Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par siméprévir en association.

L'exposition plasmatique au siméprévir augmente significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ou chez les patients présentant une décompensation ; par conséquent, une précaution particulière est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Des cas de bradycardie ont été observés avec le siméprévir en association avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par siméprévir en association avec le sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Tous les patients traités par le siméprévir en association avec le sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

La co-administration de siméprévir avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.
Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Patients transplantés
La co-administration de siméprévir avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (Cf. rubrique "Interactions").

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- En général
L'efficacité du siméprévir n'a pas été étudiée chez les patients avec un VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6 ; par conséquent, le siméprévir ne doit pas être utilisé chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Le siméprévir ne doit pas être administré en monothérapie mais doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HCC.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-prescrits avant l'instauration d'un traitement par siméprévir. Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à ces médicaments sont également applicables lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation du siméprévir pour le retraitement des patients ayant échoué à un traitement à base d'inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Sécurité préclinique").

- Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par siméprévir en association.

- Insuffisance hépatique
Le siméprévir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie ont été observés avec le siméprévir en association avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par siméprévir en association avec le sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Tous les patients traités par le siméprévir en association avec le sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

- Recherche d'un polymorphisme NS3 Q80K avant traitement chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a

. Siméprévir en association au sofosbuvir
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a avec cirrhose, la recherche de la présence d'un polymorphisme NS3 Q80K peut être envisagée avant l'initiation du traitement par siméprévir en association au sofosbuvir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a sans cirrhose, l'efficacité du siméprévir en association au sofosbuvir, à la durée de traitement recommandée de 12 semaines, n'a pas été impactée par la présence du polymorphisme NS3 Q80K (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

. Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
L'efficacité du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine est réduite de façon importante chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K avant traitement comparée à l'efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").
La recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a est fortement recommandée lorsqu'un traitement par siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine est envisagé. Une alternative thérapeutique doit être envisagée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme Q80K ou lorsque le test n'est pas disponible.

- Co-administration avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC
Le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, les bénéfices sont supérieurs aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante du siméprévir et du télaprevir ou du bocéprevir.
Une résistance croisée avec ces inhibiteurs de la protéase du VHC est attendue et donc leur coadministration est déconseillée (voir aussi rubrique "Interactions").

- Siméprévir en association au peg-interféron alfa-2b
Dans les études cliniques, les patients randomisés dans le groupe siméprévir en association au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine ont obtenu des taux de RVS12 plus faibles et ont également présenté plus fréquemment un échappement virologique et une rechute virologique comparativement aux patients traités par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Grossesse et contraception
Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

- Photosensibilité
Des réactions de photosensibilité ont été observées avec le siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être informés du risque de réactions de photosensibilité et de l'importance d'utiliser des mesures de protection solaire appropriées au cours du traitement par le siméprévir. L'exposition excessive au soleil et l'utilisation d'appareils de bronzage doivent être évitées durant le traitement par le siméprévir. En cas de survenue de réactions de photosensibilité, l'arrêt du traitement par le siméprévir doit être envisagé et les patients doivent être surveillés jusqu'à disparition des symptômes.

- Eruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été observées avec le siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés à la recherche d'une possible aggravation de l'éruption cutanée, incluant l'apparition de signes muqueux ou de symptômes systémiques. En cas d'éruption cutanée sévère, le siméprévir et les autres médicaments utilisés en association dans le traitement de l'HCC doivent être arrêtés et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes.

- Examens biologiques pendant le traitement par siméprévir, peg-interféron alfa et ribavirine
Les taux d'ARN du VHC doivent être controlés aux semaines 4 et 12 et dès que cliniquement approprié (voir également les recommandations relatives à la durée du traitement et aux règles d'arrêt du traitement ; rubrique "Posologie et mode d'administration"). Il est recommandé d'utiliser une méthode quantitative sensible pour le suivi des taux d'ARN du VHC au cours du traitement.
Concernant les analyses biologiques à effectuer avant, pendant et après le traitement, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Ceci inclut des bilans hématologique et biochimique (notamment un dosage des enzymes hépatiques et de la bilirubine) ainsi que des tests de grossesse.

- Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de siméprévir avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.
Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

- Co-infection avec le virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Patients transplantés
La co-administration de siméprévir avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (Cf. rubrique "Interactions").

- Excipient des gélules de ce médicament
Les gélules de ce médicament contiennent du lactose monohydraté. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).