* Mécanisme d'action

Le kétoconazole inhibe de façon réversible la biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale via une action sur plusieurs cibles enzymatiques. L'inhibition enzymatique induite par les plus faibles doses de kétoconazole s'effectue au niveau du système mitochondrial P450c17 qui assure les activités enzymatiques c17-20 lyase et 17alpha hydroxylase. Le kétoconazole inhibe également de manière dose-dépendante l'activité de l'enzyme de clivage du cholestérol (P450scc), la 11 bêta-hydroxylase (P450c11) et la 18 hydroxylase (P450c18).


* Données d'efficacité et de sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité clinique du kétoconazole dans le traitement du syndrome du Cushing ont été décrites dans plusieurs études rétrospectives. Ces études rétrospectives incluent plus de 800 patients avec des durées de traitement variables. Les taux de cortisol plasmatiques sont contrôlés et les niveaux de cortisol urinaires atteignent des concentrations normales dans environ 50 % des cas (entre 48 % et 90 % selon les études et les critères utilisés). Une série française rétrospective a permis l'analyse 200 cas de maladie de Cushing suivis dans des centres français et a mis en évidence une normalisation du cortisol libre urinaire chez près de 50 % des patients avec 25 % supplémentaires chez qui on observe une baisse du taux de du cortisol libre urinaire de plus de 50 %. Les doses moyennes initiales étaient de 600 mg/jour et les doses moyennes finales d'environ 800 mg/jour (valeurs extrêmes de 200 à 1200 mg/jour). Cette diminution de la concentration du cortisol plasmatique et/ou urinaire est associée à une amélioration clinique des symptômes de l'hypercorticisme. Les symptômes du syndrome de Cushing comme le diabète, l'hypertension ou l'hypokaliémie s'améliorent rapidement.

* Absorption

Elle est augmentée en cas d'administration au cours des repas (du fait de la lipophilie de la molécule).
Elle est diminuée en cas de prise, dans les 2 heures précédant l'administration de kétoconazole, d'antiacides ou de produits de nature à modifier la sécrétion ou la vidange gastrique (cimétidine anticholinergiques) du fait de l'augmentation du pH gastrique.


* Distribution

· La concentration maximale sérique est atteinte en 1 à 2 heures après la prise d'une dose de 200 mg par voie orale. Les valeurs de cette concentration maximale montrent une grande variabilité intra et interindividuelle pour une même forme pharmaceutique: elles sont comprises entre 0,9 et 10 microgrammes/mL pour les comprimés après administration unique de 200 mg.
· Après une administration répétée, lors d'un traitement chronique à la dose de 200 mg par jour, les taux plasmatiques moyens sont compris entre 3 et 4 microgrammes/mL.
· Des concentrations sériques comprises entre 6 et 50 microgrammes/mL sont mesurées 4 à 6 heures après l'administration de dose comprises entre 400 et 1600 mg. L'élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie de 2 heures pendant les 10 premières heures et de 8 heures par la suite.
· Liaison aux protéines plasmatiques : 84 % de cette liaison se fait principalement sur l'albumine
· Localisation au niveau des érythrocytes : 15 %


* Biotransformation

Le kétoconazole est métabolisé :
· soit par oxydation du noyau imidazolé et dégradation des composés oxydés,
· soit par O-déalkylation oxydative,
· soit par dégradation oxydative du cycle pipérazine.


* Excrétion

L'élimination se fait par les fèces et l'urine ; en quatre jours, 57 % environ de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 13 % environ dans les urines.

Dans les études long terme rat et chien, la dose sans effet est de 10 mg/kg/jour. Chez le chien, des effets hépatotoxiques ont été notamment observés.
Dans des études de reproduction, chez le rat, à des doses très élevées, toxiques pour la mère (80 mg/kg/jour et plus), le kétoconazole diminue la fertilité de la femelle et provoque une embryotoxicité et une tératogénicité chez le nouveau-né (oligodactylie et syndactylie). A une dose de 40 mg/kg administrée dans la nourriture chez le rat, le kétoconazole est dépourvu d'embryotoxicité, de tératogénicité. Cette même dose administrée chez le lapin produit une toxicité maternelle, une embryotoxicité et une tératogénicité. Le kétoconazole n'a pas d'effets tératogènes chez la souris à des doses allant jusqu'à 160 mg/kg. Le kétoconazole n'est pas carcinogène ni génotoxique. Des études électrophysiologiques ont montré que le kétoconazole inhibe rapidement l'activité des canaux potassiques cardiaques, prolonge la durée d'action potentielle et peut prolonger l'intervalle QT.