suivi après RVS12 de 15 mois, aucune rechute n'a été observée.
Chez 194 patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir, peginterféron alfa et ribavirine avec une durée médiane de suivi après RVS12 de 25 mois, une rechute a été observée chez 4 (2 %) patients.


* Résistance dans les études cliniques

- Daclatasvir et sofosbuvir
Dans l'étude AI444040, des polymorphismes de NS5A connus pour réduire la sensibilité du daclatasvir in vitro ont été détectés initialement chez 16 % (33/203) des sujets (9/130 avec un génotype 1a, 4/32 avec un génotype 1b, 14/23 avec un génotype 2, et 6/18 avec un génotype 3). Ces polymorphismes de NS5A associés à la résistance incluaient M28T, Q30E/H/R, L31M, et Y93C/H/N chez les sujets avec un génotype 1a ; L31M et Y93H chez les sujets avec un génotype 1b ; L31M chez les sujets avec un génotype 2 ; A30K/S, L31M, et Y93H chez les sujets avec un génotype 3.
A l'exception d'un patient infecté par un virus de génotype 3 ayant présenté une rechute après un traitement par daclatasvir et sofosbuvir sans ribavirine, tous les patients ayant des variants pré-existants résistants au daclatasvir ont atteint une RVS. L'analyse de résistance du seul patient infecté par le virus de génotype 3 ayant rechuté n'a révélé aucun nouveau variant résistant autre que le polymorphisme NS5A-A30K préexistant.

- Daclatasvir , peginterféron alfa et ribavirine
La présence avant traitement de polymorphismes NS5A connus pour conférer une perte de sensibilité au daclatasvir in vitro (génotype 1a : M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N ; génotype 1b : L31M, Y93C/H) a été observée chez 9/125 (7 %) patients naïfs de tout traitement porteurs de virus de génotype 1a et 8/50 (16 %) porteurs de virus génotype 1b. La majorité des patients (5/9 [56 %] patients porteurs de virus de génotype 1a et 6/8 [75 %] patients porteurs de virus de génotype 1b) ayant avant traitement ces polymorphismes NS5A associés à une résistance ont atteint une RVS.
Chez 210 (153 patients porteurs de virus de génotype 1a et 57 de génotype 1b) patients naïfs de tout traitement et non répondeurs antérieurs ayant présenté un échec thérapeutique, des variants NS5A associés à une résistance sont généralement apparus (139/153 patients porteurs de virus de génotype 1a et 49/57 de génotype 1b). Les variants NS5A les plus fréquemment détectés incluaient Q30E ou Q30R en association L31M. La majorité des patients porteurs de virus de génotype 1a en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés en Q30 (91 %, 127/139 patients), et la majorité des patients porteurs de virus de génotype 1b en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés en L31 (76 %, 37/49) et/ou Y93H (69 %, 34/49). Ces variants NS5A ont été détectés ensemble chez 36/49 (74 %) des patients en échec de traitement et sont apparus ensemble (69 %, 25/36 des patients porteurs de variants L31M/V-Y93H) ou si l'un apparaissait, l'autre pré-existait (31 %, 11/36 patients).
Un total de 133 patients (103 porteurs de virus de génotype 1a et 30 de génotype 1b), naïfs de tout traitement ou non répondeurs à un précédent traitement, n'ayant pas obtenu de RVS24 ont été surveillés pendant 48 semaines après traitement. Chez ces patients, les variants NS5A typiquement associés à une résistance pour les virus de génotype 1a et de génotype 1b ont généralement persisté ; le remplacement par une séquence de type sauvage a été détecté chez 2/133 (2 % ; 2/103 patients porteurs de virus de génotype 1a et 0/30 de génotype 1b) des patients en échec virologique.


* Etudes cliniques évaluant l'intervalle QT

L'effet du daclatasvir 60 mg et 180 mg sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, partiellement en insu, contrôlée contre placebo et témoin positif, évaluant l'intervalle QT chez 56 sujets en bonne santé. Des doses uniques de 60 mg ou 180 mg de daclatasvir n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF).

Les propriétés pharmacocinétiques du daclatasvir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets atteints d'une hépatite C chronique. Après des doses orales multiples de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peginterféron alfa et à la ribavirine chez des sujets naïfs de tout traitement porteurs d'une infection chronique à VHC de génotype 1, la moyenne géométrique (CV %) de la Cmax du daclatasvir était de 1534 (58) ng/ml, celle de l'ASC0-24 heures était de 14122 (70) ng x heure/ml, et celle de la Cmin était de 232 (83) ng/ml.


* Absorption

Le daclatasvir administré en comprimé a été rapidement absorbé après administration de doses orales multiples, avec des pics de concentration plasmatique situés entre 1 et 2 heures après l'administration.
Les paramètres Cmax, ASC, et Cmin du daclatasvir ont augmenté de manière proportionnelle à la dose. Un équilibre a été atteint après 4 jours d'administration quotidienne. A la dose de 60 mg, l'exposition au daclatasvir était similaire entre les sujets sains et les sujets infectés par le VHC.
Des études in vitro dans les cellules Caco-2 humaines ont indiqué que le daclatasvir est un substrat du P-gp. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimé est de 67 %.

- Effet de la nourriture
Chez des sujets en bonne santé, l'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas riche en lipides (environ 1000 kcal contenant approximativement 50 % de lipides) a provoqué la diminution de la Cmax et de l'ASC du daclatasvir de respectivement 28 % et 23 %, comparativement à l'administration à jeun.
L'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas léger (environ 275 kcal contenant approximativement 15 % de lipides) n'a pas induit de diminution de l'exposition au daclatasvir.


* Distribution

A l'équilibre, la fixation aux protéines plasmatiques du daclatasvir chez les sujets infectés par le VHC était d'environ 99 % et indépendante de la concentration du produit.


* Biotransformation

Les études in vitro ont indiqué que le daclatasvir est un substrat du système CYP3A hépatique, l'isoenzyme CYP3A4 étant la principale isoforme de CYP responsable du métabolisme.


* Elimination

Après l'administration de doses orales uniques de daclatasvir marqué au carbone 14 chez des sujets en bonne santé, 88 % de la radioactivité totale ont été récupérés dans les fèces (53 % sous forme de médicament inchangé) et 6,6 % étaient excrétés dans l'urine (principalement sous forme de médicament inchangé). Après l'administration de doses multiples de daclatasvir chez des sujets infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale du daclatasvir était comprise entre 12 et 15 heures.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
Des insuffisants rénaux en IRT non infectés par le VHC recevant une hémodialyse et des volontaires sainsont reçu une dose orale unique de daclatasvir 60 mg. L'exposition au daclatasvir (ASC) était supérieure de 26 % chez les sujets en IRT comparativement aux sujets en bonne santé, alors que la Cmax était similaire.
Cette augmentation d'exposition est considérée comme non significative sur le plan clinique. L'analyse de la pharmacocinétique de population indique qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale légère. Une étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère est actuellement en cours.

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et sévère (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC du daclatasvir total (médicament libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques mais l'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations de daclatasvir libre.

- Sujets âgés
Les études cliniques évaluant l'efficacité et la sécurité de daclatasvir en association avec sofosbuvir ou en association avec le peginterféron alfa et à la ribavirine ont inclus 42 sujets âgés d'au moins 65 ans. Les taux de réponse observés chez les sujets de plus de 65 ans étaient similaires à ceux observés chez les sujets plus jeunes dans tous les groupes de traitement. L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du daclatasvir n'a pas été établie chez l'enfant.

- Sexe
Il n'a pas été relevé de différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe.

- Origine ethnique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique.

* Toxicologie chez l'animal

Chez le rat juvénile, l'administration de daclatasvir pendant 10 semaines n'a pas provoqué de nouveaux effets indésirables par rapport à ceux observés auparavant chez les rats adultes. La dose la plus élevée a été associée à une hypertrophie surrénalienne à des valeurs d'ASC correspondant à 7,8 fois l'ASC observée à la dose humaine recommandée (DHR) de 60 mg une fois par jour. La valeur de l'ASC à la dose sans effet indésirable observable (DSEIO) pour la toxicité juvénile était de 3,1 fois l'ASC observée à la DHR.


* Carcinogénèse et mutagénèse

Le daclatasvir n'a pas été carcinogène chez la souris à des valeurs d'ASC atteignant 8,7 fois l'ASC observée à la DHR ou chez le rat à 4,7 fois l'ASC observée à la DHR. Aucune donnée montrant une activité mutagène ou clastogène n'a été observée dans les test de mutagénèse in vitro (Ames), les essais de mutations dans les cellules d'ovaires de hamster chinois ou dans une étude de micronoyau in vivo après administration orale chez le rat.


* Trouble de la fertilité

Le daclatasvir n'a pas d'effet sur la fertilité chez les rats et les rates, quelles que soient les doses évaluées. La valeur d'ASC la plus élevée chez les femelles non affectées était 18 fois supérieure à l'ASC observée à la DHR. Chez le rat mâle, les effets sur les paramètres de la reproduction ont été limités à une diminution des poids de la prostate/des vésicules séminales, et une augmentation minime de spermatozoïdes dysmorphiques à une dose de 200 mg/kg/jour ; cependant, aucun de ces résultats n'a interféré négativement sur la fertilité ou le nombre de conceptus engendrés. L'ASC associée à cette dose chez les mâles est de 19 fois l'ASC observée à la DHR.


* Développement embryo-foetal

Le daclatasvir n'était pas un produit toxique sélectif sur le développement après administration à des rates ou des lapines gestantes pendant l'organogenèse. On n'a pas observé de toxicité maternelle ou embryofoetale à des doses maternelles de daclatasvir associées à des valeurs d'ASC 4,6 fois (rat) et 16 fois (lapin) l'ASC observée à la DHR. A des doses plus élevées, l'apparition concomitante de toxicités maternelle et embryofoetale a été mise en évidence dans les deux espèces ; les valeurs d'ASC associées à ces doses correspondaient à 25 fois (rat) et 72 fois (lapin) les valeurs d'ASC observées à la DHR. La toxicité maternelle incluait une mortalité, des signes cliniques indésirables et une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire. La toxicité développementale consistait en une augmentation de la létalité embryofoetale, une diminution du poids foetal, et une augmentation de l'incidence des malformations foetales des côtes et des variations, en particulier touchant la tête et le crâne en développement.
Dans une étude de développement pré-et post-natal chez le rat, on n'a observé de toxicité ni maternelle ni embryofoetale à des doses atteignant 50 mg/kg/jour, associées à des valeurs d'ASC correspondant à 2,6 fois l'ASC observée à la DHR. À la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), la toxicité maternelle incluait la mortalité et la dystocie ; la toxicité développementale incluait de légères diminutions de la viabilité de la descendance pendant les périodes péri- et néonatales, ainsi que des diminutions du poids de naissance persistant à l'âge adulte. L'ASC associée à cette dose est de 4,7 fois l'ASC observée à la DHR.


* Excrétion dans le lait maternel

Le daclatasvir a été excrété dans le lait maternel de rates à des concentrations correspondant à 1,7- 2 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

* Conditions de prescription et de délivrance

- Arrêté du 12 mars 2015 portant classement sur les listes des substances vénéneuses
Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes :
. daclatasvir
(JO du 24/03/2015)


* Rétrocession

- Radiation : Arrêté du 29 avril 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 06/05/2015)

- Arrêté du 4 avril 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 23/04/2014).


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Le daclatasvir utilisé dans le cadre d'une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'infection virale C chronique :
- Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées
ou
- Sont sur liste d'attente pour une transplantation hépatique ou rénale
ou
- Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite C.
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques".

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Le daclatasvir doit être pris par voie orale avec ou sans nourriture.
Les comprimés ne doivent pas être cassés.

- Oublis de doses
Les patients doivent être informés que s'ils oublient une dose de daclatasvir, la dose oubliée doit être prise le plus tôt possible dans les 20 heures suivant l'heure de prise habituelle. Cependant, si l'oubli est constaté plus de 20 heures après l'heure de prise habituelle, la dose omise ne doit pas être prise et la dose suivante sera prise à l'heure appropriée.


* Comment prendre ce médicament ? (notice)

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La posologie habituellement recommandée est de 1 comprimé de 60 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture.

Cependant, certains autres médicaments peuvent interagir avec ce médicament et modifier les concentrations du daclatasvir dans votre corps. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin pourra décider de modifier votre dose quotidienne de ce médicament.

Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre de ce médicament.

Avalez le comprimé entier, sans le croquer, l'écraser ou le casser. Si vous avez du mal à avaler les comprimés, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Si vous prenez par accident une dose de ce médicament supérieure à la dose prévue, vous devez contacter immédiatement votre médecin ou le service d'Urgences le plus proche, pour conseil.
Conservez le flacon de comprimés avec vous, pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament
Si vous oubliez une dose de ce médicament, la dose oubliée doit être prise le plus tôt possible dans les 20 heures suivant l'heure de prise habituelle. Cependant, si l'oubli est constaté plus de 20 heures après l'heure de prise habituelle, ne prenez pas la dose oubliée mais prenez la dose suivante à l'heure prévue.
N'arrêtez pas le traitement par ce médicament, sauf si votre médecin vous le demande. Il est très important d'effectuer la totalité du traitement pour que les médicaments aient la meilleure chance d'efficacité sur votre infection par le virus de l'hépatite C.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec le daclatasvir en association avec sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.
L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée dans le développement clinique du sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par daclatasvir et sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par daclatasvir en association avec sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par daclatasvir en association avec sofosbuvir.

Tous les patients traités par daclatasvir et sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Le daclatasvir ne doit pas être administré en monothérapie. Le daclatasvir doit être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC chronique (Cf. rubriques "Indications" et "Posologie et mode d'administration").

La sécurité et l'efficacité de daclatasvir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de daclatasvir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de daclatasvir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de daclatasvir chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Le daclatasvir est contre-indiqué en association avec des médicaments fortement inducteurs de CYP3A4 ou Pgp et donc susceptibles de diminuer l'exposition et l'efficacité de daclatasvir. Ces substances actives incluent notamment la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la dexaméthasone, et le produit millepertuis à base de plantes (Hypericum perforatum).

Il convient de se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs des autres médicaments du traitement pour plus de détails sur leurs contre-indications.

Le daclatasvir ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C.

- Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1,2,3
Le daclatasvir en association à sofosbuvir (+/- ribavirine) pendant 24 semaines a été étudié dans le cadre d'une étude pilote chez des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 2 ou 3, non cirrhotiques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 4
Le daclatasvir en association à Sofosbuvir n'a pas été testée spécifiquement chez les patients infectés par un génotype 4 et son utilisation dans cette population repose sur une extrapolation sur la base des données in vitro en faveur d'une activité pangénotypique de chacun des 2 antiviraux et des résultats d'efficacité du daclatasvir en association à peginterféron et ribavirine chez 12 patients infectés par un génotype 4 suggérant une activité du daclatasvir au moins comparable à celle documentée chez les patients de génotype 1 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Grossesse et contraception
Le daclatasvir n'est pas recommandé durant la grossesse et chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Lorsque le daclatasvir est utilisé en association avec la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (voir RCP de la ribavirine).

- Patients en attente de transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation
La tolérance et l'efficacité de daclatasvir dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients en attente de transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation du foie ou d'autres organes n'ont pas été encore établies.

- Co-infection par le Virus de l'immuno-déficience humaine (VHC-VIH)
La tolérance et l'efficacité de daclatasvir dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients coinfectés n'ont pas été encore établies.

- Co-infection par le Virus de l'hépatite B (VHC-VHB)
La tolérance et l'efficacité de daclatasvir dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients coinfectés n'ont pas été encore étudiées.

- Excipients à effet notoire
Ce médicament contient du lactose. Le daclatasvir ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

* Grossesse

Les études sur le daclatasvir effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Le daclatasvir ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'utilisation d'une contraception hautement efficace doit être poursuivie pendant 5 semaines après la fin de traitement par le daclatasvir (Cf. rubrique "Interactions").

Le daclatasvir étant utilisé en association avec d'autres médicaments, les contre-indications et mises en garde de ces autres médicaments sont applicables.

Pour des recommandations plus détaillées concernant la grossesse et la contraception, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de la ribavirine et du peg-interféron alfa.

* Femmes en âge de procréer

Le daclatasvir ne devrait pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'utilisation d'une contraception hautement efficace doit être poursuivie pendant 5 semaines après la fin de traitement par le daclatasvir (Cf. rubrique "Interactions").


* Fertilité

Il n'existe pas de données relatives à l'effet du daclatasvir sur la fertilité chez l'Homme.
Chez les rats, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ignore si le daclatasvir est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de daclatasvir ou de ses métabolites dans le lait (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour le nouveau né/nourrisson ne peut être exclu. Il sera demandé aux mères de ne pas allaiter si elles prennent du daclatasvir.

Des sensations vertigineuses ont été décrites lors d'un traitement par daclatasvir en association au sofosbuvir, et des sensations vertigineuses, troubles de l'attention, vision trouble et baisse de l'acuité visuelle ont été décrits pendant le traitement par daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.