Classe pharmacothérapeutique : Antispasmodiques urinaires, urologiques, code ATC : G04BD11.


* Mécanisme d'action

La fésotérodine est un antagoniste compétitif, spécifique des récepteurs muscariniques. Elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former le dérivé 5-hydroxyméthyle, son métabolite actif principal, qui est le principe actif pharmacologique principal de la fésotérodine.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée au cours de deux essais randomisés de phase 3, en double aveugle, contrôlés contre placebo, sur 12 semaines. Les patients recrutés étaient des femmes (79 %) et des hommes (21 %) âgés en moyenne de 58 ans (allant de 19 à 91 ans). Au total, 33 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 11 % de 75 ans ou plus.

Les patients sous fésotérodine ont eu une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures et du nombre d'épisodes d'incontinence par impériosité par 24 heures en fin de traitement, en comparaison au placebo. De même, le taux de réponse (% de patients indiquant une "forte amélioration" ou une "amélioration" de leur état de santé sur une Echelle d'Evaluation des Bénéfices Thérapeutiques sur 4 points) a été significativement supérieur sous fésotérodine que sous placebo. De plus, la fésotérodine a amélioré l'évolution moyenne du volume évacué à chaque miction et l'évolution moyenne du nombre de jours de continence par semaine (voir ci-dessous).

Données : Evolutions moyennes entre le niveau initial et la fin du traitement des critères d'évaluation primaires et de certains critères secondaires

. Paramètre : nombre de mictions par 24 heures (*) :

Paramètre : nombre de mictions par 24 heures (*) : N
Etude 1 placebo : N = 279
Etude 1 fésotérodine 4 mg : N = 265
Etude 1 fésotérodine 8 mg : N = 276
Etude 1 comparateur actif : N = 283
Etude 2 placebo : N = 266
Etude 2 fésotérodine 4 mg : N = 267
Etude 2 fésotérodine 8 mg : N = 267

Paramètre : nombre de mictions par 24 heures (*) : niveau initial
Etude 1 placebo : 12,0
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 11,6
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 11,9
Etude 1 comparateur actif : 11,5
Etude 2 placebo : 12,2
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 12,9
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 12,0

Paramètre : nombre de mictions par 24 heures (*) : évolution par rapport au niveau initial
Etude 1 placebo : -1,02
Etude 1 fésotérodine 4 mg : -1,74
Etude 1 fésotérodine 8 mg : -1,94
Etude 1 comparateur actif : -1,69
Etude 2 placebo : -1,02
Etude 2 fésotérodine 4 mg : -1,86
Etude 2 fésotérodine 8 mg : -1,94

Paramètre : nombre de mictions par 24 heures (*) : p
Etude 1 fésotérodine 4 mg : < 0,001
Etude 1 fésotérodine 8 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 0,032
Etude 2 fésotérodine 8 mg : < 0,001


. Paramètre : taux de répondeurs (réponse au traitement) (*)

Paramètre : taux de répondeurs (réponse au traitement) (*) : N
Etude 1 placebo : N = 279
Etude 1 fésotérodine 4 mg : N = 265
Etude 1 fésotérodine 8 mg : N = 276
Etude 1 comparateur actif : N = 283
Etude 2 placebo : N = 266
Etude 2 fésotérodine 4 mg : N = 267
Etude 2 fésotérodine 8 mg : N = 267

Paramètre : taux de répondeurs (réponse au traitement) (*) : taux de répondeurs
Etude 1 placebo : 53,4 %
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 74,7 %
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 79,0 %
Etude 1 comparateur actif : 72,4 %
Etude 2 placebo : 45,1 %
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 63,7 %
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 74,2 %

Paramètre : taux de répondeurs (réponse au traitement) (*) : p
Etude 1 fésotérodine 4 mg : < 0,001
Etude 1 fésotérodine 8 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 4 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 8 mg : < 0,001


. Paramètre : nombre d'épisodes d'incontinence par impériosité par 24 heures

Paramètre : nombre d'épisodes d'incontinence par impériosité par 24 heures : N
Etude 1 placebo : N = 211
Etude 1 fésotérodine 4 mg : N = 199
Etude 1 fésotérodine 8 mg : N = 223
Etude 1 comparateur actif : N = 223
Etude 2 placebo : N = 205
Etude 2 fésotérodine 4 mg : N = 228
Etude 2 fésotérodine 8 mg : N = 218

Paramètre : nombre d'épisodes d'incontinence par impériosité par 24 heures : niveau initial
Etude 1 placebo : 3,7
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 3,8
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 3,7
Etude 1 comparateur actif : 3,8
Etude 2 placebo : 3,7
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 3,9
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 3,9

Paramètre : nombre d'épisodes d'incontinence par impériosité par 24 heures : évolution par rapport au niveau initial
Etude 1 placebo : -1,20
Etude 1 fésotérodine 4 mg : -2,06
Etude 1 fésotérodine 8 mg : -2,27
Etude 1 comparateur actif : -1,83
Etude 2 placebo : -1,00
Etude 2 fésotérodine 4 mg : -1,77
Etude 2 fésotérodine 8 mg : -2,42

Paramètre : nombre d'épisodes d'incontinence par impériosité par 24 heures : p
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 0,001
Etude 1 fésotérodine 8 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 0,003
Etude 2 fésotérodine 8 mg : < 0,001


. Paramètre : nombre de jours de continence par semaine

Paramètre : nombre de jours de continence par semaine : N
Etude 1 placebo : N = 211
Etude 1 fésotérodine 4 mg : N = 199
Etude 1 fésotérodine 8 mg : N = 223
Etude 1 comparateur actif : N = 223
Etude 2 placebo : N = 205
Etude 2 fésotérodine 4 mg : N = 228
Etude 2 fésotérodine 8 mg : N = 218

Paramètre : nombre de jours de continence par semaine : niveau initial
Etude 1 placebo : 0,8
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 0,8
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 0,6
Etude 1 comparateur actif : 0,6
Etude 2 placebo : 0,6
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 0,7
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 0,7

Paramètre : nombre de jours de continence par semaine : évolution par rapport au niveau initial
Etude 1 placebo : 2,1
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 2,8
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 3,4
Etude 1 comparateur actif : 2,5
Etude 2 placebo : 1,4
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 2,4
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 2,8

Paramètre : nombre de jours de continence par semaine : p
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 0,007
Etude 1 fésotérodine 8 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 4 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 8 mg : < 0,001


. Paramètre : volume évacué à chaque miction (ml)

Paramètre : volume évacué à chaque miction (ml) : N
Etude 1 placebo : N = 279
Etude 1 fésotérodine 4 mg : N = 265
Etude 1 fésotérodine 8 mg : N = 276
Etude 1 comparateur actif : N = 283
Etude 2 placebo : N = 266
Etude 2 fésotérodine 4 mg : N = 267
Etude 2 fésotérodine 8 mg : N = 267

Paramètre : volume évacué à chaque miction (ml) : niveau initial
Etude 1 placebo : 150
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 160
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 154
Etude 1 comparateur actif : 154
Etude 2 placebo : 159
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 152
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 156

Paramètre : volume évacué à chaque miction (ml) : évolution par rapport au niveau initial
Etude 1 placebo : 10
Etude 1 fésotérodine 4 mg : 27
Etude 1 fésotérodine 8 mg : 33
Etude 1 comparateur actif : 24
Etude 2 placebo : 8
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 17
Etude 2 fésotérodine 8 mg : 33

Paramètre : volume évacué à chaque miction (ml) : p
Etude 1 fésotérodine 4 mg : < 0,001
Etude 1 fésotérodine 8 mg : < 0,001
Etude 2 fésotérodine 4 mg : 0,150
Etude 2 fésotérodine 8 mg : < 0,001

(*) critères d'évaluation primaires


* Electrophysiologie cardiaque

L'effet de la fésotérodine 4 mg et 28 mg sur l'intervalle QT a été évalué en profondeur au cours d'une étude avec groupes parallèles, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo et agent actif (moxifloxacine 400 mg) avec une prise par jour sur une période de 3 jours chez 261 hommes et femmes âgés de 45 à 65 ans. L'évolution de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales, en se basant sur la méthode de correction Fridericia, n'a pas montré de différence entre les groupes traitement actif et placebo.


* Population pédiatrique

La fésotérodine a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en ouvert, comprenant une phase d'efficacité de 12 semaines suivie d'une phase d'extension de sécurité de 12 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène. Deux cohortes ont été étudiées. Dans la Cohorte 1, 124 patients pesant > 25 kg ont reçu une dose fixe de fésotérodine 4 mg ou 8 mg en comprimés une fois par jour ou du comparateur actif oxybutynine LP en comprimés. Dans la phase d'extension de sécurité, les patients randomisés pour recevoir les comprimés du comparateur actif ont échangé leur traitement par des comprimés de fésotérodine 4 mg ou 8 mg (attribués par l'investigateur). Dans la Cohorte 2, 57 patients pesant < ou = 25 kg ont reçu une dose fixe de fésotérodine 2 mg ou 4 mg en gélules à microbilles (GM, formulation expérimentale) une fois par jour. Dans la phase d'extension de sécurité, les patients ont continué à recevoir la dose de fésotérodine à laquelle ils avaient été randomisés. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter une maladie neurologique stable et une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène cliniquement ou urodynamiquement démontrée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Le critère d'efficacité principal pour les deux cohortes était la variation moyenne par rapport à l'inclusion de la capacité vésicale cystométrique maximale (CVCM) à la Semaine 12. Le traitement par des comprimés de fésotérodine 4 mg ou 8 mg a entraîné des améliorations entre l'inclusion et la Semaine 12 en ce qui concerne le critère d'efficacité principal, la CVCM, chez les patients pédiatriques de la Cohorte 1, avec des variations numériquement plus élevées par rapport à l'inclusion pour les comprimés de fésotérodine 8 mg que pour les comprimés de fésotérodine 4 mg. Le traitement par des gélules à microbilles de fésotérodine 2 mg et 4 mg a entraîné des améliorations entre l'inclusion et la Semaine 12 en ce qui concerne le critère d'efficacité principal, la CVCM, chez les patients pédiatriques de la Cohorte 2, avec des variations numériquement plus élevées par rapport à l'inclusion pour les gélules à microbilles de fésotérodine 4 mg que pour les gélules à microbilles de fésotérodine 2 mg.

Données : Moyenne à l'inclusion et variation entre l'inclusion et la Semaine 12 de la capacité vésicale cystométrique maximale (ml)

- Cohorte 1 (poids corporel > 25 kg)
. Comprimé de féso 4 mg (N=41)
.. Inclusion : 195,1
.. Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) (a) : 58,12 (28,84 ; 87,39)
.. Valeur de p vs inclusion (a) : 0,0001
. Comprimé de féso 8 mg (N=41)
.. Inclusion : 173,3
.. Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) (a) : 83,36 (54,22 ; 112,49)
.. Valeur de p vs inclusion (a) : < 0,0001
. Oxybutynine LP (N=38)
.. Inclusion : 164,1
.. Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) (a) : 87,17 (56,82 ; 117,53)
.. Valeur de p vs inclusion (a) : < 0,0001y

- Cohorte 2 (poids corporel < ou = 25 kg)
. Féso 2 mg en GM (N=25)
.. Inclusion : 131,4
.. Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) (a) : 23,49 (3,03 ; 43,95)
.. Valeur de p vs inclusion (a) : --- (b)
. Féso 4 mg en GM (N=28)
.. Inclusion : 126,7
.. Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) (a) : 40,17 (20,84 ; 59,50)
.. Valeur de p vs inclusion (a) : < 0,0001

Abréviations : GM = gélule à microbilles ; IC = intervalle de confiance ; féso = fésotérodine, N = nombre de patients avec une mesure initiale non manquante ; vs = versus.
La valeur à l'inclusion est définie comme la dernière mesure disponible avant le début du traitement.
(a) D'après un modèle d'analyse de covariance avec des variables pour le groupe de traitement, la capacité vésicale cystométrique maximale à l'inclusion et le poids à l'inclusion. La dernière observation reportée/observation initiale a été utilisée pour imputer les valeurs manquantes.
(b) Aucune hypothèse statistique n'a été prévue pour la Cohorte 2 ; par conséquent, aucune valeur de p n'est présentée.

- Critères d'évaluation secondaires
Le traitement par fésotérodine 4 mg ou 8 mg en comprimés a entraîné des améliorations statistiquement significatives du critère d'évaluation secondaire de mesure urodynamique : le volume vésical à la première contraction involontaire du détrusor.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours de la phase d'efficacité ont été la diarrhée, la sécheresse buccale, la constipation, les douleurs abdominales (y compris les douleurs abdominales supérieures) et les céphalées. Ces effets indésirables légers à modérés sont cohérents avec les propriétés pharmacologiques antimuscariniques de la fésotérodine. Des augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées chez les patients ayant reçu ce médicament et n'ont pas été associées à des symptômes cliniques. Globalement, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques présentant une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène a été similaire à celui observé chez les adultes atteints du syndrome d'hyperactivité vésicale.

* Absorption

Après administration orale, la fésotérodine n'a pas été détectée dans le plasma car elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques.

La biodisponibilité du métabolite actif est de 52 %. Après administration orale de fésotérodine en une ou plusieurs doses allant de 4 à 28 mg, les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont proportionnelles à la dose. Les expositions à l'état d'équilibre à la 5-HMT chez des sujets adultes sains après l'administration des comprimés de fésotérodine 4 mg et 8 mg une fois par jour sont résumées dans les données ci-dessous.

Données : Résumé des paramètres pharmacocinétiques des moyennes géométriques [% de CV] du métabolite actif après l'administration de fésotérodine à l'état d'équilibre chez des sujets adultes sains âgés de 18 à 50 ans

- Posologie/Formulation
. 4 mg 1x/j/comprimé (N=6)
.. Cmax,éq (ng/ml) : 1,71 (74,9)
.. ASCtau,éq (ng*h/ml) : 16,39 (69,8)
. 8 mg 1x/j/comprimé (N=6)
.. Cmax,éq (ng/ml) : 4,66 (43,3)
.. ASCtau,éq (ng*h/ml) : 46,51 (46,8)

Abréviations : ASCtau,éq = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur l'intervalle d'administration de 24 heures ; Cmax,éq = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre ; CV = coefficient de variation ; N = nombre de patients disposant de données PK ; 1x/j = une fois par jour.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 5 heures environ. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes après la première administration de fésotérodine. Il n'y a pas d'accumulation après administration de doses multiples.


* Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite actif est faible, avec environ 50 % de liaison à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution moyen à l'équilibre après perfusion intraveineuse du métabolite actif est de 169 litres.


* Biotransformation

Après administration orale, la fésotérodine est rapidement et largement hydrolysée pour former son métabolite actif. Le métabolite actif est ensuite métabolisé dans le foie pour former le métabolite carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyle avec l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4.
Aucun de ces métabolites ne participe de façon significative à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine. La Cmax moyenne et l'ASC moyenne du métabolite actif sont respectivement de 1,7 et 2 fois supérieures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs rapides.


* Elimination

Le métabolisme hépatique et l'excrétion rénale contribuent de façon significative à l'élimination du métabolite actif. Après administration orale de fésotérodine, environ 70 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines sous forme de métabolite actif (16 %), de métabolite carboxy (34 %), de métabolite carboxy-N-déisopropyl (18 %) ou de métabolite N-déisopropyl (1 %) et une quantité plus réduite (7 %) a été retrouvée dans les fèces. La demi-vie terminale du métabolite actif après administration orale est d'environ 7 heures et est limitée par la vitesse d'absorption.


* Age et sexe

Aucun ajustement de la dose n'est recommandé dans ces sous-populations. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'est pas influencée significativement par l'âge et le sexe.


* Population pédiatrique

Chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène, pesant 35 kg et ayant le statut de métaboliseur rapide du CYP2D6, recevant des comprimés de fésotérodine, les valeurs moyennes de la clairance orale apparente, du volume de distribution et de la constante de vitesse d'absorption de la 5-HMT sont estimées à environ 72 l/h, 68 l et 0,09 h-1, respectivement. Le Tmax et la demi-vie de la 5-HMT sont estimés à environ 2,55 h et 7,73 h, respectivement. Comme chez les adultes, l'exposition à la 5-HMT chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 a été estimée comme étant environ 2 fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides.
Les estimations post-hoc de l'exposition à la 5-HMT à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques après l'administration des comprimés de fésotérodine 4 mg et 8 mg une fois par jour sont résumées dans les données ci-dessous.

Données : Résumé des paramètres pharmacocinétiques des moyennes géométriques [% de CV] du métabolite actif après l'administration de fésotérodine à l'état d'équilibre chez des patients pédiatriques présentant une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène ou une hyperactivité vésicale et pesant > 25 kg

- Âge : 6 à 17 ans (patients présentant une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène)
. Posologie/Formulation : 4 mg 1x/j/comprimé, N=32
.. Cmax,éq (ng/ml) : 4,88 (48,2)
.. ASCtau,éq (ng*h/ml) : 59,1 (51,7)
. Posologie/Formulation : 8 mg 1x/j/comprimé, N=39
.. Cmax,éq (ng/ml) : 8,47 (41,6)
.. ASCtau,éq (ng*h/ml) : 103 (46,2)

- Âge : 8 à 17 ans (patients présentant une hyperactivité du détrusor d'origine neurogène ou une hyperactivité vésicale), N=25
. Posologie/Formulation : 8 mg 1x/j/comprimé (1)
.. Cmax,éq (ng/ml) : 4,88 (48,2)
.. ASCtau,éq (ng*h/ml) : 86,4 (44,0)

(1) La posologie a été initiée à 4 mg 1x/j pendant 4 semaines et augmentée à 8 mg 1x/j pendant les 4 semaines suivantes.
Abréviations : ASCtau,éq = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur l'intervalle d'administration de 24 heures ; Cmax,éq = concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre ; CV = coefficient de variation ; N = nombre de patients disposant de données PK ; 1x/j = une fois par jour.


* Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (FG de 30-80 ml/min), la Cmax et l'ASC du métabolite actif augmentent respectivement jusqu'à 1,5 et 1,8 fois, en comparaison avec des sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (FG < 30 ml/min), la Cmax et l'ASC augmentent respectivement de 2,0 et 2,3 fois.


* Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'ASC du métabolite actif augmentent respectivement de 1,4 et 2,1 fois, en comparaison avec des sujets sains. La pharmacocinétique de la fésotérodine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Les données non cliniques de sécurité issues des études de pharmacologie, de toxicologie générale, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé d'effets cliniquement pertinents, à l'exception des effets liés à l'action pharmacologique du principe actif.

Les études de reproduction ont montré une embryotoxicité mineure à des doses proches des doses toxiques pour la mère (augmentation du nombre de résorptions, de pertes pré-implantatoires et postimplantatoires).

À des concentrations supra-thérapeutiques, le métabolite actif de la fésotérodine a montré un blocage des canaux potassiques K+ du gène cloné humain hERG (human ether a go-go related gene) et une prolongation de la durée du potentiel d'action (repolarisation à 70 % et 90 %) des fibres de Purkinje isolées chez le chien. Cependant, chez les chiens conscients, le métabolite actif n'a eu aucun effet sur l'intervalle QT et l'intervalle QTc à des expositions plasmatiques au moins 33 fois supérieures au pic de concentration de la fraction libre moyen chez les sujets métaboliseurs rapides du CYP2D6 et 21 fois supérieures à celui observé chez les sujets métaboliseurs lents, après administration de 8 mg de fésotérodine une fois par jour.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez la souris, la fésotérodine n'a eu aucun effet sur la fonction de reproduction ou la fertilité masculine à des doses allant jusqu'à 45 mg/ kg/jour. À 45 mg/kg/jour, un plus faible nombre de corps jaunes, de sites d'implantation et de foetus viables a été observé chez les souris femelles ayant reçu la fésotérodine pendant 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. La dose sans effet observable (DSEO) maternelle et la DSEO pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient toutes deux de 15 mg / kg / jour. Basée sur l'ASC, l'exposition systémique était de 0,6 à 1,5 fois plus élevée chez les souris que chez l'homme à la dose maximale recommandée chez l'être humain, alors que basée sur les concentrations plasmatiques maximales, l'exposition chez la souris a été de 5 à 9 fois plus élevée.