Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants,interférons, code ATC : L03AB08

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15000 à 21000 daltons. Trois grandes classes d'interférons ont été identifiées : alfa, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alfa, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l'interféron bêta-1b sont spécifiques d'espèce. L'information pharmacologique la plus pertinente sur l'interféron bêta-1b résulte donc d'études sur cultures de cellules humaines ou chez l'homme in vivo.


* Mécanisme d'action

L'interféron bêta-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d'action dans la sclérose en plaques n'est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que l'action modulatrice de l'interféron bêta-1b sur la réponse biologique résulte d'une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l'interféron bêta-1b à ces récepteurs induit l'expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l'action de l'interféron bêta-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités avec l'interféron bêta-1b. L'interféron bêta-1b agit sur les récepteurs de l'interféron gamma en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. L'interféron bêta-1b augmente aussi l'activité suppressive des cellules sanguines du sang périphérique.


* Efficacité et sécurité clinique

Il n'y a pas eu de recherches spécifiques concernant l'influence de ce médicament sur le système cardio-vasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.

- Scélorose en plaques rémittente-récurente
Un essai clinique contrôlé d'interféron béta-1b a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Chez les patients recevant l'interféron béta-1b il y a eu une diminution de la fréquence (30%) et de la sévérité des poussées, et du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l'intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n'existe aucun élément indiquant une action d'interféron béta-1b sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n'a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.

- Sclérose en plaques secondairement progressive
Deux essais cliniques contrôlés de ce médicament dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c'est à dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).

L'une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par ce médicament (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95 % : 0,55 -0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31 % du risque sous interféron bêta-1b) et du délai jusqu'au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance : 0,44 - 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39 % du risque sous interféron bêta-1b). Cet effet s'est maintenu pendant la période d'observation allant jusqu'à 33 mois. L'effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l'activité des poussées.

La seconde étude de ce médicament dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n'a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.

Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076, interféron bêta-1b 8 MUI versus l'ensemble des patients sous placebo).

Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95 %: 0,59 - 0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28 % du risque par ce médicament chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS, interféron bêta-1b 8 MUI versus l'ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d'une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score > ou = à 6 au cours des 2 dernières années) permettait d'identifier les patients dont la maladie était active.

Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, ce médicament a entraîné une diminution de la fréquence (30 %) des poussées, mais n'a pas démontré d'effet sur la durée des poussées.

- Evénement unique démyélinisant évocateur d'une sclérose en plaques
Un essai clinique contrôlé d'interféron béta-1b a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniques silencieuses sur l'IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c'est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée(s) du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s'est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu'à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. À l'issue de la phase contrôlée contre placebo, le patient intégrait une phase de suivi prospective sous Extavia. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par interféron béta-1b par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe interféron béta-1b ("groupe de traitement immédiat") à ceux randomisés dans le groupe placebo ("groupe de traitement différé"). L'aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.

Lors de la phase versus placebo, ce médicament a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie ; ceci correspond à une réduction du risque de 47 % (rapport de risques instantanés = 0,53, intervalle de confiance 95 % : 0,39-0,73, p<0,0001). Au cours des deux années de l'étude, une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 45 % des patients traités par placebo contre 28 % des patients traités par ce médicament (estimation Kaplan-Meier). L'interféron bêta-1b a prolongé de 363 jours le délai avant évolution vers une SEP cliniquement définie, le faisant passer de 255 jours dans le groupe traité par placebo à 618 jours dans le groupe traité par interféron bêta-1b (basé sur le 25ème percentile). Cet effet du traitement était toujours manifeste après l'année de suivi supplémentaire, la réduction du risque ayant alors atteint 41 % (risque relatif = 0,59 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,42-0,83 ; p = 0,0011). Pendant les trois années de l'étude, une SEPCD est survenue chez 51 % des patients du groupe de traitement différé, contre 37 % dans le groupe de traitement immédiat (estimation Kaplan-Meier). La persistance du traitement a été observée bien que les patients du groupe sous placebo aient en majorité été traités par interféron bêta-1b pendant la troisième année de l'étude.

La robustesse de l'effet du médicament a également été démontré par l'allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon le critères de McDonald. En 2 ans le risque dans le groupe placebo a été de 85% et de 69% dans le groupe interféron bêta-1b (risque relatif = 0,57, intervalle de confiance à 95 % :0,46-0,71, p<0,00001).

Après trois ans, l'analyse intermédiaire planifiée a montré une progression du score EDSS (confirmée par l'augmentation du score EDSS supérieur ou égal à 1 comparé à la valeur initiale) chez 24% des patients du groupe de traitement différé, contre 16% des patients du groupe de traitement immédiat (risque relatif = 0,60, intervalle de confiance à 95% : 0,39-0,92, p=0,022). Chez la majorité des patients traités de façon immédiate, il n'y a pas eu d'effet sur la progression confirmée du handicap. Un suivi des patients est en cours afin de fournir des données complémentaires. Il n'y a pas eu de bénéfice attribuable à ce médicament en terme de qualité de vie (mesurée par l'évaluation fonctionnelle de la SEP : FAMS, Functional Assessment of MS : Treatment Outcomes Index).

Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité dans tous les sous-groupes évalués. Des effets significatifs ont été obtenus chez les patients présentant une forme moins disséminée et moins active de la maladie au moment du premier événement, correspondant à un risque d'évolution vers une SEP cliniquement définie en 2 ans chez les patients présentant un début monofocal de 47% pour le groupe placebo et de 24% pour le groupe interféron bêta-1b, sans rehaussement gadolinium (Gd) 41% et 20%, avec moins de 9 lésions en T2 39% et 18%. D'autres analyses en sous-groupes ont indiqué un risque élevé d'évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 (55 % de risque dans le groupe traité par placebo, 26% dans le groupe traité par interféron bêta-1b) ou rehaussement Gd (63 % versus 33%). Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l'IRM à l'inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques. Toutefois, l'impact à long terme d'un traitement précoce par ce médicament est inconnu même dans les sous-groupes soumis à un risque élevé, car cette étude visait principalement à évaluer le délai jusqu'à l'évolution en SEP cliniquement définie plutôt qu'à évaluer l'évolution à long terme de la maladie. Par ailleurs, il n'existe à l'heure actuelle aucune définition établie d'un "patient à risque élevé", bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins 9 lésions T2 hyper intenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.

Le traitement par interféron bêta-1b a été bien accepté dans l'étude chez des patients ayant présenté un événement clinique unique, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l'étude (92,8 % dans le groupe traité par interféron bêta-1b). Afin d'améliorer la tolérance à ce médicament dans l'étude chez des patients ayant présenté un premier événement clinique, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.

- SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique unique démyélinisant évocateur d'une SEP
Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l'efficacité de ce médicament pour réduire l'activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l'état actuel des connaissances, la relation entre l'activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l'évolution clinique de la maladie n'est pas entièrement élucidée.

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d'une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d'environ 40 UI/ml ont été retrouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 microgrammes d'interféron bêta-1b (16,0 millions d'UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies plasmatiques ont été estimées à respectivement 30 ml/min/kg et 5 heures.

L'injection tous les 2 jours de ce médicament n'augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l'interféron bêta-1b administré par voie sous-cutanée est d'environ 50 %.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l'interféron ? humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe Rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu'une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité à long terme. Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d'avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n'a été observée chez les animaux survivants.

Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée. Chez le singe Rhésus femelle, interféron béta-1b n'entraîne pas de modification du cycle oestral. L'expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée.

La seule étude des effets génotoxiques (Test d'Ames) n'a pas montré d'effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n'a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n'a pas montré de potentiel tumorigène.