Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines, code ATC : G03GA09


* Mécanisme d'action

La corifollitropine alfa est conçue comme un stimulant folliculaire à effet prolongé ayant le même profil pharmacodynamique que la FSH(rec), mais avec une durée d'activité FSH nettement prolongée.
La longue durée d'action de l'activité FSH a pu être obtenue en ajoutant le peptide carboxy-terminal de la sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à la chaîne bêta de la FSH humaine. La corifollitropine alfa ne possède aucune activité intrinsèque LH/hCG.

- Chez les femmes
En raison de la capacité de la corifollitropine alfa à déclencher et à maintenir la croissance de multiples follicules pendant une semaine entière, une seule injection sous-cutanée de la dose recommandée de corifollitropine alfa peut remplacer les sept premières injections quotidiennes d'une FSH(rec), quelle qu'elle soit, dans un cycle de traitement de stimulation ovarienne contrôlée.

- Population pédiatrique masculine adolescente (âgée de 14 ans et plus)
L'activité FSH prolongée de la corifollitropine alfa stimule les cellules de Sertoli immatures du testicule afin d'initier le développement gonadique et permettre la future spermatogenèse.
L'association de FSH et de hCG permet d'initier la puberté en stimulant les cellules de Leydig et en augmentant la production de testostérone jusqu'à ce que le volume testiculaire atteigne une taille adulte.


* Efficacité et sécurité clinique

Dans trois essais cliniques randomisés, en double-aveugle, le traitement par une injection unique sous-cutanée de corifollitropine alfa 100 microgrammes (étude ENSURE) ou 150 microgrammes (études ENGAGE et PURSUE) couvrant les 7 premiers jours d'une SOC a été comparé au traitement par une dose quotidienne de 150, 200 ou 300 UI de FSH(rec), respectivement. L'inhibition hypophysaire a été induite par un antagoniste de la GnRH (injection d'acétate de ganirelix à une dose quotidienne de 0,25 mg) dans chacun des trois essais cliniques.

Dans l'étude ENSURE, 396 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel inférieur ou égal à 60 kg, ont été traitées pendant un cycle par 100 microgrammes de corifollitropine alfa et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le critère principal d'efficacité était le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8ème jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).

Dans l'étude ENGAGE, 1506 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg, ont été traitées pendant un cycle par 150 microgrammes de corifollitropine alfa et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Les critères principaux d'efficacité étaient à la fois les taux de grossesses en cours et le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8ème jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).

Dans l'étude PURSUE, 1390 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 35 à 42 ans avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg, ont été traitées pendant un cycle par 150 microgrammes de corifollitropine alfa et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le principal critère d'efficacité était le taux de grossesses évolutives.
Le nombre d'ovocytes ponctionnés était un critère d'efficacité secondaire clé. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que un jour de FSH(rec) était nécessaire pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8ème jour de stimulation (la FSH(rec) n'était pas administrée le jour de l'hCG pour cette étude).

- Nombre d'ovocytes ponctionnés
Dans les trois études, le traitement par une injection unique de corifollitropine alfa, 100 ou 150 microgrammes, couvrant les sept premiers jours de la SOC, a abouti à un nombre plus élevé d'ovocytes ponctionnés par rapport à une dose quotidienne de FSH(rec). Cependant, les différences étaient comprises dans les marges d'équivalence prédéfinies (ENGAGE et ENSURE) ou dans les marges de non-infériorité (PURSUE). Voir ci-dessous.

Données : nombre moyen d'ovocytes ponctionnés dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE
Population "en intention de traiter" (ITT)

. Paramètre : nombre moyen d'ovocytes
ENSURE (18 - 36 ans) (poids corporel inférieur ou égal à 60 kg) corifollitropine alfa 100 microgrammes N = 268 : 13,3
ENSURE (18 - 36 ans) (poids corporel inférieur ou égal à 60 kg) FSH(rec) 150 UI N = 128 : 10,6
Différence [IC 95 %] : 2,5 [1,2 ; 3,9]

. Paramètre : nombre moyen d'ovocytes
ENGAGE (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 756 : 13,8
ENGAGE (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI N = 750 : 12,6
Différence [IC 95 %] : 1,2 [0,5 ; 1,9]

. Paramètre : nombre moyen d'ovocytes
PURSUE (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 694 : 10,7
PURSUE (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 696 : 10,3
Différence [IC 95 %] : 0,5 [-0,2 ; 1,2]

- Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE
Dans l'étude ENGAGE, la non-infériorité a été démontrée pour les taux de grossesses en cours entre corifollitropine alfa et FSH(rec), avec le taux de grossesses en cours défini comme la présence d'au moins un foetus avec une activité cardiaque, évaluée au moins 10 semaines après le transfert d'embryon.

Dans l'étude PURSUE, la non-infériorité a été démontrée pour le taux de grossesses évolutives entre corifollitropine alfa et FSH(rec), avec le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un foetus avec une activité cardiaque, évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.

Les résultats concernant les grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE, sont résumés ci-dessous.

Données : résultats concernant les grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE dans les études ENGAGE et PURSUE
Population en "intention de traiter" (ITT)

. Paramètre : taux de grossesses évolutives
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 756 : 39,9 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI N = 750 : 39,1 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) différence [IC 95 ] : 1,1 [-3,8 ; 5,9]

. Paramètre : taux de grossesses évolutives
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 694 : 23,9 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 696 : 26,9 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) différence [IC 95 ] : -3,0 [-7,3 ; 1,4]

. Paramètre : taux de grossesses en cours
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 756 : 39,0 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI N = 750 : 38,1 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étudeENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) différence [IC 95 ] : 1,1 [-3,8 ; 5,9]

. Paramètre : taux de grossesses en cours
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étudePURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 694 : 22,2 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 696 : 24,0 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) différence [IC 95 ] : -1,9 [-6,1 ; 2,3]

. Paramètre : taux de naissances vivantes (***)
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 756 : 35,6 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI N = 750 : 34,4 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) différence [IC 95 ] : 1,3 [-3,5 ; 6,1]

. Paramètre : taux de naissances vivantes (***)
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 694 : 21,3 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 696 : 23,4 %
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) différence [IC 95 ] : -2,3 [-6,5 ; 1,9]

(*) Le critère principal d'efficacité dans l'étude ENGAGE était la grossesse en cours (évaluée au moins 10 semaines après le transfert d'embryon).
(**) Le critère principal d'efficacité dans l'étude PURSUE était le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un foetus avec une activité cardiaque évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.
(***) Le taux de naissances vivantes était un critère secondaire d'efficacité dans les études ENGAGE et PURSUE.

Dans ces essais cliniques, le profil de sécurité d'une injection unique de corifollitropine alfa était comparable aux injections quotidiennes de FSH(rec).

- Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE
Le suivi de l'étude ENGAGE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation allant jusqu'à un an après cryoconservation. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude ENGAGE, a été de 1,7 dans les deux groupes de traitement.

Le suivi de l'étude PURSUE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation dans un délai de deux ans à partir de la date de la dernière cryoconservation pour cette étude. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude PURSUE, a été de 2,4 dans les deux groupes de traitement. Cette étude a également fourni des données de sécurité sur les nourrissons nés d'embryons cryoconservés.

Le nombre maximum de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés a été respectivement de 5 et de 4 sur la période de suivi des études ENGAGE et PURSUE. Les résultats concernant les grossesses issues des deux premiers cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés ci-dessous.

Données : résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés, dans les études ENGAGE et PURSUE
Population en "Intention de Traiter" (ITT)
- Cycle 1(a) avec transfert d'embryons congelés-décongelés

. Grossesses en cours :
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 148 : 55 (37,2 %)
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI N = 147 : 45 (30,6 %)
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 152 : 43 (28,3 %)
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 145 : 42 (29 %)

. Naissances vivantes :
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes : -
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI : -
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 152 : 43 (28,3 %)
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 145 : 41 (28,3 %)

- Cycle 2(a) avec transfert d'embryons congelés-décongelés

. Grossesses en cours :
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 38 : 9 (23,7 %)
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI N = 31 : 9 (29,0 %)
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 23 : 8 (34,8 %)
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 14 : 6 (42,9 %)

. Naissances vivantes :
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes : -
ENGAGE (*) (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) FSH(rec) 200 UI : -
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) corifollitropine alfa 150 microgrammes N = 23 : 8 (34,8 %)
PURSUE (**) (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg) FSH(rec) 300 UI N = 14 : 6 (42,9 %)
(a) : par transfert d'embryon

- Malformations congénitales rapportées chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés
Après l'utilisation d'Elonva, 61 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE et 607 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées. Les taux de malformations congénitales (majeures et mineures combinées) rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE (16,4 %) étaient similaires à ceux rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées (16,8 %).

- Immunogénicité
Sur les 2511 femmes traitées par corifollitropine alfa qui ont été évaluées pour la formation d'anticorps post-traitement, quatre (0,16 %) présentaient des preuves de formation d'anticorps, dont trois qui avaient été exposées une fois à la corifollitropine alfa et une qui avait été exposée deux fois à la corifollitropine alfa. Dans chaque cas, ces anticorps étaient non-neutralisants et n'interféraient pas avec la réponse à la stimulation ou aux réponses physiologiques normales de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Ovarien (HHO). Deux de ces quatre femmes ont été enceintes au cours du même cycle de traitement que celui au cours duquel les anticorps ont été détectés, suggérant que la présence d'anticorps non-neutralisants après stimulation par corifollitropine alfa n'est pas cliniquement pertinente.


* Population pédiatrique

Une étude d'éfficacité et de sécurité, en ouvert, monobras a été réalisée pour évaluer le traitement avec ce médicament en association avec l‘hCG pour induire et/ou rétablir la puberté et induire et/ou rétablir la spematogenèse chez 17 hommes adolescents âgés de 14 ans et plus dans le cadre du traitement de l'hypogonadisme hypogonadotrope. Une période d'initiation pendant laquelle ce médicament était utilisé à la place de l'hCG chez les adolescents avec HH a été incluse pour imiter le profil gonadotrophique de la puberté normale, en stimulant les récepteurs FSH des cellules de Sertoli avec de la corifollitropine alfa avant de stimuler les récepteurs LH des cellules de Leydig avec l'hCG. L'étude excluait les hommes ayant préalablement reçu des traitements à base de GnRH, gonadotrophine ou testostérone. Ce médicament était administré une fois toutes les 2 semaines pendant 64 semaines, en monothérapie pendant les 12 premières semaines (période d'initiation), puis en association avec 2 doses par semaine d'hCG (de 500 à 5000 UI) pendant 52 semaines (période de traitement associé).

Le critère principal d'efficacité reposait sur l'augmentation du volume testiculaire définie par la somme des volumes des testicules droit et gauche, mesurés par échographie. Sur la période totale de traitement de 64 semaines, la moyenne géométrique du volume testiculaire a augmenté, passant de 1,4 mL à 12, 9 mL, soit une augmentation moyenne d'un facteur 9,43 (IC 95% = [7,44 ; 11,97]) L'étude du critère principal de sécurité a démontré que la corifollitropine alfa était généralement bien tolérée, sans cas confirmé d'anticorps anti-corifollitropine alfa, sans valeurs ni changements inattendus des données cliniques de laboratoires ou des évaluations des signes vitaux (Cf. aussi rubrique "Effets indésirables").

Les autres résultats à la semaine 64 incluaient une augmentation des taux de testostérone, de la vitesse de croissance et de la progression de la puberté (Tanner III, IV et V), et indiquaient une réponse appropriée à la hCG. La diminution des taux d'hormone anti-müllerienne et l'augmentation des taux d'inhibine B suggéraient l'initiation de la spermatogenèse.

Les paramètres pharmacocinétiques de la corifollitropine alfa ont été évalués après administration sous-cutanée chez les femmes traitées lors d'un cycle de stimulation ovarienne contrôlée.

En raison de la longue demi-vie d'élimination, après l'administration de la dose recommandée, les concentrations sériques de la corifollitropine alfa sont suffisantes pour maintenir la croissance de follicules multiples pendant une semaine entière. Ceci justifie le remplacement des sept premières injections journalières de FSH(rec) par une seule injection sous-cutanée de corifollitropine alfa dans le cadre d'une stimulation ovarienne contrôlée afin d'obtenir dans un programme d'AMP le développement de follicules multiples et une grossesse (Cf. rubrique "Posologie").

Le poids corporel est un facteur déterminant l'exposition à la corifollitropine alfa. L'exposition à la corifollitropine alfa après une injection unique est de 665 heures x ng/mL (ASC 426-1037 heures x ng/mL (1)) et est similaire après l'administration de 100 microgrammes de corifollitropine alfa chez les femmes de poids corporel inférieur ou égal à 60 kilogrammes et après l'administration de 150 microgrammes de corifollitropine alfa chez les femmes de poids corporel supérieur à 60 kilogrammes.


* Absorption

Après une seule injection sous-cutanée corifollitropine alfa, la concentration sérique maximale de la corifollitropine alfa est de 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL (1)) et est atteinte 44 heures (35-57 heures (1)) après l'injection. La biodisponibilité absolue est de 58 % (48-70 % (1)).


* Distribution

La distribution, le métabolisme et l'élimination de la corifollitropine alfa sont très similaires à d'autres gonadotrophines, telles que la FSH, l'hCG et la LH. Après l'absorption dans le sang, la corifollitropine alfa est distribuée principalement dans les ovaires et dans les reins. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9,2 L (6,5-13,1 L (1)). L'exposition à la corifollitropine alfa augmente proportionnellement à la dose dans l'intervalle de 60 microgrammes à 240 microgrammes.


* Elimination

La corifollitropine alfa a une demi-vie d'élimination de 70 heures (59-82 heures (1)) et une clairance de 0,13 L/heure (0,10-0,18 L/heure (1)). L'élimination de la corifollitropine alfa est principalement rénale, et le taux d'élimination peut être diminué chez les patients présentant une insuffisance rénale (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Le métabolisme hépatique contribue de façon limitée à l'élimination de la corifollitropine alfa.

(1) intervalle défini contenant 90 % des sujets.


* Autres populations particulières

- Insuffisance hépatique
Bien que les données chez les patiente présentant un dysfonctionnement hépatique ne soient pas disponibles, un tel dysfonctionnement n'affecte probablement pas le profil pharmacocinétique de la corifollitropine alfa.

- Population pédiatrique
Dans une étude réalisée chez des hommes adolescents âgés de 14 ans à moins de 18 ans atteints d'un hypogonadisme hypogonadotrope (n=17) qui ont reçu 100 microgrammes (patients dont le poids corporel est inférieur ou égal à 60 kg) ou 150 microgrammes (patients dont le poids corporel est supérieur à 60 kg) de ce médicament toutes les 2 semaines, les concentrations sériques moyennes de ce médicament (2 semaines après administration) étaient de 591 ng/mL quand ce médicament était administré en monothérapie et de 600 ng/mL quand ce médicament était administré en association avec l'hCG (administré 2 fois par semaine). Les concentrations sériques de ce médicament étaient comparables chez les participants recevant une dose de 100 microgrammes et de 150 microgrammes de ce médicament.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée et de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez les rats et les lapins ont indiqué que la corifollitropine alfa n'affectait pas la fécondité. L'administration de la corifollitropine alfa chez les rats et les lapins, avant et directement après l'accouplement et pendant la première grossesse a provoqué une embryotoxicité. Chez des lapins, quand la corifollitropine alfa a été administrée avant l'accouplement, une tératogénicité a été observée. L'embryotoxicité et la tératogénicité sont considérées comme résultant de l'état superovulatoire de l'animal ne pouvant pas supporter un nombre d'embryons au dessus d'un plafond physiologique. La pertinence de ces conclusions pour l'utilisation clinique de ce médicament est limitée.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou gynécologie-obstétrique et/ou en endocrinologie et métabolisme.

Ce médicament est indiqué dans la stimulation ovarienne contrôlée (SOC) en association avec un antagoniste de la Gonadotrophin Releasing Hormone (GnRH) pour induire le développement de follicules multiples chez les femmes traitées dans le cadre d'un programme d'assistance médicale à la procréation (AMP).

Ce médicament est indiqué pour le traitement des hommes adolescents (âgés de 14 ans et plus) atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope (HH), en association avec la Gonadotrophine Chorionique humaine (hCG).

Ce médicament est indiqué dans la stimulation ovarienne contrôlée (SOC) en association avec un antagoniste de la Gonadotrophin Releasing Hormone (GnRH) pour induire le développement de follicules multiples chez les femmes traitées dans le cadre d'un programme d'assistance médicale à la procréation (AMP).

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Ne pas utiliser ce médicament si la solution n'est pas limpide.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Mode et voie d'administration

- Chez les femmes
L'injection sous-cutanée de ce médicament peut être effectuée par la femme elle-même ou son partenaire, à condition que le médecin ait fourni des instructions appropriées. L'auto injection de ce médicament ne devra être réalisée que par des patientes motivées, correctement formées et pouvant disposer de conseils avisées.

- Chez les hommes adolescents (de 14 ans et plus)
Une injection sous-cutanée dans la paroi abdominale peut être réalisée par le patient ou un aidant, à condition qu'ils aient reçu une formation appropriée. Ce médicament doit être administré le matin une fois toutes les deux semaines, le même jour de la semaine, en association avec de l'hCG administré 2 fois par semaine (500 – 5000 UI).


* Comment utiliser ce médicament (Cf. notice)

- Comment ce médicament est administré
Un traitement par ce médicament doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des problèmes de fertilité. Ce médicament doit être injecté sous la peau (en sous-cutané), dans un pli cutané (que vous pincez entre votre pouce et votre index), de préférence juste sous le nombril. L'injection peut être faite par un professionnel de santé (une infirmière par exemple), votre partenaire ou vous-même, si votre médecin vous a donné des instructions complètes. Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Les "instructions d'utilisation" étape par étape se trouvent à la fin de la notice.

Ne pas injecter ce médicament dans un muscle.

- Si vous avez oublié d'utiliser ce médicament
Contactez immédiatement votre médecin, si vous avez oublié d'injecter ce médicament le jour indiqué.
N'injectez pas ce médicament sans en avoir parlé avec votre médecin.


* Instructions d'utilisation

- Préparation de l'injection

1.
. Se laver les mains avec de l'eau et du savon et les sécher avant d'utiliser ce médicament.
. Nettoyer le site d'injection (la zone juste en dessous de votre nombril) avec un désinfectant (par exemple, de l'alcool) pour éliminer toutes les bactéries de surface.
. Nettoyer sur environ 5 cm autour du point d'injection et laisser sécher le désinfectant pendant au moins une minute avant de poursuivre.

2.
. En attendant que le désinfectant sèche, déchirer l'emballage au niveau de la zone perforée et retirer le bouchon de l'aiguille.
. Maintenir le capuchon protecteur de l'aiguille sur l'aiguille.
. Poser le capuchon protecteur de l'aiguille (contenant l'aiguille) sur une surface propre et sèche pendant la préparation de la seringue.

3.
. Tenir la seringue avec le bouchon gris vers le haut.
. Tapoter doucement la seringue avec votre doigt pour faire remonter les bulles d'air.

4.
. Garder la seringue pointée vers le haut.
. Dévisser le bouchon de la seringue dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

5.
. Garder la seringue pointée vers le haut.
. Visser le capuchon protecteur de l'aiguille (contenant l'aiguille) sur la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre.

6.
. Garder la seringue pointée vers le haut.
. Retirer le capuchon protecteur de l'aiguille verticalement et le jeter.
. SOYEZ PRUDENT avec l'aiguille.

- L'injection

7.
. Tenir la seringue entre l'index et le majeur en position vers le haut.
. Placer votre pouce sur le piston.
. Pousser avec précaution le piston vers le haut jusqu'à ce qu'une petite goutte apparaisse à l'extrémité de l'aiguille.

8
. Pincer la peau entre le pouce et l'index.
. Introduire l'aiguille entièrement dans le pli de la peau selon un angle de 90° par rapport à la surface de la peau.
. Pousser AVEC PRECAUTION le piston jusqu'à ce qu'il ne puisse pas aller plus loin et maintenir le piston enfoncé.
. COMPTER JUSQU'A CINQ pour garantir que la solution a été injectée totalement.

9.
. Relâcher votre pouce du piston.
. L'aiguille se rétractera automatiquement dans la seringue où elle sera bloquée définitivement.

- Antécédent de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO).
- Un cycle précédent de SOC ayant abouti à plus de 30 follicules > ou = 11 mm mesurés par échographie.
- Un compte de follicules antraux > 20.

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Le taux d'élimination de la corifollitropine alfa pouvant être diminué chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale, l'utilisation de ce médicament chez ces femmes n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Chez les patientes avec une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, le taux d'élimination de la corifollitropine alfa peut être diminué (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Par conséquent, l'utilisation de ce médicament chez ces femmes n'est pas recommandée.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication approuvée.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication approuvée.

Non recommandé chez les hommes adolescents ayant préalablement reçu un traitement à base de GnRH, gonadotrophines ou testostérone.

Il n'existe pas de données disponibles chez les patients préalablement traités par GnRH, gonadotrophines (ex. hCG, FSH) et androgènes (ex. testostérone, etc.) sauf dans le cadre de procédures diagnostiques.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".
- Tumeurs de l'ovaire, du sein, de l'utérus, de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.
- Saignements vaginaux anormaux (en dehors des menstruations) de cause non déterminée ou non connue.
- Insuffisance ovarienne primaire.
- Kystes ovariens ou hypertrophie ovarienne.
- Myomes utérins incompatibles avec la grossesse.
- Malformations des organes reproducteurs incompatibles avec la grossesse.
- Facteurs de risque de de SHO:
. Antécédent de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO).
. Un cycle précédent de SOC ayant abouti à plus de 30 follicules > ou = 11 mm mesurés par échographie.
. Un compte basal de follicules antraux > 20.
. Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

- Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

- Evaluation de l'infertilité avant de débuter le traitement
Avant d'entreprendre le traitement, un bilan de l'infertilité du couple est nécessaire. Les examens chez la femme rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie et des tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques pour lesquelles les traitements spécifiques seront prescrits. Les conditions médicales contre-indiquant la grossesse doivent également être évaluées avant de commencer un traitement par ce médicament.

- Dosage au cours du cycle de stimulation
Ce médicament est prévu pour une seule et unique injection sous-cutanée. Des injections supplémentaires de ce médicament ne doivent pas être administrées au cours du même cycle de traitement (voir aussi rubrique "Posologie").

Après l'injection de ce médicament, aucun médicament additionnel contenant de la FSH (rec) ne doit être administré avant le 8ème jour de stimulation (Cf. aussi rubrique "Posologie").

- Insuffisance rénale
Chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, le taux d'élimination de la corifollitropine alfa peut être diminué (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Par conséquent, l'utilisation de ce médicament chez ces femmes n'est pas recommandée.

- Non recommandé avec un protocole agoniste de la GnRH chez les femmes suivant un protocole d'AMP
Il existe des données limitées sur l'utilisation de ce médicament en association avec un agoniste de la GnRH. Les résultats d'une étude non contrôlée de faible effectif évoquent une réponse ovarienne plus importante avec un agoniste qu'avec un antagoniste de la GnRH. En conséquence, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée en association avec un agoniste de la GnRH (Cf. aussi rubrique "Posologie").

Non recommandé chez les hommes adolescents ayant préalablement reçu un traitement à base de GnRH, gonadotrophines ou testostérone.

Il n'existe pas de données disponibles chez les patients préalablement traités par GnRH, gonadotrophines (ex. hCG, FSH) et androgènes (ex. testostérone, etc.) sauf dans le cadre de procédures diagnostiques.

- Syndrome d'Hyperstimulation Ovarienne (SHSO)
Le SHSO est un syndrome distinct de l'hypertrophie ovarienne simple. Les signes et les symptômes cliniques d'un SHSO d'intensité légère et modérée sont des douleurs abdominales, des nausées, des diarrhées, une augmentation de volume discrète à modérée des ovaires ainsi que des kystes ovariens. Un SHSO sévère peut engager le pronostic vital. Les signes et les symptômes cliniques d'un SHSO d'intensité sévère sont des kystes ovariens de volume important, une douleur abdominale aiguë, des ascites, un épanchement pleural, un hydrothorax, une dyspnée, une oligurie, des anomalies hématologiques et une prise de poids. Dans de rares cas, une thromboembolie veineuse ou artérielle peut survenir en association avec un SHSO. Des anomalies transitoires des tests de la fonction hépatique, évocatrices d'une atteinte hépatique avec ou sans modifications morphologiques à la biopsie hépatique, ont également été rapportées en association avec un SHSO.

Un SHSO peut être provoqué par l'administration d'une hCG et par la grossesse (hCG endogène). Un SHSO précoce apparaît habituellement dans les 10 jours suivant l'administration d'hCG et peut être associé à une réponse ovarienne excessive à la stimulation par les gonadotrophines. Un SHSO retardé apparaît plus de 10 jours après l'administration d'hCG, conséquence des modifications hormonales liées à la grossesse. En raison du risque de développer un SHSO, les patientes doivent être suivies au moins deux semaines après l'administration d'hCG.

Les femmes présentant des facteurs de risque connus pour une réponse ovarienne élevée peuvent être particulièrement sujettes au développement de SHSO après un traitement par ce médicament. Pour les femmes ayant leur premier cycle de stimulation ovarienne, et pour lesquelles les facteurs de risque ne sont que partiellement connus, l'observation attentive des premiers signes et symptômes de SHSO est recommandée.
Afin de surveiller le risque de SHSO, des contrôles échographiques du développement folliculaire doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles réguliers en cours de traitement ; la détermination simultanée des taux d'estradiol sérique peut également être utile. Avec les techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP), le risque de SHSO est augmenté avec 18 follicules ou plus de diamètre supérieur ou égal à 11 mm.

Le respect des doses recommandées de ce médicament et du schéma thérapeutique de même que la surveillance étroite de la réponse ovarienne sont importants pour réduire le risque de SHSO. Si un SHSO se développe, une prise en charge standard et appropriée du SHSO devra être mise en place et suivie.

- Torsion ovarienne
Des torsions ovariennes ont été rapportées après un traitement par gonadotrophines, y compris ce médicament. Les torsions ovariennes peuvent être liées à d'autres conditions, telles que le SHSO, la grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsions ovariennes et des antécédents ou la présence de kystes ovariens.
Les lésions des ovaires résultant d'une réduction de l'apport sanguin peuvent être limitées par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate.

- Grossesse multiple
Des grossesses et des naissances multiples ont été rapportées avec tous les traitements par des gonadotrophines, y compris ce médicament. La femme et son partenaire devront être informés des risques éventuels pour la mère (complications pendant la grossesse et l'accouchement) et pour le nouveau-né (faible poids à la naissance) avant de commencer le traitement. Chez les patientes traitées par des techniques d'AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d'embryons transférés.

- Grossesse extra-utérine
Les femmes infertiles traitées par AMP ont une incidence accrue de grossesses extra-utérines. Il est important de confirmer par une échographie précoce si la grossesse est intra-utérine et d'exclure la possibilité d'une grossesse extra-utérine.

- Malformations congénitales
L'incidence des malformations congénitales peut être légèrement plus élevée après une AMP qu'après une conception naturelle. Ceci peut être dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à un taux plus important de grossesses multiples.

- Tumeurs de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction
Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

- Complications vasculaires
Des évènements thromboemboliques, associés ou non au SHSO, ont été rapportés suite à un traitement par gonadotrophines, y compris ce médicament. Les thromboses intravasculaires, pouvant provenir de veines ou d'artères, peuvent entraîner une diminution de la circulation sanguine vers les organes vitaux ou vers les extrémités. Les femmes ayant des facteurs de risque généralement reconnus de thrombose, tels qu'un antécédent personnel ou familial, une obésité sévère ou une thrombophilie, peuvent présenter un risque augmenté d'évènements thromboemboliques en conséquence du traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, les bénéfices d'un traitement par gonadotrophines doivent être comparés avec les risques. On doit noter, d'autre part, que la grossesse elle-même expose aussi à un risque augmenté de thrombose.

- Population pédiatrique
Des taux élevés de FSH endogène sont révélateurs d'une insuffisance testiculaire primaire. Ces patients ne sont pas répondeurs au traitement par ce médicament/hCG.

Après achèvement de la transition pubertaire par un traitement associé de ce médicament et d'hCG, les patients atteints d'HH nécessitent un traitement de longue durée par testostérone pour maintenir les caractères sexuels secondaires. Cependant, les protocoles de suivi du traitement de maintien hormonal n'ont pas été évalués.

- Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Journal officiel du 30 décembre 2023

Ministère de l'europe et des affaires étrangères.

Décret no 2023-1334 du 29 décembre 2023 portant publication de l'amendement à l'annexe I de la convention internationale contre le dopage dans le sport, adopté à Paris le 15 novembre 2023 (1)


CODE MONDIAL ANTIDOPAGE

LISTE DES INTERDICTIONS 2024 - STANDARD INTERNATIONAL

Entrée en vigueur le 1er janvier 2024

Le texte officiel de la Liste des interdictions est maintenu par l'AMA et sera publié en anglais et en français. En cas de conflit entre les versions anglaise et française, la version anglaise prévaudra.

Voici quelques termes utilisés dans cette Liste des substances et des méthodes interdites :

INTERDITE EN COMPÉTITION
Sous réserve d'une période différente ayant été approuvée par l'AMA pour un sport donné, la période En compétition est en principe la période commençant juste avant minuit (à 23 h 59) la veille d'une compétition à laquelle le sportif doit participer jusqu'à la fin de la compétition et le processus de collecte des échantillons.

INTERDITE EN PERMANENCE
Cela signifie que la substance ou la méthode est interdite en tout temps tel que défini dans le Code.

SPÉCIFIÉE ET NON-SPÉCIFIÉE
Conformément à l'article 4.2.2 du Code mondial antidopage, "aux fins de l'application de l'article 10, toutes les substances interdites sont des substances spécifiées sauf mention contraire dans la Liste des interdictions. Aucune méthode interdite ne sera considérée comme une méthode spécifiée si elle n'est pas identifiée comme telle dans la Liste des interdictions". Selon le commentaire de l'article, "les substances et méthodes spécifiées identifiées à l'article 4.2.2 ne devraient en aucune manière être considérées comme moins importantes ou moins dangereuses que d'autres substances ou méthodes dopantes. Au contraire, ce sont simplement des substances et des méthodes qui ont plus de probabilité d'avoir été consommées ou utilisées par un sportif dans un but autre que l'amélioration des performances sportives."

SUBSTANCES D'ABUS
Conformément à l'article 4.2.3 du Code, les substances d'abus sont "les substances interdites qui sont spécifiquement identifiées comme des substances d'abus dans la Liste des interdictions parce qu'elles donnent souvent lieu à des abus dans la société en dehors du contexte sportif". Ce qui suit sont désignées Substances d'abus : cocaïne, diamorphine (héroïne), méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA/"ecstasy"), tétrahydrocannabinol (THC).

SUBSTANCES ET METHODES INTERDITES EN PERMANENCE (EN ET HORS COMPETITION)

SUBSTANCES INTERDITES


* S0. SUBSTANCES NON APPROUVEES

Toutes les substances de cette classe sont interdites en permanence (en et hors compétition). Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances spécifiées.
Toute substance pharmacologique non incluse dans une section de la Liste ci-dessous et qui n'est pas actuellement approuvée pour une utilisation thérapeutique chez l'Homme par une autorité gouvernementale réglementaire de la santé (par ex. médicaments en développement préclinique ou clinique ou médicaments discontinués, médicaments à façon, substances approuvées seulement pour usage vétérinaire) est interdite en permanence.
Cette classe couvre de nombreuses substances différentes, y compris, mais sans s'y limiter, le BPC-157, le 2,4- dinitrophénol (DNP) et les activateurs de la troponine (par ex. le reldesemtiv et le tirasemtiv).


* S2. HORMONES PEPTIDIQUES, FACTEURS DE CROISSANCE, SUBSTANCES APPARENTEES ET MIMETIQUES

Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances non-spécifiées.
Certaines de ces substances peuvent être trouvées, sans limitation, dans les médicaments utilisés pour le traitement par ex. de l'anémie, de l'hypogonadisme (mâle), de la déficience en hormone de croissance.
Les substances qui suivent, et les autres substances possédant une structure chimique similaire ou un (des) effet(s) biologique(s) similaire(s), sont interdites :
S2.1. Erythropoïétines (EPO) et agents affectant l'érythropoïèse, incluant sans s'y limiter :

S2.1.1 Agonistes du récepteur de l'érythropoïétine, par ex. darbépoétine (dEPO) ; érythropoïétines (EPO) ; dérivés d'EPO [par ex. EPO-Fc, méthoxy polyéthylène glycol-époétine béta (CERA)] ; agents mimétiques de l'EPO et leurs dérivés par ex. CNTO–530 et péginesatide.

S2.1.2 Agents activants du facteur inductible par l'hypoxie (HIF) par ex. cobalt ; daprodustat (GSK1278863) ; molidustat (BAY 85-3934) ; roxadustat (FG-4592) ; vadadustat (AKB-6548) ; xénon.

S2.1.3 Inhibiteurs de GATA, par ex. K-11706.

S2.1.4 Inhibiteurs de la signalisation du facteur transformateur de croissance-bêta (TGFbêta), par ex. luspatercept ; sotatercept.

S2.1.5 Agonistes du récepteur de réparation innée, par ex. asialo-EPO ; EPO carbamylée (CEPO).

S2.2. Hormones peptidiques et leurs facteurs de libération.

S2.2.1 Peptides stimulant la testostérone interdits chez le sportif de sexe masculin, incluant sans s'y limiter : – gonadotrophine chorionique (CG) – hormone lutéinisante (LH) – hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH, gonadoréline) et ses analogues agonistes (par ex. buséréline, desloréline, goséréline, histréline, leuproréline, nafaréline et triptoréline) ; – kisspeptine et ses analogues agonistes.

S2.2.2 Corticotrophines et leurs facteurs de libération par ex. corticoréline et tétracosactide.

S2. 2.3 Hormone de croissance (GH), ses analogues et ses fragments sans s'y limiter : les analogues de l'hormone de croissance, par ex. lonapegsomatropine, somapacitan et somatrogon ; les fragments de l'hormone de croissance, par ex. AOD–9604 et hGH176-191 ;

S2. 2.4 Les facteurs de libération de l'hormone de croissance, incluant sans s'y limiter :
- l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) et ses analogues, (par ex. CJC-1293, CJC-1295, sermoréline et tésamoréline) ;
- les sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHS) et leurs mimétiques, [par ex. anamoréline, capromoréline, ibutamoren (MK-677), ipamoréline, lénomoréline (ghréline), macimoréline et tabimoréline] ;
- les peptides libérateurs de l'hormone de croissance (GHRPs), [par ex. alexamoréline, examoréline (hexaréline), GHRP-1, GHRP-2 (pralmoréline), GHRP-3, GHRP-4, GHRP-5 et GHRP-6].

3. Facteurs de croissance et modulateurs de facteurs de croissance, incluant sans s'y limiter :
- Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ;
- Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ;
- Facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1, mécasermine) et ses analogues ;
- Facteur de croissance des hépatocytes (HGF) ;
- Facteurs de croissance fibroblastiques (FGF) ;
- Facteurs de croissance mécaniques (MGF) ;
- Thymosine-bêta4 et ses dérivés, par ex. TB-500 et autres facteurs de croissance ou modulateur de facteur(s) de croissance influençant le muscle, le tendon ou le ligament, la synthèse/dégradation protéique, la vascularisation, l'utilisation de l'énergie, la capacité régénératrice ou le changement du type de fibre musculaire.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé. Si l'on ne peut obtenir un médicament autorisé, il faut donner un médicament non classé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé. Si l'on ne peut obtenir un médicament autorisé, il faut donner un médicament non classé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

* Grossesse

Dans le cas d'une exposition involontaire à ce médicament en cours de grossesse, les données cliniques ne sont pas suffisantes pour exclure un effet délétère sur cette grossesse. Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur les organes de reproduction a été observée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

* Fertilité

- Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'infertilité chez les femmes :
Chez les femmes, ce médicament est utilisé dans le traitement de la Stimulation Ovarienne Contrôlée en association avec la GnRH dans les protocoles d'AMP (Cf. rubrique "Indications").

- Ce médicament est indiqué pour le traitement de l'HH chez les hommes adolescents :
Chez les hommes adolescents (âgés de 14 ans et plus), ce médicament est utilisé pour le traitement de l'hypogonadisme hypogonadotrope en association avec l'hCG (Cf. rubrique "Indications"). Cependant l'effet de ce traitement sur la fertilité est inconnu.

* Allaitement

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Ce médicament peut entraîner des vertiges. Les patients qui présentent des vertiges pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines.