Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants,interférons, code ATC : L03AB08

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15000 à 21000 daltons. Trois grandes classes d'interférons ont été identifiées : alfa, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alfa, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l'interféron bêta-1b sont spécifiques d'espèce. L'information pharmacologique la plus pertinente sur l'interféron bêta-1b résulte donc d'études sur cultures de cellules humaines ou chez l'homme in vivo.


* Mécanisme d'action

L'interféron bêta-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d'action dans la sclérose en plaques n'est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que l'action modulatrice de l'interféron bêta-1b sur la réponse biologique résulte d'une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l'interféron bêta-1b à ces récepteurs induit l'expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l'action de l'interféron bêta-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités avec l'interféron bêta-1b. L'interféron bêta-1b agit sur les récepteurs de l'interféron gamma en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. L'interféron bêta-1b augmente aussi l'activité suppressive des cellules sanguines du sang périphérique.


* Efficacité et sécurité clinique

Il n'y a pas eu de recherches spécifiques concernant l'influence de ce médicament sur le système cardio-vasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.

- Scélorose en plaques rémittente-récurente
Un essai clinique contrôlé d'interféron béta-1b a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Chez les patients recevant l'interféron béta-1b il y a eu une diminution de la fréquence (30%) et de la sévérité des poussées, et du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l'intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n'existe aucun élément indiquant une action d'interféron béta-1b sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n'a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.

- Sclérose en plaques secondairement progressive
Deux essais cliniques contrôlés de ce médicament dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c'est à dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).

L'une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par ce médicament (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95 % : 0,55 -0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31 % du risque sous interféron bêta-1b) et du délai jusqu'au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance : 0,44 - 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39 % du risque sous interféron bêta-1b). Cet effet s'est maintenu pendant la période d'observation allant jusqu'à 33 mois. L'effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l'activité des poussées.

La seconde étude de ce médicament dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n'a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.

Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076, interféron bêta-1b 8 MUI versus l'ensemble des patients sous placebo).

Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95 %: 0,59 - 0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28 % du risque par ce médicament chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS, interféron bêta-1b 8 MUI versus l'ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d'une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score > ou = à 6 au cours des 2 dernières années) permettait d'identifier les patients dont la maladie était active.

Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, ce médicament a entraîné une diminution de la fréquence (30 %) des poussées, mais n'a pas démontré d'effet sur la durée des poussées.

- Evénement unique démyélinisant évocateur d'une sclérose en plaques
Un essai clinique contrôlé d'interféron béta-1b a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniques silencieuses sur l'IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c'est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée(s) du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s'est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu'à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. À l'issue de la phase contrôlée contre placebo, le patient intégrait une phase de suivi prospective sous Extavia. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par interféron béta-1b par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe interféron béta-1b ("groupe de traitement immédiat") à ceux randomisés dans le groupe placebo ("groupe de traitement différé"). L'aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.

Lors de la phase versus placebo, ce médicament a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie ; ceci correspond à une réduction du risque de 47 % (rapport de risques instantanés = 0,53, intervalle de confiance 95 % : 0,39-0,73, p<0,0001). Au cours des deux années de l'étude, une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 45 % des patients traités par placebo contre 28 % des patients traités par ce médicament (estimation Kaplan-Meier). L'interféron bêta-1b a prolongé de 363 jours le délai avant évolution vers une SEP cliniquement définie, le faisant passer de 255 jours dans le groupe traité par placebo à 618 jours dans le groupe traité par interféron bêta-1b (basé sur le 25ème percentile). Cet effet du traitement était toujours manifeste après l'année de suivi supplémentaire, la réduction du risque ayant alors atteint 41 % (risque relatif = 0,59 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,42-0,83 ; p = 0,0011). Pendant les trois années de l'étude, une SEPCD est survenue chez 51 % des patients du groupe de traitement différé, contre 37 % dans le groupe de traitement immédiat (estimation Kaplan-Meier). La persistance du traitement a été observée bien que les patients du groupe sous placebo aient en majorité été traités par interféron bêta-1b pendant la troisième année de l'étude.

La robustesse de l'effet du médicament a également été démontré par l'allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon le critères de McDonald. En 2 ans le risque dans le groupe placebo a été de 85% et de 69% dans le groupe interféron bêta-1b (risque relatif = 0,57, intervalle de confiance à 95 % :0,46-0,71, p<0,00001).

Après trois ans, l'analyse intermédiaire planifiée a montré une progression du score EDSS (confirmée par l'augmentation du score EDSS supérieur ou égal à 1 comparé à la valeur initiale) chez 24% des patients du groupe de traitement différé, contre 16% des patients du groupe de traitement immédiat (risque relatif = 0,60, intervalle de confiance à 95% : 0,39-0,92, p=0,022). Chez la majorité des patients traités de façon immédiate, il n'y a pas eu d'effet sur la progression confirmée du handicap. Un suivi des patients est en cours afin de fournir des données complémentaires. Il n'y a pas eu de bénéfice attribuable à ce médicament en terme de qualité de vie (mesurée par l'évaluation fonctionnelle de la SEP : FAMS, Functional Assessment of MS : Treatment Outcomes Index).

Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité dans tous les sous-groupes évalués. Des effets significatifs ont été obtenus chez les patients présentant une forme moins disséminée et moins active de la maladie au moment du premier événement, correspondant à un risque d'évolution vers une SEP cliniquement définie en 2 ans chez les patients présentant un début monofocal de 47% pour le groupe placebo et de 24% pour le groupe interféron bêta-1b, sans rehaussement gadolinium (Gd) 41% et 20%, avec moins de 9 lésions en T2 39% et 18%. D'autres analyses en sous-groupes ont indiqué un risque élevé d'évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 (55 % de risque dans le groupe traité par placebo, 26% dans le groupe traité par interféron bêta-1b) ou rehaussement Gd (63 % versus 33%). Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l'IRM à l'inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques. Toutefois, l'impact à long terme d'un traitement précoce par ce médicament est inconnu même dans les sous-groupes soumis à un risque élevé, car cette étude visait principalement à évaluer le délai jusqu'à l'évolution en SEP cliniquement définie plutôt qu'à évaluer l'évolution à long terme de la maladie. Par ailleurs, il n'existe à l'heure actuelle aucune définition établie d'un "patient à risque élevé", bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins 9 lésions T2 hyper intenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.

Le traitement par interféron bêta-1b a été bien accepté dans l'étude chez des patients ayant présenté un événement clinique unique, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l'étude (92,8 % dans le groupe traité par interféron bêta-1b). Afin d'améliorer la tolérance à ce médicament dans l'étude chez des patients ayant présenté un premier événement clinique, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.

- SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique unique démyélinisant évocateur d'une SEP
Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l'efficacité de ce médicament pour réduire l'activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l'état actuel des connaissances, la relation entre l'activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l'évolution clinique de la maladie n'est pas entièrement élucidée.

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d'une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d'environ 40 UI/ml ont été retrouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 microgrammes d'interféron bêta-1b (16,0 millions d'UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies plasmatiques ont été estimées à respectivement 30 ml/min/kg et 5 heures.

L'injection tous les 2 jours de ce médicament n'augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l'interféron bêta-1b administré par voie sous-cutanée est d'environ 50 %.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l'interféron ? humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe Rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu'une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité à long terme. Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d'avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n'a été observée chez les animaux survivants.

Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée. Chez le singe Rhésus femelle, interféron béta-1b n'entraîne pas de modification du cycle oestral. L'expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée.

La seule étude des effets génotoxiques (Test d'Ames) n'a pas montré d'effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n'a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n'a pas montré de potentiel tumorigène.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

Ce médicament est indiqué dans le traitement des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

La pointe du capuchon de la seringue pré-remplie contient un dérivé du latex en caoutchouc naturel. Par conséquent, la pointe du capuchon peut contenir du latex en caoutchouc naturel, qui ne doit pas être manipulée par les personnes sensibles à cette substance.

- Reconstitution
Pour reconstituer la poudre, la seringue préremplie de solvant doit être utilisée avec une aiguille ou un adaptateur pour flacon pour injecter les 1,2 ml de solvant (solution injectable de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml (0,54%)) dans le flacon d'interféron béta-1b. La poudre devra être dissoute complètement sans agiter. Après reconstitution, 1,0 ml de solution devra être aspirée du flacon dans la seringue pour l'administration de 250 microgrammes d'interféron béta-1b.

- Inspection avant utilisation
Avant utilisation, le produit reconstitué doit être inspecté visuellement. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.

Le médicament doit être jeté avant utilisation s'il contient des particules ou est décoloré.

- Elimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Annexe : comment s'injecter ce médicament par soi-même (cf. Notice)

Les instructions qui suivent expliquent comment préparer la solution de ce médicament à injecter et comment réaliser soi-même l'injection. Lisez-les attentivement et suivez-les dans l'ordre. Votre médecin ou votre infirmière vous aidera à acquérir la technique nécessaire à cette injection (auto-injection). Ne procédez pas à l'auto-injection avant d'être certain(e) d'avoir parfaitement compris le mode de préparation de la solution à injecter et la façon de vous l'injecter par vous-même.

PARTIE I : INSTRUCTIONS ETAPE PAR ETAPE

Ces instructions abordent les principales étapes suivantes :

A) Conseils généraux
B) Préparation à l'injection
C) Reconstitution et aspiration de la solution pour injection, étape par étape

A) Conseils généraux

-> Pour bien débuter votre traitement

Après quelques semaines, vous constaterez que votre traitement fera partie intégrante de votre quotidien. Au commencement de celui-ci, les conseils suivants pourront vous être utiles :

- Choisissez toujours le même endroit pour ranger ce médicament et le matériel nécessaire à l'injection. Cet endroit doit être pratique, facile d'accès pour vous mais hors de portée des enfants.
(Pour plus de détails concernant les conditions de conservation, voir la rubrique " Comment conserver ce médicament" dans la notice.)

- Essayez de réaliser l'injection à heure fixe. Ainsi, cela limitera le risque d'oubli et vous permettra de plannifier un moment sans risquer d'être interrompu(e).
Voir la rubrique " Comment utiliser ce médicament " dans la notice pour plus de détails sur le mode d'utilisation de ce médicament.

- Préparez la dose uniquement lorsque vous êtes prêt(e) à réaliser l'injection. Une fois la solution nde ce médicament reconstituée, elle doit être injectée immédiatement (dans le cas contraire, voir la rubrique de cette notice " Comment conserver ce médicament").

-> Conseils importants à garder à l'esprit

- Soyez rigoureux(se) : utilisez ce médicament comme décrit dans la rubrique " Comment utiliser ce médicament" de la notice. Vérifiez toujours deux fois la dose.
- Conserver vos seringues et le collecteur réservé à l'élimination des seringues hors de portée des enfants ; dans la mesure du possible enfermez à clé ce matériel.
- Ne réutilisez jamais les seringues ou aiguilles.
- Procédez toujours de façon stérile (aseptique) comme décrit ici.
- Jetez toujours les seringues usagées dans le collecteur prévu à cet effet.

C) Reconstitution de la solution et aspiration de la solution pour injection, étape par étape

1 - Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau et au savon avant de commencer.
2 - Ôtez le capuchon amovible du flacon de médicament. Il vaut mieux utiliser votre pouce que votre ongle, car vous pourriez casser votre ongle. Mettez le flacon sur la table.
3 - Nettoyez le dessus du flacon avec un tampon alcoolisé, en passant le tampon dans un seul sens. Le laisser posé sur le dessus du flacon.
4 - Décollez et retirez l'opercule de l'emballage de l'adaptateur du flacon.
Ne retirez pas l'adaptateur du flacon de son emballage.
5 - Retirez le tampon du dessus du flacon.
Utilisez l'emballage pour manier l'adaptateur du flacon. Fixez-le au flacon en appuyant jusqu'à ce que l'adaptateur du flacon pénétre et se bloque au niveau du haut du flacon.
6 - Tenez fermement les bords, retirez et jetez l'emballage en s'assurant que l'adaptateur du flacon reste sur le flacon.
7 - Sortez la seringue préremplie de solvant de son emballage. Cassez et jetez le capuchon de la seringue.
Note : Veillez à ne pas toucher l'extrémité exposée de la seringue. Ne poussez pas le piston.
8 - Tout en maintenant fermement le flacon et l'adaptateur, vissez entièrement la seringue sur l'adaptateur du flacon.
Cela constitue l'ensemble seringue-flacon.
9 - Tenez l'ensemble seringue-flacon légèrement incliné. Poussez doucement le piston pour que le liquide s'écoule le long de la paroi du flacon.
Transvasez la totalité du solvant dans le flacon.
. Note : Ne secouez pas le flacon car cela pourrait provoquer un excès de mousse.
10 - Tenez le flacon entre le pouce et les doigts. Faites tourner l'ensemble seringue-flacon délicatement jusqu'à ce que la poudre se dissolve complètement.
Note : Ne secouez pas le flacon.
11 - Inspectez soigneusement la solution. Elle doit être limpide et ne doit pas contenir de particules.
. Note : Si la solution présente une coloration anormale ou contient des particules, jetez-la et recommencez du début avec une nouvelle seringue et un nouveau flacon de son emballage.
Si vous observez de la mousse de façon excessive (ce qui peut arriver lorsque le flacon est agité ou tourné trop vigoureusement), laissez reposer le flacon immobile jusqu'à ce que la mousse disparaisse.
12 – Assurez-vous que le piston reste entièrement enfoncé avant de passer à l'étape suivante car il peut avoir bougé.
13 - Retournez l'ensemble seringue-flacon pour que le flacon se retrouve en haut. Tirez lentement sur le piston pour aspirer toute la solution dans la seringue.
14 - Éliminez les bulles d'air en excès en tapotant doucement sur la seringue et en poussant le piston jusqu'à la marque de 1 ml (ou jusqu'au volume prescrit par votre médecin).
. Note : Il pourra être nécessaire d'ajuster la position du piston vers l'avant et vers l'arrière plusieurs fois pour que l'excès de bulles d'air soit éliminé et qu'il y ait 1 ml de solution dans la seringue.
15 - Dévissez la seringue, laissez l'adaptateur du flacon sur le flacon. Jetez le flacon et la solution restante non utilisée dans le collecteur prévu à cet effet.
16 - Sortez l'aiguille de son emballage et vissez-la fermement sur l'embout de la seringue.
17 - Laissez le capuchon sur l'aiguille. À présent vous êtes prêt pour vous faire l'injection manuellement ou pour utiliser l'auto-injecteur ExtaviPro 30G pour l'administration de médicament.

- Conservation après reconstitution
Si, pour une raison ou une autre, vous ne pouvez pas injecter immédiatementmédicament, vous pouvez conserver la solution reconstituée au réfrigérateur pendant une durée maximale de 3 heures avant de l'utiliser. Ne congelez pas la solution et n'attendez pas plus de 3 heures avant de l'injecter. Si plus de 3 heures se sont écoulées, jetez le médicament et préparez une nouvelle injection. Quand vous utilisez la solution, réchauffez-la en tenant la seringue ou le flacon entre vos mains avant de l'injecter afin d'éviter une douleur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception du solvant fourni, mentionné ci-dessus.

* Mode d'administration

La solution reconstituée doit être injectée par voie sous-cutanée un jour sur deux.


* Annexe : Comment s'injecter ce médicament soi-même (cf. Notice)

Les instructions et illustrations qui suivent expliquent comment préparer la solution à injecter et comment réaliser soi-même l'injection. Lisez-les attentivement et suivez-les dans l'ordre. Votre médecin ou votre infirmière pourra vous aider à acquérir la technique d'auto-injection. Ne procédez à l'auto-injection que si vous êtes sûr(e) d'avoir parfaitement compris le mode de préparation de la solution à injecter et la façon de vous l'injecter par vous-même.

PARTIE I : INSTRUCTIONS ETAPE PAR ETAPE

Les principales étapes à respecter sont les suivantes :

B) Préparation à l'injection

- Choix du site d'injection
Avant de préparer la solution, choisissez la zone où vous l'injecterez. Vous devez injecter ce médicament dans la couche de graisse située entre la peau et le muscle (c'est-à-dire en sous-cutané, environ 8 mm à 12 mm sous la peau). L'idéal consiste à pratiquer l'injection là où la peau est souple et élastique (à distance des articulations, nerfs et os) comme dans l'abdomen, le bras, la cuisse ou la fesse.

Important : ne choisissez pas une zone indurée, bosselée, nodulée, douloureuse ou une zone où la peau est décolorée, déprimée, présentant une croûte ou une lésion. Signalez à votre médecin ou à votre professionnel de santé tout problème de ce type ou autre anomalie inhabituelle que vous observeriez.

Vous devez utiliser un site d'injection différent à chaque fois. Si certaines zones sont trop difficiles à atteindre par vous-même, vous devrez éventuellement demander l'aide d'un proche pour ces injections. Suivez l'ordre de rotation décrit dans le schéma à la fin de l'annexe (Cf. "Rotation des sites d'injection" / "Calendrier de rotation"), et vous reviendrez au premier site d'injection au bout de 8 injections (16 jours). Ceci permettra à chaque site d'injection de récupérer totalement avant d'être soumis à une nouvelle injection.

Reportez-vous au calendrier de rotation, à la fin de cette annexe, pour savoir comment choisir le site d'injection. Vous y trouverez également un exemple d'agenda pour consigner vos injections. Ceci devrait vous aider à comprendre comment noter les sites et dates d'injection.

- Médicament

Vous aurez besoin du médicament :
. 1 flacon de médicament (avec poudre pour solution injectable)
. 1 seringue préremplie de solvant pour médicament (solution de chlorure de sodium)

Pour reconstituer et injecter votre médicament, vous aurez besoin d'utiliser un kit d'administration ExtaviPro 30G (fourni séparément de votre médicament), lequel comprend les composants suivants ainsi que les instructions d'utilisation:

. Des adaptateurs de flacon à utiliser pour la reconstitution de votre médicament
. Des aiguilles de 30 G pour l'injection de votre médicament
. Des tampons alcoolisés

Vous devrez également disposer d'un collecteur adapté pour les seringues et aiguilles usagées.

Les aiguilles de 30 G fournies avec le kit d'administration pour l'injection de ce médicament peuvent être utilisées soit pour une injection manuelle OU avec un auto-injecteur ExtaviPro 30G.

Pour la désinfection de la peau, utilisez un désinfectant approprié, recommandé par votre pharmacien.

D) Réalisation de l'injection manuellement (pour réaliser une injection avec l'auto-injecteur ExtaviPro 30G, se référer aux instructions d'utilisation fournies avec l'auto-injecteur)

1 - Choisissez un site d'injection (référez-vous à la rubrique "Choix du site d'injection" et les schémas à la fin de la notice) et notez-le dans l'agenda prévu à cet effet.
2 - Utilisez un tampon alcoolisé pour nettoyer la peau à l'endroit choisi pour l'injection. Laissez la peau sécher à l'air. Jetez le tampon.
3 - Retirer le capuchon de l'aiguille en tirant dessus, sans le faire tourner.
4 - Pincez légèrement la peau où c'est possible autour du site d'injection désinfecté (pour la soulever un peu).
5 - Tenez la seringue comme un crayon ou une fléchette et piquez l'aiguille droit dans la peau selon un angle de 90° d'un geste vif et ferme.
6 - Injectez la solution (en poussant le piston lentement et régulièrement.jusqu'au bout jusqu'à ce que la seringue soit vide).
7 - Jetez la seringue dans le collecteur prévu à cet effet.


PARTIE II : Rotation des sites d'injection

Vous devez changer de site d'injection à chaque fois afin de laisser à chaque site le temps de cicatriser et de contribuer à éviter toute infection. Vous trouverez dans la première partie de cette annexe des conseils sur les zones à choisir. Il est judicieux de décider du site d'injection avant de préparer la seringue. Le calendrier montré sur le schéma ci-dessous vous aidera à alterner convenablement les sites d'injection. Par exemple, effectuez la première injection dans la partie droite de votre abdomen (ventre), choisissez la partie gauche pour la deuxième injection, puis passez à la cuisse droite pour la troisième, et ainsi de suite pour toutes les zones du schéma jusqu'à ce que toutes les zones appropriées du corps aient été utilisées. Notez sur quelle zone et à quelle date vous avez effectué votre dernière auto-injection. Pour cela, vous pouvez par exemple utiliser la fiche agenda fournie.

Si vous suivez bien ce calendrier, vous serez revenu(e) à la première zone d'injection (l'abdomen droit dans notre exemple) au bout de 8 injections (16 jours). C'est ce que l'on appelle un cycle de rotation. Dans notre exemple de calendrier, chaque zone est encore divisée en 6 sites d'injection différents (ce qui fait un total de 48 sites d'injection au final) : section supérieure, centrale et inférieure dans chaque zone, et côté gauche et droit pour chaque section. Lorsque vous revenez sur une zone à l'issue d'un cycle de rotation, choisissez le site d'injection le plus éloigné au sein de cette zone. Si une zone devient douloureuse, parlez-en à votre médecin ou infirmière afin qu'un autre site d'injection soit choisi.

- Calendrier de rotation
Afin de vous aider à bien alterner les sites d'injection, nous vous recommandons de noter la date et le site de chaque injection. Vous pouvez suivre le calendrier de rotation suivant.

Suivez chaque cycle l'un après l'autre. Chacun comporte 8 injections (16 jours), effectuées successivement de la zone 1 à la zone 8. En suivant cet ordre, vous permettrez à chaque zone de cicatriser avant d'être soumise à une nouvelle injection.

Cycle de rotation n°1 : section supérieure gauche de chaque zone
Cycle de rotation n°2 : section inférieure droite de chaque zone
Cycle de rotation n°3 : section centrale gauche de chaque zone
Cycle de rotation n°4 : section supérieure droite de chaque zone
Cycle de rotation n°5 : section inférieure gauche de chaque zone
Cycle de rotation n°6 : section centrale droite de chaque zone


PARTIE III : Agenda des injections de ce médicament

- Instructions pour la consignation des sites et dates d'injection

Commencez par noter votre première injection (ou la dernière en date si vous n'êtes pas un nouvel utilisateur de ce médicament).

Choisissez un site d'injection. Si vous utilisiez déjà ce médicament, commencez par une zone qui n'a pas été utilisée au cours du dernier cycle de rotation (c.-à-d. les 16 derniers jours).

Après l'injection, inscrivez le site d'injection et la date correspondante dans les cases de l'agenda prévu à cet effet .


* Si vous oubliez d'utiliser ce médicament (Cf. Notice)

Si vous avez oublié de vous faire votre injection au moment prévu, vous devez l'effectuer dès que vous vous en rendez compte, puis faire l'injection suivante 48 heures après.

Il n'existe pas d'information chez l'enfant de moins de 12 ans, et, par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette population.

Il n'existe pas d'information chez l'enfant de moins de 12 ans, et, par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette population.

Il n'existe pas d'information chez l'enfant de moins de 12 ans, et, par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé dans cette population.

- Hypersensibilité à l'interféron béta naturel ou recombinant, à l'albumine humaine, ou à l'un des excipients.
- Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (Cf. rubriques "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").
- Décompensation d'une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi", "Interactions" et "Effets indésirables")

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Affections du système immunitaire

L'administration de cytokines chez des patients porteurs d'une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale.


* Affections gastro-intestinales

Des cas de pancréatite ont été observés lors de l'utilisation d'interféron béta-1b, s'accompagnant souvent d'hypertriglycéridémie.


* Affections du système nerveux

Ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu'en association avec l'utilisation d'interféron. Les patients traités par ce médicament doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l'objet d'une surveillance attentive durant le traitement. L'arrêt du traitement devra être envisagé si nécessaire (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Effets indésirables").

Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques, ou traités par anti-épileptiques, en particulier si leur épilepsie n'est pas contrôlée par antiépileptiques (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").

Ce médicament contient de l'albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel extrêmement faible de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeld-Jacob (MCJ) ne peut être exclu.


* Examens biologiques

Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien.

Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction hépatique (par exemple aspartate aminotransférase sérum glutamo-oxaloacétique transaminase (SGOT), alanine aminotransférase sérum glutamo pyruvique transaminase (SGPT) et gamma glutamyltransférase), sont recommandées avant l'instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par interféron bêta-1b puis périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.

Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés.


* Affections hépatobiliaires

Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s'est produite très fréquemment chez les patients traités par ce médicament au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d'insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients prenant ce médicament. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d'autres médicaments ou substances connues pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d'alcool).

Les patients doivent être surveillés pour tous signes d'atteinte hépatique. La survenue d'une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L'interruption du traitement devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s'ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu'une jaunisse. En l'absence de signes cliniques d'atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié.


* Microangiopathie thrombotique (MAT) et anémie hémolytique (AH)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. De plus, des cas d'AH non associés à une MAT, dont des cas d'anémie hémolytique auto-immune, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Des cas mettant en jeu le pronostic vital et des cas de décès ont été rapportés. Des cas de MAT et/ou d'AH ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Dès que le diagnostic de MAT et/ou d'AH est posé, et qu'une relation causale avec ce médicament est suspectée, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques en cas de MAT) et l'arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé


* Affections du rein et des voies urinaires

Ce médicament devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.


* Syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique, une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un oedème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par interféron.


* Affections cardiaques

Ce médicament doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques pré-existants. Les patients atteints d'une pathologie cardiaque importante telle que, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l'instauration du traitement.

Bien que ce médicament soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé aux interférons bêta peuvent s'avérer éprouvants pour les patients atteints d'une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d'aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d'une pathologie cardiaque significative ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l'utilisation d'interféron béta-1b est suspectée, le traitement devra être interrompu.


* Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des réactions graves d'hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s'agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères le traitement devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré.

Une nécrose au point d'injection a été rapportée chez des patients sous interféron bêta-1b (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Cette nécrose peut atteindre fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d'une cicatrice. Rarement un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois.

En présence d'une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d'injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections de ce médicament.

Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu'à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par interféron bêta-1b à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d'injection ont pu cicatriser, bien que le traitement ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d'apparition d'une nécrose au point d'injection, il convient de recommander aux patients :
- d'utiliser une technique d'injection aseptique
- de changer de site d'injection lors de chaque administration.

La fréquence des réactions au site d'injection peut être réduite par l'utilisation d'un autoinjecteur. Dans l'étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots.

Les instructions concernant l'auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d'injection se produisent.


* Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d'immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour suivre le développement des anticorps dirigés contre l'interféron béta-1b.

Lors des différents essais cliniques contrôlés, entre 23% et 41% des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l'interféron béta -1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43% et 55% de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l'essai concerné.

L'apparition de ces anticorps neutralisants est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l'action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus prononcé chez les patients dont l'activité des anticorps neutralisants est plus élevée.

Dans l'étude sur des patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32% (89) des patients traités immédiatement par interféron béta-1b. 60% (53) de ces patients sont redevenus séronégatifs d'après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l'apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative du nombre de lésions nouvellement actives et de la charge lésionnelle en T2 à l'IRM. Cependant, l'apparition de ces anticorps neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD), du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées).

La survenue d'effets indésirables n'a pas été corrélée à l'apparition d'anticorps sériques neutralisants.

Il a été démontré, in vitro, qu'il existe une réaction croisée entre l'interféron béta-1b et l'interféron béta naturel. Néanmoins, ceci n'a pas été étudié in vivo et la signification clinique n'en est pas évidente.

Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par l'interféron béta-1b sont rares et peu concluantes.

La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement devra reposer sur les manifestations cliniques de la maladie plutôt que sur l'activité des anticorps sériques neutralisants.


* Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".


* Personnes sensibles au latex

La pointe du capuchon amovible de la seringue pré-remplie de ce médicament contient un dérivé du latex en caoutchouc naturel. Il apparaît que le latex en caoutchouc naturel n'a pas été détecté dans le capuchon. Cependant, aucune étude de sécurité d'emploi de la seringue pré-remplie de ce médicament chez les personnes sensibles au latex n'a été réalisée. Aussi, le risque potentiel de réactions d'hypersensibilité ne peut être complétement exclu.

Il a été démontré, in vitro, qu'il existe une réaction croisée entre l'interféron béta-1b et l'interféron béta naturel.
Néanmoins, ceci n'a pas été étudié in vivo et la signification clinique n'en est pas évidente.

Réf. : RCP

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

Un grand nombre de données (plus de 1000 grossesses) issues de registres concernant l'interféron bêta, de registres nationaux et de données post-commercialisation n'a pas mis en évidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition précédant la conception ou au cours du premier trimestre de grossesse.

Néanmoins, la durée de l'exposition au cours du premier trimestre est incertaine car les données ont été recueillies alors que l'utilisation de l'interféron bêta était contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l'exposition durant le deuxième et le troisième trimestre sont très limitées.

D'après les données chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"), le risque d'avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne permettent pas d'évaluer correctement le risque d'avortement spontané, mais à ce jour, ces données ne suggèrent pas d'augmentation de ce risque.

Si l'état clinique le nécessite, l'utilisation de ce médicament peut être envisagée pendant la grossesse

Aucune étude spécifique sur la fertilité n'a été réalisée (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Les données limitées disponibles concernant le passage de l'interféron bêta -1b dans le lait maternel, associées aux caractéristiques physico-chimiques de l'interféron bêta, suggèrent que les taux d'interféron bêta -1b excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet n'est attendu chez le nouveau-né/nourrisson allaité.

Ce médicament peut être utilisé pendant l'allaitement.

Aucune étude concernant les effets de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Cependant, il n'est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l'utilisation de ce médicament et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.