Classe pharmacothérapeutique : autres préparations dermatologiques, autres dermatologiques, Code ATC : D11AX21


* Mécanisme d'action

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergique hautement sélectif. La brimonidine est 1000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha1-adrénergiques.


* Effets pharmacodynamiques

L'application cutanée sur le visage d'un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif réduit l'érythème par une vasoconstriction cutanée directe.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de la brimonidine gel dans le traitement de l'érythème facial modéré à sévère associé à la rosacée a été démontrée dans deux essais cliniques de même méthodologie randomisés, en aveugle, versus le véhicule de ce médicament. L'érythème modéré à sévère a été défini par le grade 3 ou plus selon les 2 échelles suivantes : Evaluation de l'Erythème par le Clinicien (EEC) et Auto-Evaluation par le Patient (AEP). Ces essais ont été menés chez 553 sujets randomisés, âgés d'au moins 18 ans traités une fois par jour pendant 4 semaines par ce médicament ou par son véhicule. Parmi ces sujets, 539 ont complété les 29 jours de traitement. Leurs données disponibles ont été incluses dans l'analyse de l'efficacité au jour 29. La majorité de ces sujets était de phototype clair, et âgé de 18 à 65 ans.

Le critère principal d'évaluation était un score composite de succès thérapeutique : le nombre de sujets présentant au jour 29 une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP. Les résultats de ces deux études cliniques ont démontré que l'application de ce médicament une fois par jour pendant 29 jours était significativement plus efficace (p < 0,001) que le véhicule en termes de réduction de l'érythème facial associé à la rosacée (critère d'évaluation principal, voir ci-dessous). Dans le sous-groupe de patients présentant un érythème sévère au jour 1 (grade 4 d'EEC ou d'AEP) et représentant 26 % des sujets randomisés, ces résultats étaient similaires et statistiquement significatifs pour les deux études poolées (p = 0,003) (voir ci-dessous). De plus, une supériorité statistique a été démontrée pour ce médicament par rapport au véhicule (p < 0,001) chez l'ensemble des sujets en termes de rapidité d'apparition d'un effet cliniquement significatif (score composite de 1 point pour le succès thérapeutique pour l'EEC et l'AEP) 30 minutes après la première application au Jour 1 (critère d'évaluation secondaire 27,9 % vs 6,9 % dans l'Etude 1 ; 28,4 % vs 4,8 % dans l'Etude 2), et en termes d'obtention d'un effet cliniquement significatif (score composite de 1 point pour l'EEC et l'AEP) au jour 29 (critère d'évaluation tertiaire, voir ci-dessous).

EEC et AEP étaient définis comme suivants :
EEC : Evaluation de l'Erythème par le Clinicien : 0 = peau blanchie sans signes d'érythème, 1 = peau quasiment blanchie ; rougeur minime, 2 = érythème léger ; présence d'une rougeur, 3 = érythème modéré + rougeur marquée et 4 = érythème sévère + rougeur très prononcée

AEP : Auto-Evaluation par le Patient : 0 = absence de rougeur, 1 = rougeur très légère, 2 = rougeur légère, 3 = rougeur modérée et 4 = rougeur sévère

Pourcentage de sujets présentant une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP

Succès thérapeutique au Jour 29

n
Etude 1 brimodinine gel : n = 127
Etude 1 véhicule gel : n = 128
Etude 2 brimodinine gel : n = 142
Etude 2 véhicule gel : n = 142

3 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 31,5 %
Etude 1 véhicule gel : 10,9 %
Etude 2 brimodinine gel : 25,4 %
Etude 2 véhicule gel : 9,2 %

6 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 30,7 %
Etude 1 véhicule gel : 9,4 %
Etude 2 brimodinine gel : 25,4 %
Etude 2 véhicule gel : 9,2 %

9 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 26,0 %
Etude 1 véhicule gel : 10,2 %
Etude 2 brimodinine gel : 17,6 %
Etude 2 véhicule gel : 10,6 %

12 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 22,8 %
Etude 1 véhicule gel : 8,6 %
Etude 2 brimodinine gel : 21,1 %
Etude 2 véhicule gel : 9,9 %

Valeur de p au Jour 29
Etude 1 brimodinine gel : < 0,001
Etude 1 véhicule gel : -
Etude 2 brimodinine gel : < 0,001
Etude 2 véhicule gel : -


Pourcentage des sujets avec un érythème sévère au jour 1 (EEC ou AEP grade 4) présentant une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP)

Succès thérapeutique au Jour 29

n
Etude 1 + Etude 2 brimodinine gel : n = 79
Etude 1 + Etude 2 vehicule gel : n = 63

3 heures après application
Etude 1 + Etude 2 brimodinine gel : 22,8 %
Etude 1 + Etude 2 vehicule gel : 9,5 %

6 heures après application
Etude 1 + Etude 2 brimodinine gel : 26,6 %
Etude 1 + Etude 2 vehicule gel : 7,9 %

9 heures après application
Etude 1 + Etude 2 brimodinine gel : 20,3 %
Etude 1 + Etude 2 vehicule gel : 11,1 %

12 heures après application
Etude 1 + Etude 2 brimodinine gel : 21,5 %
Etude 1 + Etude 2 vehicule gel : 4,8 %

Valeur de p-au Jour 29
Etude 1 + Etude 2 brimodinine gel : 0,003
Etude 1 + Etude 2 vehicule gel : -


Pourcentage de sujets présentant une réduction de 1 point des 2 scores EEC et AEP

Succès thérapeutique au Jour 29

n
Etude 1 brimodinine gel : n = 127
Etude 1 véhicule gel : n = 128
Etude 2 brimodinine gel : n = 142
Etude 2 véhicule gel : n = 142

3 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 70,9 %
Etude 1 véhicule gel : 32,8 %
Etude 2 brimodinine gel : 71,1 %
Etude 2 véhicule gel : 40,1 %

6 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 69,3 %
Etude 1 véhicule gel : 32,0 %
Etude 2 brimodinine gel : 64,8 %
Etude 2 véhicule gel : 43,0 %

9 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 63,8 %
Etude 1 véhicule gel : 29,7 %
Etude 2 brimodinine gel : 66,9 %
Etude 2 véhicule gel : 39,4 %

12 heures après l'application
Etude 1 brimodinine gel : 56,7 %
Etude 1 véhicule gel : 30,5 %
Etude 2 brimodinine gel : 53,5 %
Etude 2 véhicule gel : 40,1 %

Valeur de p au Jour 29
Etude 1 brimodinine gel : < 0,001
Etude 1 véhicule gel : -
Etude 2 brimodinine gel : < 0,001
Etude 2 véhicule gel : -

Aucune tendance significative sur le plan clinique n'a été observée en termes de tachyphylaxie et d'effet rebond (aggravation de l'érythème initial à l'arrêt du traitement) lors de l'utilisation de ce médicament pendant 29 jours.

Les résultats d'une étude à long terme en ouvert chez 449 patients, traitement en continu jusqu'à un an, ont confirmé que l'utilisation chronique de ce médicament présente un intérêt en termes d'efficacité et de sécurité. Les diminutions quotidiennes de l'érythème durant le premier mois d'utilisation (mesurées avec les échelles EEC et AEP) ont été similaires à celles observées dans les essais cliniques contrôlés.
Ces diminutions ont été atteintes jusqu'à 12 mois sans perte apparente d'effet dans le temps. Toutes les fréquences des effets indésirables de cette étude sont présentées dans la rubrique "Effets indésirables" (Cf. rubrique "Effets indésirables"), les fréquences les plus élevées apparaissaient dans les 29 premiers jours d'utilisation.
La fréquence d'aucun effet indésirable n'a augmenté avec le temps, et il n'y avait aucune preuve d'augmentation du risque d'apparition d'effet indésirable spécifique avec l'utilisation à long terme de la brimonidine gel.

L'utilisation concomitante de brimonidine gel avec d'autres médicaments pour le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée n'a pas été évaluée systématiquement. Cependant, dans l'étude à long terme en ouvert décrite ci-dessus, l'efficacité et la sécurité de ce médicament n'ont pas été modifiées par l'utilisation concomitante de cosmétiques ou d'autres médicaments traitant les lésions inflammatoires associées à la rosacée (par exemple métronidazole topique, acide azélaïque topique, tétracyclines orales dont la doxycycline à faible dose) dans la sous-population concernée (131/449 patients de l'étude ont utilisé en association un traitement contre la rosacée).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la brimonidine gel dans le traitement de la rosacée dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

L'absorption de la brimonidine de ce gel a été évaluée lors d'une étude clinique menée chez 24 sujets adultes présentant un érythème facial associé à une rosacée. Un collyre à 0,2 % de brimonidine a été administré dans l'oeil pendant un seul jour à tous les sujets recrutés, puis ce gel a été appliqué une fois par jour sur la peau pendant 29 jours (comparaison intra-individuelle de l'exposition systémique).
Au Jour 1 de l'étude, tous les sujets ont reçu une goutte du collyre à 0,2 % dans chaque oeil, toutes les 8 heures sur une période de 24 heures (3 doses au total).

Après des applications répétées de ce gel sur la peau du visage, aucune accumulation du médicament n'a été mise en évidence dans le plasma tout au long de la période de traitement : les moyennes (+/- écart type) les plus élevées de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe des concentrations entre 0 et 24 heures (ASC0-24 heures) étaient de 46 +/- 62 pg/ml et 417 +/- 264 pg x heure x mL-1, respectivement. Ces valeurs sont significativement plus basses (2 fois) que celles observées après un jour d'administration ophtalmique d'un collyre à 0,2 % de brimonidine.


* Distribution

La liaison de la brimonidine aux protéines n'a pas été étudiée.


* Biotransformation

La brimonidine est largement métabolisée par le foie.


* Elimination

La brimonidine et ses métabolites sont principalement excrétées dans les urines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction et du développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.