Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviraux à action directe, Code ATC : J05AE14.


* Mécanisme d'action

Le siméprévir est un inhibiteur spécifique de la sérine protéase NS3/4A du VHC, qui est essentielle pour la réplication virale. Dans un essai biochimique, le siméprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A de VHC recombinantes de génotypes 1a et 1b, avec des valeurs Ki médianes de respectivement 0,5 nM et 1,4 nM.


* Activité antivirale in vitro

Les valeurs médianes de CE50 et CE90 du siméprévir contre un réplicon de VHC de génotype 1b étaient respectivement de 9,4 nM (7,05 ng/mL) et 19 nM (14,25 ng/mL). Les réplicons chimériques portant des séquences NS3 issues de patients naïfs de traitement par IP du VHC de génotype 1a et 1b, conduisaient à des modifications médianes des valeurs de CE50 du siméprévir d'un facteur (FC) respectivement de 1,4 (N = 78) et 0,4 (N = 59), en comparaison au réplicon de génotype 1b de référence. Les isolats de génotype 1a et 1b avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion conduisaient à des FC médians des CE50 du siméprévir de respectivement 11 (N = 33) et 8,4 (N = 2). Les FC médians du siméprévir sur les isolats initiaux de génotype 2 et de génotype 3 qui ont été évalués étaient respectivement de 25 (N = 4) et 1014 (N = 2). Les FC médians du siméprévir sur les isolats initiaux de génotype 4a, de génotype 4d et d'autres génotypes 4 étaient respectivement de 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) et 0,8 (N = 29). La présence de 50 % de sérum humain a diminué l'activité du siméprévir contre le réplicon d'un facteur 2,4. L'association in vitro du siméprévir avec l'interféron, la ribavirine, les inhibiteurs de NS5A ou NS5B a donné des effets additifs ou synergiques.


* Activité antivirale in vivo

Les données suivantes présentent des données issues des études C201 (génotype 1) et C202 (génotypes 2, 3, 4, 5 et 6) sur l'activité du siméprévir en monothérapie sur une courte période chez des patients ayant reçu 200 mg de siméprévir une fois par jour pendant 7 jours.

Activité antivirale du siméprévir 200 mg en monothérapie (études C201 et C202)

Variation moyenne (ET) de l'ARN du VHC au jour 7/8 (log10 UI/mL)

Génotype 1 (N = 9) : -4,18 (0,158)
Génotype 2 (N = 6) : -2,73 (0,71)
Génotype 3 (N = 8) : -0,04 (0,23)
Génotype 4 (N = 8) : -3,52 (0,43)
Génotype 5 (N = 7) : -2,19 (0,39)
Génotype 6 (N = 8) : -4,35 (0,29)


* Résistance

- Résistance dans les cultures cellulaires
La résistance au siméprévir a été caractérisée dans les cellules contenant des réplicons de VHC de génotype 1a et 1b. Quatre-vingt-seize pour cent des réplicons de génotype 1 sélectionnés par rapport au siméprévir portaient une ou plusieurs substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3, les substitutions en position D168 de la protéase NS3 étant les plus fréquentes (78 %).
En outre, la résistance au siméprévir a été évaluée dans des essais sur réplicons du VHC de génotype 1a et 1b à l'aide de mutants ciblés et de réplicons chimériques porteurs de séquences NS3 issues des isolats cliniques. Les substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 122, 155, 156 et 168 de la protéase NS3 ont diminué l'activité du siméprévir in vitro. Des substitutions telles que D168V ou A, et R155K ont été habituellement associées à de grandes réductions de la sensibilité au siméprévir in vitro (FC des CE50 > 50), alors que d'autres substitutions telles que Q80K ou R, S122R, et D168E présentaient un faible degré de résistance in vitro (FC des CE50 entre 2 et 50). D'autres substitutions telles que Q80G ou L, S122G, N ou T ne diminuaient pas l'activité du siméprévir (FC des CE50 < ou = 2). Les substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3, associées à un faible degré de résistance au siméprévir in vitro lorsqu'elles sont isolées, ont diminué l'activité du siméprévir de plus de 50 fois lorsqu'elles étaient associées.

- Résistance dans les études cliniques
Dans une analyse compilée des patients traités par 150 mg de siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine n'ayant pas atteint une RVS dans les études cliniques contrôlées de phase 2 et de phase 3 (études C205, C206, C208, C216, HPC3007), des substitutions émergentes d'acides aminés ont été observées aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3 chez 180 patients sur 197 (91 %). Les substitutions D168V et R155K seules ou en association à d'autres mutations dans ces positions sont apparues plus fréquemment (ci-dessous). On a montré que la plupart de ces substitutions émergentes réduisaient l'activité anti-VHC du siméprévir dans les essais sur réplicons en cultures cellulaires.

Des profils de substitutions d'acides aminés émergentes spécifiques aux sous-types de VHC de génotype 1 ont été observés sous traitement par siméprévir chez les patients n'ayant pas atteint une RVS. Les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient principalement des substitutions émergentes R155K seules ou en association à des substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122 et/ou 168 de la protéase NS3, alors que les patients infectés par le VHC de génotype 1b présentaient plus souvent une substitution émergente D168V (c-dessous). Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec une substitution d'acides aminés Q80K à l'inclusion, une substitution émergente R155K a été plus fréquemment observée au moment de l'échec.


Substitutions d'acides aminés émergentes sous traitement dans les études compilées de phase 2b et de phase 3 : patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement par 150 mg de siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (analyse en intention de traiter)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : n'importe quelle substitution en position 43, 80, 122, 155, 156 ou 1682 de la protéase NS3
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 91,4 % (180)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 94,8 % (110)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 86,4 % (70)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : D168E
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 15,7 % (31)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 14,7 % (17)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 17,3 % (14)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : D168V
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 31,0 % (61)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 10,3 % (12)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 60,5 % (49)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : Q80R3
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 7,6 % (15)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 4,3 % (5)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 12,3 % (10)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : R155K
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 45,2 % (89)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 76,7 % (89)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 0 % (0)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : Q80X+D168X4
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 8,1 % (16)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 4,3 % (5)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 13,6 % (11)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : R155X+ D168X4
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : 9,1 % (18)
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : 12,9 % (15)
Génotype 1b N = 81 % (n) : 3,7 % (3)

Substitutions émergentes d'acides aminés de la protéase NS3 : Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q, D168A, D168F3, D168H, D168T, I170T5
Tous les génotypes de VHC N = 197 % (n) : moins de 10 %
Génotype 1a (1) N = 116 % (n) : moins de 10 %
Génotype 1b N = 81 % (n) : moins de 10 %

(1) Peut inclure quelques patients présentant une infection à VHC de génotype autre que 1a ou 1b.
(2) Seule ou en association à d'autres substitutions (y compris des mélanges).
(3) Substitutions uniquement observées en association à d'autres substitutions émergentes au niveau d'une ou plusieurs des positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3.
(4) Les patients présentant ces associations sont également comptabilisés dans les lignes décrivant les substitutions individuelles. X représente plusieurs acides aminés. D'autres mutations doubles ou triples ont été observées à des fréquences plus faibles.
(5) Deux patients ont eu des substitutions émergentes isolées I170T.
Remarque : les substitutions aux positions 43 et 156 de la protéase NS3 associées à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro n'ont pas été observées au moment de l'échec thérapeutique.

Dans l'étude HPC3011 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4, 28 des 32 patients (88 %) qui n'ont pas obtenu une RVS présentaient des substitutions émergentes d'acides aminés aux positions 80, 122, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3 (principalement des substitutions à la position 168 ; 24 des 32 patients [75 %]), similaires aux substitutions émergentes d'acides aminés observées chez les patients infectés par le génotype 1.

La majorité des patients infectés par un VHC de génotype 1 traités par le siméprévir en association au sofosbuvir (avec ou sans ribavirine) pendant 12 ou 24 semaines qui n'ont pas atteint une RVS pour des raisons virologiques, et avec des données de séquençage disponibles, présentaient des substitutions émergentes d'acides aminés à la position 168 dans la NS3 et/ou une substitution émergente R155K : 5 des 6 patients dans l'étude HPC2002, 1 des 3 patients dans l'étude HPC3017 et 11 des 13 patients dans l'étude HPC3018. Les substitutions émergentes d'acides aminés dans la NS3 étaient similaires à celles observées chez les patients qui n'avaient pas atteint une RVS après traitement par siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Aucune substitution émergente d'acides aminés dans la NS5B associée à une résistance au sofosbuvir n'a été observée chez les patients qui n'avaient pas atteint une RVS après traitement par siméprévir en association au sofosbuvir (avec ou sans ribavirine) pendant 12 ou 24 semaines.

- Persistance de substitutions associées à une résistance
La persistance des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 associées à une résistance au siméprévir a été évaluée après un échec thérapeutique.

Dans l'analyse des données compilées des patients ayant reçu 150 mg de siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine au cours des études de phase 2b et de phase 3, les variants résistants au siméprévir apparus sous traitement n'étaient plus détectables chez 90 patients sur 180 (50 %) à la fin des études après un suivi médian de 28 semaines (entre 0 et 70 semaines). Chez 32 des 48 patients (67 %) ayant une substitution émergente unique D168V et chez 34 des 66 patients (52 %) ayant une substitution émergente unique R155K, les variants émergents respectifs n'étaient plus détectés à la fin des études.

Les données d'une étude de suivi de 3 ans réalisée chez des patients n'ayant pas obtenu une RVS avec le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine au cours d'une étude précédente de phase 2 ou de phase 3, ont montré que chez 86 % de ces patients (37/43), les mutations émergentes au moment de l'échec dans l'étude précédente n'étaient plus détectées après un suivi médian de 180 semaines (entre 47 et 230 semaines) (étude HPC3002).

On ne connaît pas l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à une résistance au siméprévir.

- Effet des polymorphismes du VHC à l'inclusion sur la réponse au traitement
Des analyses ont été menées pour évaluer le lien entre les substitutions initiales naturelles d'acides aminés de la protéase NS3/4A (polymorphismes) et l'issue du traitement.

Les polymorphismes à l'inclusion aux positions 43, 80, 122, 155, 156 et/ou 168 dans la NS3 associés à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro étaient peu fréquentes (1,3 %) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 (n = 2007 ; études compilées de phase 2 et phase 3 avec le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine), à l'exception de la substitution
Q80K chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a qui a été observée chez 30 % des patients infectés par un VHC de génotype 1a et 0,5 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b.
En Europe, la prévalence était plus faible, 19 % (73/377) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 0,3 % (3/877) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b.

Le polymorphisme Q80K n'a pas été observé chez les patients infectés par un VHC de génotype 4.

La présence du polymorphisme Q80K à l'inclusion était associée à un taux de RVS plus faible chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine (ci-après).


* Résistance croisée

On a montré que certaines des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 émergeant sous traitement qui sont détectées chez les patients traités par le siméprévir n'ayant pas obtenu de RVS dans les études cliniques (par exemple, substitution R155K) diminuaient l'activité anti-VHC du télaprévir, du bocéprévir, et d'autres inhibiteurs des protéases NS3/4A. Chez les patients n'obtenant pas de RVS, l'impact d'une exposition antérieure au siméprévir sur l'efficacité des traitements ultérieurs à base d'IP des protéases NS3/4A du VHC n'a pas été établi. Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité du siméprévir chez les patients ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs des protéases NS3/4A télaprévir ou bocéprévir.

Il n'est pas attendu de résistance croisée entre les agents antiviraux à action directe ayant différents mécanismes d'action. Les variants résistant au siméprévir qui ont été étudiés sont restés sensibles aux représentants de la classe des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de polymérase du VHC et des inhibiteurs de NS5A. Les variants porteurs de substitutions d'acides aminés conférant une sensibilité réduite aux inhibiteurs de NS5A (L31F/V, Y93C/H), aux inhibiteurs nucléosidiques de polymérase (S282T) et aux inhibiteurs non nucléosidiques de polymérase (C316N, M414I/L, P495A) sont restés sensibles au siméprévir in vitro.


* Efficacité et sécurité clinique

- Efficacité et sécurité clinique
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal dans l'ensemble des études et était définie comme un taux d'ARN du VHC détectable en dessous de la limite inférieure de quantification (LIDQ) ou indétectable 12 semaines (RVS12) ou 24 semaines (RVS24) après la date prévue de fin de traitement (études C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 et HPC3011) ou après la date réelle de fin de traitement (études HPC2014, HPC3017, HPC3018 et HPC3021) (LIDQ de 25 UI/ml et limite de détection de 15 UI/ml, à l'exception des études HPC2014 et HPC3021 pour lesquelles LIDQ et limite de détection étaient de 15 UI/ml.

Les patients avaient une maladie hépatique compensée (incluant une cirrhose), un taux d'ARN du VHC d'au moins 10000 UI/mL, et une histopathologie hépatique compatible avec une HCC (le cas échéant).

. Siméprévir en association au sofosbuvir
L'efficacité du siméprévir (150 mg une fois par jour) dans le cadre d'un traitement sans interféron (sofosbuvir, 400 mg une fois par jour) a été évaluée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4, qui étaient des patients naïfs de traitement ou pré-traités (après un précédent traitement à base d'interféron) (ci-dessous).

Etudes conduites avec siméprévir + sofosbuvir : population et résumé du profil de l'étude

Etude (1) : HPC3017 (OPTIMIST-1; Phase 3)
Population : génotype 1, naïfs de traitement ou pré-traités (2), sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 310
Résumé du profil de l' étude : 8 ou 12 semaines de SMV + sofosbuvir

Etude (1) : HPC3018 (OPTIMIST-2 ; Phase 3)
Population : génotype 1, naïfs de traitement ou pré-traités (2), avec cirrhose compensée
Nombre de patients inclus : 103
Résumé du profil de l' étude : 12 semaines de SMV + sofosbuvir

Etude (1) : HPC2002 (COSMOS ; Phase 2)
Population : génotype 1, naïfs de traitement ou répondeurs nuls (3), avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 167
Résumé du profil de l' étude : 12 ou 24 semaines de SMV + sofosbuvir, avec ou sans ribavirine (4)

Etude (1) : HPC2014 (OSIRIS ; Phase 2)
Population : génotype 4, naïfs de traitement ou pré-traités (2), avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 63
Résumé du profil de l' étude :
patients sans cirrhose : 8 ou 12 semaines de SMV + sofosbuvir ;
patients avec cirrhose : 12 semaines de SMV + sofosbuvir

Etude (1) : HPC3021 (PLUTO ; Phase 3)
Population : génotype 4, naïfs de traitement ou pré-traités (2), avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 40
Résumé du profil de l' étude : 12 semaines de SMV + sofosbuvir

SMV = siméprévir.
(1) Etude en ouvert, randomisée sauf pour les études HPC3018 et HPC3021 qui étaient à un seul bras, et l'étude HPC2014 qui était partiellement randomisée.
(2) Inclut les rechuteurs, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent traitement par interféron (pégylé ou non-pégylé), avec ou sans ribavirine.
(3) A un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine.
(4) La posologie de la ribavirine est en deux prises par jour et en fonction du poids, selon le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

. Efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 1
OPTIMIST-1 et OPTIMIST-2
Dans les études HPC3017 (OPTIMIST-1) et HPC3018 (OPTIMIST-2), les patients ont reçu du siméprévir + sofosbuvir pendant 8 semaines (HPC3017 seulement) ou 12 semaines (HPC3017 et HPC3018) (voir tableau 11). L'étude HPC3017 a inclus des patients sans cirrhose et l'étude HPC3018 a inclus des patients avec cirrhose (ci-dessous).

Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion (études HPC3017 et HPC3018)

Age (années) : médiane (intervalle) ; % de plus de 65 ans
HPC3017 N = 310 : 56 (19-70) ; 6 %
HPC3018 N = 103 : 58 (29-69) ; 6 %

Sexe masculin
HPC3017 N = 310 : 55 %
HPC3018 N = 103 : 81 %

Origine ethnique Caucasienne
HPC3017 N = 310 : 80 %
HPC3018 N = 103 : 81%

Origine ethnique Noire/Afro-américaine
HPC3017 N = 310 : 18 %
HPC3018 N = 103 : 19 %

Origine ethnique Hispaniques
HPC3017 N = 310 : 16 %
HPC3018 N = 103 : 16 %

IMC > ou = 30 kg/m2
HPC3017 N = 310 : 34 %
HPC3018 N = 103 : 40 %

Taux médian d'ARN du VHC à l'inclusion (log10 UI/ml)
HPC3017 N = 310 : 6,8
HPC3018 N = 103 : 6,8

Présence de cirrhose : sans cirrhose
HPC3017 N = 310 : 100 %
HPC3018 N = 103 : 0 %

Présence de cirrhose : avec cirrhose
HPC3017 N = 310 : 0 %
HPC3018 N = 103 : 100 %

Antécédents des traitements : naïfs de traitement
HPC3017 N = 310 : 70 %
HPC3018 N = 103 : 49 %

Antécédents des traitements : pré-traités (1)
HPC3017 N = 310 : 30 %
HPC3018 N = 103 : 51 %

Génotype IL28B : CC
HPC3017 N = 310 : 27 %
HPC3018 N = 103 : 28 %

Génotype IL28B : non CC
HPC3017 N = 310 : 73 %
HPC3018 N = 103 : 72 %

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a à l'inclusion : VHC de génotype 1a
HPC3017 N = 310 : 75 %
HPC3018 N = 103 : 70 %

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a à l'inclusion : VHC de génotype 1a avec polymorphisme Q80K
HPC3017 N = 310 : 41 %
HPC3018 N = 103 : 47 %

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a à l'inclusion : VHC de génotype 1b
HPC3017 N = 310 : 25 %
HPC3018 N = 103 : 30 %

(1) Inclut les rechuteurs, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent traitement par interféron (pégylé et non-pégylé), avec ou sans ribavirine, et les patients intolérants à l'interféron.

Le taux de RVS12 global chez les patients sans cirrhose ayant reçu 8 semaines de siméprévir + sofosbuvir était de 83 % (128/155) ; tous les patientsqui n'ont pas atteint une RVS12 ont présenté une rechute virologique (17 % ; 27/155). Les taux de réponse chez les patients avec ou sans cirrhose ayant reçu 12 semaines de siméprévir + sofosbuvir figurent ci-dessous.

Résultat du traitement chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ayant reçu 12 semaines de siméprévir + sofosbuvir (études HPC3017 et HPC3018)

Résultat du traitement

. RVS12
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 97 % (150/155) (1)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 83 % (86/103) (1)

. Résultat chez les patients sans RVS12

Echec sous traitement (2)
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 0 % (0/155)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 3 % (3/103)

Rechute virologique (3)
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 3 % (4/154)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 13 % (13/99)

. Taux de RVS12 dans les sous-groupes sélectionnés

Antécédents des traitements : naïfs de traitement
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 97 % (112/115)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 88 % (44/50)

Antécédents des traitements : pré-traités (4)
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 95 % (38/40)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 79 % (42/53)

Génotype et sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 97 % (112/116)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 83 % (60/72)

Génotype et sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a avec Q80K
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 96 % (44/46)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 74 % (25/34)

Génotype et sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a sans Q80K
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 97 % (68/70)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 92 % (35/38)

Génotype et sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1b
Patients sans cirrhose N = 155 % (n/N) : 97 % (38/39)
Patients avec cirrhose N = 103 % (n/N) : 84 % (26/31)

(1) Taux supérieur à celui du groupe contrôle historique (taux de RVS historiques des traitements approuvés associant des antiviraux à action directe avec peg-interféron alfa et ribavirine).
(2) Sur les 3 patients en échec sous traitement, 2 patients ont présenté un échappement virologique et un patient a arrêté le traitement précocemment en raison d'un événement indésirable.
(3) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (ou non confirmé détectable) à la fin du traitement.
(4) Inclut les rechuteurs, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent traitement par interféron (pégylé et non-pégylé), avec ou sans ribavirine.

COSMOS
Dans l'étude HPC2002 (COSMOS), les patients répondeurs nuls à un précédent traitement avec un score de fibrose METAVIR F0-F2, ou naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement avec un score de fibrose METAVIR F3-F4 et une maladie hépatique compensée, ont reçu du siméprévir + sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, pendant 12 ou 24 semaines. Les 167 patients inclus avaient un âge médian de 57 ans (intervalle de 27 à 70 ans ; dont 5 % de plus de 65 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin ; 81 % étaient Caucasiens, 19 % étaient noirs ou d'origine afro-américaine, et 21 % d'origine hispanique ; 37 % avait un IMC > ou = 30 kg/m2 ; le taux médian d'ARN du VHC était de 6,7 log10 UI/ml à l'inclusion ; 75% n'avaient pas de cirrhose (score de fibrose METAVIR F0-3) et 25% avaient une cirrhose (score de fibrose METAVIR F4) ; 78 % avaient un VHC de génotype 1a dont 45 % présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion et 22 % avaient un VHC de génotype 1b ; 86 % avaient un génotype IL28B non-CC (CT ou TT); 76 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine et 24 % étaient naïfs de traitement.

Les données suivantes présentent les taux de réponse chez les patients sans cirrhose (score METAVIR F0-3) ayant reçu 12 semaines de siméprévir + sofosbuvir avec ou sans ribavirine ; une prolongation du traitement à 24 semaines n'a pas augmenté les taux de réponse en comparaison à 12 semaines de traitement. L'utilisation de la ribavirine et la réponse aux précédents traitements (patients naïfs de traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement) n'ont pas impacté le résultat du traitement. Le taux global de RVS12 était similaire chez les patients ayant reçu siméprévir + sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Les taux de réponse chez les patients avec cirrhose (score METAVIR F4) ayant reçu 12 ou 24 semaines de traitement par siméprévir + sofosbuvir sont présentés ci-après.

Résultat du traitement chez les patients infectés par unVHC de génotype 1 sans cirrhose ayant reçu 12 semaines de siméprévir + sofosbuvir, avec ou sans ribavirine (étude HPC2002)

Résultat du traitement

RVS12
siméprévir + sofosbuvir N = 21 % (n/N) : 95 % (20/21)
siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 43 % (n/N) : 95 % (41/43)

Résultats chez les patients sans RVS12 : échec sous traitement
siméprévir + sofosbuvir N = 21 % (n/N) : 0 % (0/21)
siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 43 % (n/N) : 0 % (0/43)

Résultats chez les patients sans RVS12 : rechute virologique (1)
siméprévir + sofosbuvir N = 21 % (n/N) : 5 % (1/21)
siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 43 % (n/N) : 5 % (2/43)

(1) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC.

Résultat du traitement chez les patients infectés parun VHC de génotype 1 avec cirrhose ayant reçu 12 ou 24 semaines de siméprévir + sofosbuvir, avec ou sans ribavirine (étude HPC2002)

Résultat du traitement

RVS12
12 semaines siméprévir + sofosbuvir N = 7 % (n/N) : 86 % (6/7)
12 semaines siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 11 % (n/N) : 91 % (10/11)
24 semaines siméprévir + sofosbuvir N = 10 % (n/N) : 100 % (10/10)
24 semaines siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 13 % (n/N) : 92 % (12/13)

Résultats chez les patients sans RVS12
Echec sous traitement (1)
12 semaines siméprévir + sofosbuvir N = 7 % (n/N) : 0 % (0/7)
12 semaines siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 11 % (n/N) : 0 % (0/11)
24 semaines siméprévir + sofosbuvir N = 10 % (n/N) : 0 % (0/10)
24 semaines siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 13 % (n/N) : 8 % (1/13)

Rechute virologique (2)
12 semaines siméprévir + sofosbuvir N = 7 % (n/N) : 14 % (1/7)
12 semaines siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 11 % (n/N) : 9 % (1/11)
24 semaines siméprévir + sofosbuvir N = 10 % (n/N) : 0 % (0/10)
24 semaines siméprévir + sofosbuvir + ribavirine N = 13 % (n/N) : 0 % (0/12)

(1) Le seul patient en échec sous traitement a arrêté son traitement précocemment en raison d'un événement indésirable.
(2) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC.

. Efficacité chez les adultes infectés par un VHC de génotype 4
Dans l'étude HPC2014 (OSIRIS), les patients ont reçu siméprévir + sofosbuvir pendant 8 semaines (patients sans cirrhose) ou 12 semaines (patients avec ou sans cirrhose). Les 63 patients inclus avaient un âge médian de 51 ans (intervalle de 24 à 68 ans ; dont 2 % de plus de 65 ans) ; 54 % étaient de sexe masculin ; 43 % avait un IMC = 30 kg/m2 ; le taux médian d'ARN du VHC était de 6,01 log10 UI/ml à l'inclusion ; 37 % avaient une cirrhose ; 30 % avaient un VHC de génotype 4a et 56 % avaient un VHC de génotype 4c ou 4d ; 79 % avaient un génotype IL28B non-CC (CT ou TT) ; 52 % étaient naïfs de traitement et 48 % avaient été traités antérieurement.

Dans l'étude HPC3021 (PLUTO), les patients ont reçu siméprévir + sofosbuvir pendant 12 semaines. Les 40 patients inclus avaient un âge médian de 51 ans (intervalle de 29 à 69 ans ; dont 5 % de plus de 65 ans) ; 73 % étaient de sexe masculin ; 18 % avait un IMC > ou = 30 kg/m2 ; le taux médian d'ARN du VHC était de 6,35 log10 UI/ml à l'inclusion ; 18 % avaient une cirrhose ; 25 % avaient un VHC de génotype 4a et 73 % avaient un VHC de génotype 4d ; 85 % avaient un génotype IL28B non-CC (CT ou TT) ; 33 % étaient naïfs de traitement et 68 % avaient été traités antérieurement.

Le taux global de RVS12 chez les patients sans cirrhose ayant reçu 8 semaines de siméprévir + sofosbuvir était de 75 % (15/20) ; tous les patients qui n'ont pas atteint une RVS12 ont présenté une rechute virologique (25 % ; 5/20). Tous les patients, avec ou sans cirrhose, ayant reçu 12 semaines de traitement par siméprévir + sofosbuvir ont atteint une RVS 12 (ci-dessous).

Résultat du traitement chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 ayant reçu 12 semaines de siméprévir + sofosbuvir (études HPC2014 et HPC3021)

Résultat du traitement

RVS12
Etude HPC2014 N = 43 % (n/N) : 100 % (43/43)
Etude HPC3021 N = 40 % (n/N) : 100 % (40/40)

RVS12 sans cirrhose
Etude HPC2014 N = 43 % (n/N) : 100 % (20/20)
Etude HPC3021 N = 40 % (n/N) : 100 % (33/33)

RVS12 avec cirrhose
Etude HPC2014 N = 43 % (n/N) : 100 % (23/23)
Etude HPC3021 N = 40 % (n/N) : 100 %(7/7)

. Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
L'efficacité du siméprévir en association au peg-interféron alfa à la ribavirine a été évaluée chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4, avec ou sans co-infection par le VIH-1, qui étaient naïfs de traitement oupré-traités (par un précédent traitement à base d'interféron) (ci-dessous).

Etudes conduites avec siméprévir + peg-interféron alfa + ribavirine : population et résumé du profil de l'étude

Etude (1) : C208 - C216 (QUEST-1 et QUEST-2 ; Phase 3)
Population : génotype 1, patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 785
Résumé du profil de l'étude : 12 semaines de SMV + peg-IFN-alfa + RBV, suivies de 12 ou 36 semaines de peg-IFN-alfa + RBV3 ; groupe contrôle : 48 semaines de placebo + peg-IFN-alfa + RBV

Etude (1) : HPC3007 (PROMISE ; Phase 3)
Population : génotype 1, rechuteurs (2), avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 393
Résumé du profil de l'étude : 12 semaines de SMV + peg-IFN-alfa + RBV, suivies de 12 ou 36 semaines de peg-IFN-alfa + RBV3 ; groupe contrôle : 48 semaines de placebo + peg-IFN-alfa + RBV

Etude (1) : C206 (ASPIRE ;Phase 2)
Population : génotype 1, patients prétraités (4), avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 462
Résumé du profil de l'étude : 12, 24 ou 48 semaines de SMV en association à 48 semaines de peg-IFN-alfa + RBV ; groupe contrôle : 48 semaines de placebo + peg-IFN-alfa + RBV

Etude (1) : C212 (Phase 3)
Population : génotype 1, patients naïfs de triatement ou pré-traités (4), co-infectés VHC/VIH-1, avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 106
Résumé du profil de l'étude : patients naïfs de traitement ou rechuteurs sans cirrhose : 12 semaines de SMV + peg-IFN-alfa + RBV, suivies de 12 ou 36 semaines de peg-IFN-alfa + RBV3 ; patients non-répondeurs à un précédent traitement (répondeurs partiels et nuls) sans cirrhose et tous les patients naïfs de traitement et prétraités avec cirrhose : 12 semaines de SMV + peg-IFN-alfa + RBV, suivies de 36 semaines de peg-IFN-alfa + RBV

Etude (1) : HPC3011 (RESTORE ; Phase 3)
Population : génotype 4, patients naïfs de traitement ou pré-traités (4), avec cirrhose compensée ou sans cirrhose
Nombre de patients inclus : 107
Résumé du profil de l'étude : patients naïfs de traitement ou rechuteurs : 12 semaines de SMV + peg-IFN-alfa + RBV, suivies de 12 ou 36 semaines de peg-IFN-alfa + RBV3 ; patients non-répondeurs à un précédent traitement (répondeurs partiels et nuls) : 12 semaines de SMV + peg-IFN-alfa + RBV, suivies de 36 semaines de peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = peg-interféron alfa ; RBV = ribavirine (la posologie de la ribavirine est en deux prises par jour et en fonction du poids, selon le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine) ; SMV = siméprévir.
(1) Double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, sauf pour les études C212 et HPC3011 qui étaient en ouvert, à un seul bras.
(2) Rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron.
(3) La durée globale du traitement par peg-IFN-alfa et RBV était guidée par la réponse. La durée totale prévue du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de traitement guidé par la réponse sous traitement, définis par le protocole, étaient réunis : taux d'ARN du VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à la semaine 4 ET ARN du VHC indétectable à la semaine 12. Des règles d'arrêt du traitement contre le VHC ont été utilisées pour garantir l'arrêt du traitement en temps opportun chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante.
(4) Inclut les rechuteurs, les répondeurs partiels et nuls à un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine.

Etudes conduites avec siméprévir + peg-interféron alfa + ribavirine : données démographiques et caractéristiques à l'inclusion

Age (années) : médiane (intervalle) ; % de plus de 65 ans
C208 et C216 compilées N = 785 : 47 (18-73) ; 2 %
HPC3007 N = 393 : 52 (20-71) ; 3 %
C206 N = 462 : 50 (20-69) ; 3 %
C2121 N = 106 : 48 (27-67) ; 2 %
HPC3011 N = 107 : 49 (27-69) ; 5 %

Sexe masculin
C208 et C216 compilées N = 785 : 56 %
HPC3007 N = 393 : 66 %
C206 N = 462 : 67 %
C2121 N = 106 : 85 %
HPC3011 N = 107 : 79 %

Origine ethnique : Caucasienne
C208 et C216 compilées N = 785 : 91%
HPC3007 N = 393 : 94 %
C206 N = 462 : 93 %
C2121 N = 106 : 82 %
HPC3011 N = 107 : 72 %

Origine ethnique : Noire/Afro-américaine
C208 et C216 compilées N = 785 : 7 %
HPC3007 N = 393 : 3 %
C206 N = 462 : 5 %
C2121 N = 106 : 14 %
HPC3011 N = 107 : 28 %

Origine ethnique : Asiatique
C208 et C216 compilées N = 785 : 1 %
HPC3007 N = 393 : 2 %
C206 N = 462 : 2 %
C2121 N = 106 : 1 %
HPC3011 N = 107 : -

Origine ethnique : Hispaniques
C208 et C216 compilées N = 785 : 17 %
HPC3007 N = 393 : 7 %
C206 N = 462 : -
C2121 N = 106 : 6 %
HPC3011 N = 107 : 7 %

IMC > ou = 30 kg/m2
C208 et C216 compilées N = 785 : 23 %
HPC3007 N = 393 : 26 %
C206 N = 462 : 25 %
C2121 N = 106 : 12 %
HPC3011 N = 107 : 14 %

Taux médians d'ARN du VHC à l'inclusion > 800000 UI/ml
C208 et C216 compilées N = 785 : 78 %
HPC3007 N = 393 : 84 %
C206 N = 462 : 86 %
C2121 N = 106 : 86 %
HPC3011 N = 107 : 60 %

Score de fibrose METAVIR : F0-2
C208 et C216 compilées N = 785 : 74 %
HPC3007 N = 393 : 69 %
C206 N = 462 : 63 %
C2121 N = 106 : 67 %
HPC3011 N = 107 : 57 %

Score de fibrose METAVIR : F3
C208 et C216 compilées N = 785 : 16 %
HPC3007 N = 393 : 15 %
C206 N = 462 : 19 %
C2121 N = 106 : 19 %
HPC3011 N = 107 : 14 %

Score de fibrose METAVIR : F4
C208 et C216 compilées N = 785 : 10 %
HPC3007 N = 393 : 15 %
C206 N = 462 : 18 %
C2121 N = 106 : 13 %
HPC3011 N = 107 : 29 %

Génotype IL28B : CC
C208 et C216 compilées N = 785 : 29 %
HPC3007 N = 393 : 24 %
C206 N = 462 : 18 %
C2121 N = 106 : 27 %
HPC3011 N = 107 : 8 %

Génotype IL28B : CT
C208 et C216 compilées N = 785 : 56 %
HPC3007 N = 393 : 64 %
C206 N = 462 : 65 %
C2121 N = 106 : 56 %
HPC3011 N = 107 : 58 %

Génotype IL28B : TT
C208 et C216 compilées N = 785 : 15 %
HPC3007 N = 393 : 12 %
C206 N = 462 : 18 %
C2121 N = 106 : 17 %
HPC3011 N = 107 : 35 %

Génotype/sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : VHC de génotype 1a
C208 et C216 compilées N = 785 : 48 %
HPC3007 N = 393 : 42 %
C206 N = 462 : 41 %
C2121 N = 106 : 82 %
HPC3011 N = 107 : -

Génotype/sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : VHC de génotype 1a avec Q80K
C208 et C216 compilées N = 785 : 34 %
HPC3007 N = 393 : 31 %
C206 N = 462 : 27 %
C2121 N = 106 : 34 %
HPC3011 N = 107 : -

Génotype/sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : VHC de génotype 1b
C208 et C216 compilées N = 785 : 51 %
HPC3007 N = 393 : 58 %
C206 N = 462 : 58 %
C2121 N = 106 : 17 %
HPC3011 N = 107 : -

Génotype/sous-type du VHC et présence à l'inclusion du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : VHC de génotype 4a - 4d
C208 et C216 compilées N = 785 : -
HPC3007 N = 393 : -
C206 N = 462 : -
C2121 N = 106 : -
HPC3011 N = 107 : 42 % - 24 %

Antécédents des traitements : naïfs de traitement
C208 et C216 compilées N = 785 : 100 %
HPC3007 N = 393 : -
C206 N = 462 : -
C2121 N = 106 : 50 %
HPC3011 N = 107 : 33 %

Antécédents des traitements : pré-traités (2) rechuteurs
C208 et C216 compilées N = 785 : -
HPC3007 N = 393 : 100 %
C206 N = 462 : 40 %
C2121 N = 106 : 14 %
HPC3011 N = 107 : 21 %

Antécédents des traitements : pré-traités (2) répondeurs partiels
C208 et C216 compilées N = 785 : -
HPC3007 N = 393 : -
C206 N = 462 : 35 %
C2121 N = 106 : 9 %
HPC3011 N = 107 : 9 %

Antécédents des traitements : pré-traités (2) répondeurs nuls
C208 et C216 compilées N = 785 : -
HPC3007 N = 393 : -
C206 N = 462 : 25 %
C2121 N = 106 : 26 %
HPC3011 N = 107 : 37 %

(1) Patients co-infectés VHC/VIH-1.
(2) Pré-traités par un précédent traitement de peg-interféron et de ribavirine.

. Efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement
Dans les études C208 (QUEST-1) et C216 (QUEST-2), des patients naïfs de traitement ont reçu du siméprévir (150 mg une fois par jour) + peg-interféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines supplémentaires de peg-interféron alfa + ribavirine (ci-dessous).

Dans l'étude C208, tous les patients ont reçu du peg-interféron alfa-2a ; dans l'étude C216, 69% des patients ont reçu du peg-interféron alfa-2a et 31% du peg-interféron alfa-2b.

Les données suivantes présentent les taux de réponse chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1.

Résultat du traitement chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216)

Résultat du traitement

. RVS12 globale
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 80 % (419/521) (1)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 50 % (132/264)

. Résultat chez les patients sans RVS12

Echec sous traitement
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 8 % (42/521)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 33 % (87/264)

Rechute virologique (2)
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 11 % (51/470)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 23 % (39/172)

. Taux de RVS12 dans les sous-groupes sélectionnés

Score de fibrose METAVIR F0-2
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 84 % (317/378)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 55 % (106/192)

Score de fibrose METAVIR F3-4
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 68 % (89/130)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 36 % (26/72)

Score de fibrose METAVIR F4
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 60 % (29/48)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 34 % (11/32)

Génotype IL28B CC
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 95 % (144/152)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 80 % (63/79)

Génotype IL28B CT
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 78 % (228/292)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 41 % (61/147)

Génotype IL28B TT
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 61 % (47/77)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 21 % (8/38)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 75 % (191/254)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 47 % (62/131)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1 a avec Q80K
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 58 % (49/84)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 52 % (23/44)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a sans Q80K
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 84 % (138/165)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 43 % (36/83)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1b
siméprévir+ peg-interféron + ribavirine N = 521 % (n/N) : 85 % (228/267)
placebo+ peg-interféron + ribavirine N = 264 % (n/N) : 53 % (70/133)

(1) p < 0,001.
(2) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement. Inclut 4 patients traités par le siméprévir ayant rechuté après une RVS12.

Quatre-vingt huit pour cent (459/521) des patients traités par siméprévir étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 88 %. Soixante-dix neuf pour cent (404/509) des patients traités par le siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 90 %. La proportion de patients traités par le siméprévir ayant un taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL détectable à la semaine 4 était de 14 % (70/509) ; 67 % ont atteint une RVS12.

Dans l'analyse compilée des études C208 et C216, 69 % (58/84) des patients infectés par un VHC de génotype 1a, avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion, traités par siméprévir étaient éligibles pour une durée totale de traitement de 24 semaines ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 78 %.
Soixante-cinq pour cent (53/81) des patients infectés par un VHC de génotype 1a, avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion, traités par siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 79 %.

Les taux de RVS12 étaient statistiquement significativement supérieurs chez les patients ayant reçu le siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a ou au peg-interféron alfa-2b et à la ribavirine (respectivement 88 % et 78 %) comparativement aux patients ayant reçu le placebo en association au peg-interféron alfa-2a ou au peg-interféron alfa-2b et à la ribavirine (respectivement 62 % et 42 %) (étude C216).

. Efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 pré-traités
Dans l'étude HPGénotype IL28B C3007 (PROMISE), des patients ayant rechuté après un précédent traitement à base d'interféron ont reçu du siméprévir (150 mg une fois par jour) + peg-interféron alfa-2a + ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines supplémentaires de traitement par peg-interféron alfa-2a + ribavirine.

Dans l'étude C206 (ASPIRE), des patients en échec d'un précédent traitement par peg-IFN/RBV ont reçu pendant 12, 24 ou 48 semaines une dose quotidienne de 100 mg ou 150 mg de siméprévir en association à 48 semaines de peg-interféron alfa-2a + ribavirine

Les données suivantes présentent les taux de réponse chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 pré-traités puis les taux de RVS dans les sous-groupes sélectionnés pour l'étude HPC3007.

Résultat du traitement chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 pré-traités (1) (études HPC3007 et C206)

Résultat du traitement

. RVS (2)
Rechuteurs à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : 79 % (206/260) (3)
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : 37 % (49/133)
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 77 % (20/26)
Etude C206 placebo % (n/N) : 37 % (10/27)

Répondeurs partiels à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : -
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : -
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 65 % (15/23)
Etude C206 placebo % (n/N) : 9 % (2/23)

Répondeurs nuls à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : -
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : -
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 53 % (9/17)
Etude C206 placebo % (n/N) : 19 % (3/16)

. Résultat chez des patients sans RVS

.. Echec sous traitement

Rechuteurs à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : 3 % (8/260)
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : 27 % (36/133)
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 8 % (2/26)
Etude C206 placebo % (n/N) : 22 % (6/27)

Répondeurs partiels à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : -
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : -
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 22 % (5/23)
Etude C206 placebo % (n/N) : 78 % (18/23)

Répondeurs nuls à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : -
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : -
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 35 % (6/17)
Etude C206 placebo % (n/N) : 75 % (12/16)

.. Rechute virologique (4)

Rechuteurs à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : 19 % (46/249)
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : 48 % (45/93)
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 13 % (3/23)
Etude C206 placebo % (n/N) : 47 % (9/19)

Répondeurs partiels à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : -
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : -
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 6 % (1/17)
Etude C206 placebo % (n/N) : 50 % (2/4)

Répondeurs nuls à un précédent traitement
Etude HPC3007 siméprévir % (n/N) : -
Etude HPC3007 placebo % (n/N) : -
Etude C206 150 mg de siméprévir 12 semaines % (n/N) : 18 % (2/11)
Etude C206 placebo % (n/N) : 25 % (1/4)

(1) Pré-traités par un précédent traitement de peg-interféron et de ribavirine.
(2) RVS : RVS12 pour l'étude HPC3007 et RVS24 pour l'étude C206.
(3) p < 0,001.
(4) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et avec au moins une évaluation de suivi du taux d'ARN du VHC. Etude HPC3007 : inclut 5 patients traités par siméprévir ayant présenté une rechute après une RVS12.

Taux de RVS12 dans les sous-groupes sélectionnés (étude HPC3007)

Sous-groupe

siméprévir + peg-interféron + ribavirine % (n/N) :
placebo + peg-interféron + ribavirine % (n/N) :

Score de fibrose METAVIR F0-2
82 % (137/167)
41 % (40/98)

Score de fibrose METAVIR F3-4
73 % (61/83)
24 % (8/34)

Score de fibrose METAVIR F4
74 % (29/39)
26 % (5/19)

Génotype IL28B CC
89 % (55/62)
53 % (18/34)

Génotype IL28B CT
78 % (131/167)
34 % (28/83)

Génotype IL28B TT
65 % (20/31)
19 % (3/16)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a
70 % (78/111)
28 % (15/54)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a avec Q80K
47 % (14/30)
30 % (6/20)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a sans Q80K
79 % (62/79)
26 % (9/34)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1b
86 % (128/149)
43 % (34/79)

Dans l'étude HPC3007, 93 % (241/260) des patients traités par le siméprévir étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 83 %.
Soixante-dix-sept pour cent (200/259) des patients traités par le siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87 %. La proportion de patients traités par le siméprévir ayant un taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL détectable à la semaine 4 était de 18 % (47/259) ; 60 % ont présenté une RVS12.

Dans l'étude HPC3007, 80 % (24/30) des patients infectés par un VHC de génotype 1a, avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion, traités par le siméprévir étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 58 %. Quarante-cinq pour cent (13/29) des patients infectés par un VHC de génotype 1a, avec un polymorphisme Q80K, traités par le siméprévir avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 ; chez ces patients le taux de RVS12 était de 77 %.

. Efficacité chez les patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1
Dans l'étude C212, des patients co-infectés par le VIH-1 qui étaient naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement par peg-IFN/RBV ont reçu du siméprévir (150 mg une fois par jour) + peg-interféron alfa-2a + ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines supplémentaires de peg-interféron alfa-2a + ribavirine. Quatre-vingt-huit pour cent (n = 93) des patients étaient sous traitement anti-VIH associant le plus souvent 2 INTI + raltégravir. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion des patients sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) était de 561 x 10puissance6 cellules/mL (275 à 1407 x 10puissance6 cellules/mL).

Les données suivantes présentent les taux de réponse chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1.

Résultat du traitement chez des patients co-infectés par un VHC de génotype 1 et le VIH-1 (étude C212)

Résultat du traitement

. RVS12
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 79 % (42/53) (1)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 87 % (13/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 70 % (7/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 57 % (16/28) (1)

. Résultats chez les patients sans RVS12

Echec sous traitement
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 9 % (5/53)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 0 % (0/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 20 % (2/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 39 % (11/28)

Rechute virologique (2)
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 10 % (5/48)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 13 % (2/15)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 0 % (0/7)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 12 % (2/17)

. Taux de RVS12 dans les sous-groupes sélectionnés

Score de fibrose METAVIR F0-2
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 89 % (24/27)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 78 % (7/9)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 50 % (1/2)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 57 % (4/7)

Score de fibrose METAVIR F3-4
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 57 % (4/7)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 100 % (2/2)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 67 % (2/3)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 60 % (6/10)

Score de fibrose METAVIR F4
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 100 % (2/2)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 60 % (3/5)

Génotype IL28B CC
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 100 % (15/15)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 100 % (7/7)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 80 % (4/5)

Génotype IL28B CT
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 70 % (19/27)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 100 % (6/6)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 71 % (5/7)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 53 % (10/19)

Génotype IL28B TT
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 80 % (8/10)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 0 % (0/2)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 50 % (1/2)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 50 % (2/4)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 77 % (33/43)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 83 % (10/12)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 67 % (6/9)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 54 % (13/24)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a avec Q80K
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 86 % (12/14)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 33 % (1/3)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 50 % (6/12)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1a sans Q80K
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 72 % (21/29)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 100 % (9/9)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 63 % (5/8)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 58 % (7/12)

Génotype/sous-type du VHC et présence du polymorphisme Q80K dans le VHC de génotype 1a : génotype 1b
Patients naïfs de traitement N = 53 % (n/N) : 90 % (9/10)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 15 % (n/N) : 100 % (3/3
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 28 % (n/N) : 75 % (3/4)

(1) p < 0,001 comparé au contrôle historique peg-interféron alfa et ribavirine.
(2) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la date réelle de fin du traitement et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC. Cela inclut un patient répondeur nul à un précédent traitement ayant présenté une rechute après la RVS12, qui était considéré comme ayant été ré-infecté par le VHC (d'après des analyses phylogénétiques).

Quatre-vingt-neuf pour cent (54/61) des patients non cirrhotiques naïfs de traitement ou rechuteurs à un précédent traitement, traités par le siméprévir, étaient éligibles à 24 semaines de traitement ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87 %. Soixante-et-onze pour cent (37/52), 93 % (14/15), 80 % (8/10) et 36 % (10/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par le siméprévir, avaient un ARN du VHC indétectable à la semaine 4. Chez ces patients, les taux de RVS12 étaient de 89 %, 93 %, 75 % et 90 % respectivement.

Deux patients étaient en échec virologique pour le VIH, défini comme un taux confirmé d'ARN du VIH-1 > ou = 200 copies/mL après un taux antérieur < 50 copies/mL; ces échecs sont survenus 36 et 48 semaines après la fin du traitement par siméprévir.

. Efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 4
Dans l'étude HPC3011 (RESTORE), des patients qui étaient naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement par peg-IFN/RBV ont reçu du siméprévir (150 mg une fois par jour) + peg-interféron alfa-2a + ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines supplémentaires de peg-interféron alfa-2a + ribavirine

Les données suivantes présentent les taux de réponse chez les patients infectés par un VHC de génotype 4.

Résultat du traitement chez des patients infectés par un VHC de génotype 4 (étude HPC3011)

Résultat du traitement

. RVS12
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 83 % (29/35)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 86 % (19/22)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 60 % (6/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 40 % (16/40)

. Résultats chez les patients sans RVS12

Echec sous traitement
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 9 % (3/35)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 9 % (2/22)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 20 % (2/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 45 % (18/40)

Rechute virologique (1)
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 9 % (3/35)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 5 % (1/22)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 20 % (2/10)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 15 % (6/40)

. Taux de RVS12 dans les sous-groupes sélectionnés

Score de fibrose METAVIR F0-2
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 85 % (22/26)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 91 % (10/11)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 100 % (5/5)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 47 % (8/17)

Score de fibrose METAVIR F3-4
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 78 % (7/9)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 82 % (9/11)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 20 % (1/5)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 35 % (7/20)

Score de fibrose METAVIR F4
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 50 % (1/2)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 78 % (7/9)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 20 % (1/5)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 36 % (5/14)

Génotype IL28B CC
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 100 % (7/7)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 100 % (1/1)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : -
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : -

Génotype IL28B CT
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 82 % (14/17)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 82 % (14/17)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 60 % (3/5)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 41 % (9/22)

Génotype IL28B TT
Patients naïfs de traitement N = 35 % (n/N) : 80 % (8/10)
Rechuteurs à un précédent traitement N = 22 % (n/N) : 100 % (4/4)
Répondeurs partiels à un précédent traitement N = 10 % (n/N) : 60 % (3/5)
Répondeurs nuls à un précédent traitement N = 40 % (n/N) : 39 % (7/18)

(1) Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (ou non confirmé détectable) à la fin réelle du traitement.

Quatre-vingt-neuf pour cent (51/57) des patients traités par le siméprévir, naïfs de traitement et rechuteurs à un précédent traitement, étaient éligibles à une durée totale de traitement de 24 semaines ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 94 %. Respectivement 80 % (28/35), 90 % (18/20), 40 % (4/10) et 49 % (19/39) des patients traités par le siméprévir, naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls à un précédent traitement, avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4. Chez ces patients, les taux de RVS12 étaient respectivement de 96 %, 94 %, 100 % et 68 %.

Les taux d'échappement virologique étaient respectivement de 24 % (11/45), 20 % (5/25) et 11 % (4/36) chez les patients infectés par un VHC de génotype 4a, 4d et par un autre sous-type du génotype 4. La pertinence clinique de cette différence dans les taux d'échappement virologique n'est pas connue.


* Etude clinique évaluant l'intervalle QT

L'effet du siméprévir à la dose de 150 mg une fois par jour et 350 mg une fois par jour pendant 7 jours sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée à 4 bras, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 sujets sains. Aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour ou à la dose suprathérapeutique de 350 mg une fois par jour.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le siméprévir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgés de 3 ans à moins de 18 ans dans le traitement de l'hépatite virale C chronique (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques du siméprévir ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VHC. L'exposition plasmatique au siméprévir (ASC) chez les patients infectés par le VHC était environ 2 à 3 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains. La Cmax plasmatique et l'ASC du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine étaient similaires à celles observées suite à l'administration du siméprévir seul.


* Absorption

La biodisponibilité moyenne absolue du siméprévir après une dose orale unique de 150 mg de siméprévir prise avec un repas est de 62 %. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes entre 4 et 6 heures après la prise.

Les expériences in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le siméprévir est un substrat de la P-gp.

Effet de la nourriture sur l'absorption
Comparé à une prise sans nourriture, l'administration du siméprévir avec des aliments chez des sujets sains a augmenté l'ASC de 61 % après un petit-déjeuner riche en lipides, hautement calorique (928 kcal) et de 69 % après un petit-déjeuner normocalorique (533 kcal) et a retardé l'absorption de respectivement 1 heure et 1,5 heure.

Le siméprévir doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 4.2). Le type d'aliments n'a pas d'influence sur l'exposition au siméprévir.


* Distribution

Le siméprévir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %), principalement à l'albumine et, à un degré moindre, à l'alfa-1-glycoprotéine acide. La fixation aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.


* Biotransformation

Le siméprévir est métabolisé par le foie. Les expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le siméprévir est principalement soumis au métabolisme oxydatif du système CYP3A4 hépatique. L'implication des CYP2C8 et CYP2C19 ne peut être exclue. Les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 augmentent significativement l'exposition plasmatique au siméprévir, et les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 diminuent significativement l'exposition plasmatique au siméprévir. Siméprévir n'induit pas les CYP1A2 ou CYP3A4 in vitro. Sur le plan clinique, siméprévir n'a pas un effet inhibiteur significatif sur l'activité enzymatique de la cathepsine A.

Les expériences in vitro montrent que le siméprévir est un substrat pour les glycoprotéines P (P-gp) transporteurs de médicaments, MRP2, OATP1B1/3 et OATP2B1. Le siméprévir inhibe les transporteurs de capture OATP1B1/3 et NTCP, ainsi que les transporteurs d'efflux P-gp/MDR1, MRP2, BCRP et BSEP. Les transporteurs OATP1B1/3 et MRP2 sont impliqués dans le transport de la bilirubine dans et hors des hépatocytes. Le siméprévir n'inhibe pas l'OCT2 in vitro.

Après une administration orale unique de 200 mg de siméprévir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma (jusqu'à 98 %) était due au médicament inchangé et une faible part était due à ses métabolites (aucun des métabolites principaux). Les métabolites identifiés dans les fèces étaient formés par oxydation des groupements macrocyclique et/ou aromatique et par O-déméthylation suivie d'une oxydation.


* Elimination

Le siméprévir est éliminé par excrétion biliaire. La clairance rénale ne joue pas un rôle significatif dans son élimination. Après une administration orale d'une dose unique de 200 mg de siméprévir marqué au carbone 14 chez des sujets adultes sains, en moyenne 91 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces.
Moins de 1 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine. Le siméprévir retrouvé sous forme inchangée dans les fèces représentait en moyenne 31 % de la dose administrée.

La demi-vie d'élimination terminale du siméprévir était de 10 à 13 heures chez les sujets sains et de 41 heures chez les patients infectés par le VHC recevant 200 mg de siméprévir.


* Linéarité/non linéarité

La Cmax plasmatique et l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) ont augmenté plus que proportionnellement à la dose après l'administration de doses multiples comprises entre 75 mg et 200 mg une fois par jour, avec apparition d'une accumulation après des doses répétées. L'état d'équilibre a été atteint après 7 jours d'administration en une prise par jour.


* Populations particulières

- Patients âgés (plus de 65 ans)
Les données sur l'utilisation du siméprévir chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. L'âge (18-73 ans) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir, d'après une analyse pharmacocinétique de population (n = 21, âge supérieur à 65 ans) menée chez des patients infectés par le VHC traités par le siméprévir. Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients âgés (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance rénale
L'élimination rénale du siméprévir est négligeable. L'insuffisance rénale ne devrait donc pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au siméprévir.

Comparativement aux sujets sains ayant une fonction rénale normale (classification à l'aide de la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] de calcul du DFGe ; DFGe > ou = 80 mL/min), chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min), l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était supérieure de 62 % avec un intervalle de confiance à 90 % allant de 27 % inférieure à 3,6 fois supérieure. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lorsque le siméprévir est prescrit chez ces patients (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Le siméprévir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit éliminé de manière significative par dialyse.

Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- Insuffisance hépatique
Le siméprévir est principalement métabolisé par le foie.
L'exposition plasmatique au siméprévir chez les patients infectés par le VHC était 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains.

Comparativement aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale, l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était 2,4 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et 5,2 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C). Le siméprévir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants hépatiques, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- Sexe
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du sexe. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC et traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

- Poids corporel
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction du poids corporel ou de l'indice de masse corporelle. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

- Origine ethnique
Les estimations de pharmacocinétique de population relatives à l'exposition au siméprévir ont été comparables entre les patients d'origine caucasienne ou noire/afro-américaine infectés par le VHC traités par le siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Dans une étude de phase 3 menée en Chine et en Corée du Sud, l'exposition plasmatique moyenne du siméprévir chez les patients asiatiques infectés par le VHC était 2,1 fois plus élevée par rapport aux patients non asiatiques infectés par le VHC issus de la population des études compilées internationales de phase 3.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'origine ethnique.

- Patients co-infectés par le VIH-1
Les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir étaient comparables chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec et sans co-infection par le VIH-1.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du siméprévir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Chez le rongeur, le siméprévir a entrainé des effets toxiques sur le foie, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. L'administration chez l'animal a donné des expositions similaires (chez le chien) ou plus faibles (chez le rat) que celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour. Chez le chien, le siméprévir a été associé à une nécrose hépatocellulaire multifocale réversible associée à une augmentation des taux d'ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et/ou bilirubine. Cet effet a été observé à des expositions systémiques 11 fois plus importantes que celles obtenues chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour.

Le siméprévir in vitro a été très légèrement irritant pour les yeux. In vitro, le siméprévir a induit une réponse phototoxique sur les fibroblastes BALB/c 3T3 après exposition aux UVA, en présence et en l'absence de suppléments protéiques. Le siméprévir n'a pas provoqué d'irritation cutanée chez le lapin et il est peu probable qu'il provoque une sensibilisation de la peau.

Chez l'animal, le siméprévir n'a entrainé aucun effet indésirable sur les fonctions vitales (cardiaques, respiratoires et du système nerveux central).


* Carcinogénicité et mutagénicité

Dans une série d'études in vitro et in vivo, le siméprévir n'a pas été génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le siméprévir.


* Toxicologie de la reproduction

Les études menées chez le rat n'ont pas révélé d'effet significatif sur la fertilité, le développement embryo-foetal ou le développement pré- et postnatal, à aucune des doses testées (correspondant à une exposition systémique chez le rat similaire ou inférieure à celle observée chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour). Chez la souris, à des expositions 4 fois supérieures à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, une augmentation du nombre de côtes et un retard à l'ossification ont été observés.

Chez les rates gestantes, les concentrations de siméprévir dans le placenta, le foie foetal et le foetus étaient inférieures à celles observées dans le sang. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel.


* Evaluation du risque environnemental (ERE)

Le siméprévir est une substance classée comme PBT (persistante, bioaccumulable et toxique) (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination").

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.


* Rétrocession

- Arrêté du 29 avril 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 06/05/2015).

Ce médicament est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez l'adulte (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques".

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La gélule doit être avalée en entier.


* Oubli de dose

Si un patient oublie une dose de siméprévir et s'en rend compte dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée de siméprévir avec de la nourriture dès que possible. Il devra ensuite prendre la dose suivante à l'heure habituelle prévue.

Si une dose de siméprévir est oubliée plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, le patient ne devra pas prendre la dose oubliée de siméprévir mais devra reprendre le traitement par siméprévir avec de la nourriture à l'heure habituelle prévue.


* Comment prendre ce médicament ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous devez obligatoirement prendre ce médicament en association avec d'autres médicaments destinés au traitement de votre hépatite C chronique. Le traitement par ce médicament dure soit 12 soit 24 semaines mais vous pouvez avoir besoin de prendre les autres médicaments plus longtemps, suivant les instructions de votre médecin. Veuillez lire les instructions relatives aux posologies et aux instructions concernant la prise dans les notices de ces médicaments.

- Instructions concernant la prise
. La dose recommandée de ce médicament est d'une gélule (150 milligrammes) une fois par jour.
. Les jours de la semaine sont imprimés sur la plaquette - cela vous aidera à vous souvenir de prendre votre gélule.
. Essayez de prendre ce médicament à la même heure chaque jour.
. Prenez toujours ce médicament avec de la nourriture. Le type d'aliments n'est pas important.
. Prenez ce médicament par voie orale (par la bouche).
. Avalez la gélule en entier.

- Comment retirer la gélule
Appuyer sur l'un des bords de l'alvéole afin de pousser la gélule à travers l'opercule, comme indiqué.
Ne pas appuyer sur la gélule à partir du milieu de l'alvéole. La gélule pourrait être endommagée ou s'ouvrir.

Si l'enveloppe de la gélule estcassée ou ouverte, une partie du médicament peut être perdue et vous devrez alors prendre une autre gélule. Si l'enveloppe de la gélule est découpée ou courbée, sans toutefois être cassée ou ouverte, la gélule peut encore être administrée.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû, adressez-vous immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament
. S'il reste plus de 12 heures avant la dose suivante, prenez la dose oubliée dès que possible avec de la nourriture. Continuez ensuite de prendre ce médicament à l'heure habituelle prévue.
. S'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la dose suivante de ce médicament à l'heure habituelle prévue.
. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

- N'arrêtez pas le traitement par ce médicament
N'arrêtez pas le traitement par ce médicament, sauf si votre médecin vous le demande. Si vous arrêtez, votre médicament peut ne pas agir correctement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, les bénéfices sont supérieurs aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante du siméprévir et du télaprevir ou du bocéprevir.
Une résistance croisée avec ces inhibiteurs de la protéase du VHC est attendue et donc leur co-administration est déconseillée (voir aussi rubrique "Interactions").


Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Le siméprévir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par siméprévir en association.

L'exposition plasmatique au siméprévir augmente significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) ou chez les patients présentant une décompensation ; par conséquent, une précaution particulière est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Des cas de bradycardie ont été observés avec le siméprévir en association avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par siméprévir en association avec le sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Tous les patients traités par le siméprévir en association avec le sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

La co-administration de siméprévir avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.
Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Patients transplantés
La co-administration de siméprévir avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (Cf. rubrique "Interactions").

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Aucune adaptation posologique du siméprévir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'exposition au siméprévir a été observée chez les individus présentant une insuffisance rénale sévère. Le siméprévir n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris les patients nécessitant une hémodialyse. Comme l'exposition peut être augmentée chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée lors de la prescription du siméprévir chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
Pour l'utilisation des médicaments associés au siméprévir chez les patients insuffisants rénaux, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

- En général
L'efficacité du siméprévir n'a pas été étudiée chez les patients avec un VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6 ; par conséquent, le siméprévir ne doit pas être utilisé chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Le siméprévir ne doit pas être administré en monothérapie mais doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HCC.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-prescrits avant l'instauration d'un traitement par siméprévir. Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à ces médicaments sont également applicables lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation du siméprévir pour le retraitement des patients ayant échoué à un traitement à base d'inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Sécurité préclinique").

- Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par siméprévir en association.

- Insuffisance hépatique
Le siméprévir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie ont été observés avec le siméprévir en association avec le sofosbuvir lors de la co-administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par siméprévir en association avec le sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par le siméprévir en association avec le sofosbuvir.
Tous les patients traités par le siméprévir en association avec le sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

- Recherche d'un polymorphisme NS3 Q80K avant traitement chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a

. Siméprévir en association au sofosbuvir
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a avec cirrhose, la recherche de la présence d'un polymorphisme NS3 Q80K peut être envisagée avant l'initiation du traitement par siméprévir en association au sofosbuvir (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a sans cirrhose, l'efficacité du siméprévir en association au sofosbuvir, à la durée de traitement recommandée de 12 semaines, n'a pas été impactée par la présence du polymorphisme NS3 Q80K (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

. Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
L'efficacité du siméprévir en association au peg-interféron et à la ribavirine est réduite de façon importante chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K avant traitement comparée à l'efficacité chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").
La recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a est fortement recommandée lorsqu'un traitement par siméprévir en association au peginterféron alfa et à la ribavirine est envisagé. Une alternative thérapeutique doit être envisagée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme Q80K ou lorsque le test n'est pas disponible.

- Co-administration avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC
Le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, les bénéfices sont supérieurs aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante du siméprévir et du télaprevir ou du bocéprevir.
Une résistance croisée avec ces inhibiteurs de la protéase du VHC est attendue et donc leur coadministration est déconseillée (voir aussi rubrique "Interactions").

- Siméprévir en association au peg-interféron alfa-2b
Dans les études cliniques, les patients randomisés dans le groupe siméprévir en association au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine ont obtenu des taux de RVS12 plus faibles et ont également présenté plus fréquemment un échappement virologique et une rechute virologique comparativement aux patients traités par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Grossesse et contraception
Le siméprévir ne doit être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Les contre-indications et mises en garde relatives à la grossesse et à la contraception relatives aux médicaments co-administrés s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir.

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le foetus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

- Photosensibilité
Des réactions de photosensibilité ont été observées avec le siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être informés du risque de réactions de photosensibilité et de l'importance d'utiliser des mesures de protection solaire appropriées au cours du traitement par le siméprévir. L'exposition excessive au soleil et l'utilisation d'appareils de bronzage doivent être évitées durant le traitement par le siméprévir. En cas de survenue de réactions de photosensibilité, l'arrêt du traitement par le siméprévir doit être envisagé et les patients doivent être surveillés jusqu'à disparition des symptômes.

- Eruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été observées avec le siméprévir en association à d'autres médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés à la recherche d'une possible aggravation de l'éruption cutanée, incluant l'apparition de signes muqueux ou de symptômes systémiques. En cas d'éruption cutanée sévère, le siméprévir et les autres médicaments utilisés en association dans le traitement de l'HCC doivent être arrêtés et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes.

- Examens biologiques pendant le traitement par siméprévir, peg-interféron alfa et ribavirine
Les taux d'ARN du VHC doivent être controlés aux semaines 4 et 12 et dès que cliniquement approprié (voir également les recommandations relatives à la durée du traitement et aux règles d'arrêt du traitement ; rubrique "Posologie et mode d'administration"). Il est recommandé d'utiliser une méthode quantitative sensible pour le suivi des taux d'ARN du VHC au cours du traitement.
Concernant les analyses biologiques à effectuer avant, pendant et après le traitement, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Ceci inclut des bilans hématologique et biochimique (notamment un dosage des enzymes hépatiques et de la bilirubine) ainsi que des tests de grossesse.

- Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de siméprévir avec des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A4) n'est pas recommandée car elle peut conduire respectivement à une diminution ou à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir.
Se reporter à la rubrique "Interactions" pour les informations sur les interactions avec d'autres médicaments.

- Co-infection avec le virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Patients transplantés
La co-administration de siméprévir avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (Cf. rubrique "Interactions").

- Excipient des gélules de ce médicament
Les gélules de ce médicament contiennent du lactose monohydraté. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

* Grossesse

Il n'existe pas d'étude appropriée et bien contrôlée sur l'utilisation du siméprévir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").
Le siméprévir ne doit être utilisée chez la femme enceinte ou en âge de procréer que si le bénéfice justifie le risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Comme le siméprévir doit être co-administré avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HCC, les contre-indications et les mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec le siméprévir (Cf. rubrique "Contre-indications").

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

* Femme en âge de procréer

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la ribavirine et après la fin du traitement par la ribavirine, selon la durée recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.


* Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du siméprévir sur la fertilité chez l'Homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si le siméprévir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le siméprévir, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Le siméprévir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'association du siméprévir avec d'autres médicaments dans le traitement de l'HCC peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-administrés pour leur effet potentiel sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.