Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, inhibiteurs HER2, code ATC : L01FD03.
* Mécanisme d'action
Le trastuzumab emtansine, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2 qui contient le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1anti-HER2, lié de façon covalente au DM1, un inhibiteur de microtubules (dérivé de la maytansine), grâce à l'agent de liaison thioéther stable MCC (4-[N-maleimidométhyl] cyclohexane-1-carboxylate). L'emtansine fait référence au complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab.
La conjugaison du DM1 au trastuzumab confère à l'agent cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, augmentant ainsi la libération intracellulaire de DM1 directement dans les cellules malignes. Suite à sa liaison à HER2, le trastuzumab emtansine est internalisé par le biais du récepteur, s'en suit une dégradation lysosomale, conduisant à la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (essentiellement le complexe lysine-MCC-DM1).
Le trastuzumab emtansine présente à la fois le mécanisme d'action du trastuzumab et du DM1 :
- Le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, se fixe au sous-domaine IV du domaine extracellulaire de HER2 (ECD), ainsi qu'aux récepteurs Fc gamma et au complément C1q. De plus, le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, inhibe l'excrétion du domaine extracellulaire de HER2, inhibe la transmission du signal par la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et agit comme médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein humain qui surexpriment HER2.
- Le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine, se fixe à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et le trastuzumab emtansine entrainent l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, conduisant à terme à la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des essais de cytotoxicités in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus puissant que les taxanes et les vinca-alcaloïdes.
- L'agent de liaison MCC est conçu pour limiter la libération systémique et augmenter la libération ciblée du DM1, comme démontré par la détection de très faibles concentrations de DM1 libre dans le plasma.
* Efficacité clinique
Cancer du sein précoce
- BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) est un essai randomisé, multicentrique et en ouvert portant sur 1486 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif présentant une maladie résiduelle invasive (patients n'ayant pas obtenu une réponse pathologique complète [pathological complete response ou pCR]), au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques axillaires, après un traitement systémique préopératoire ayant comporté une chimiothérapie et un traitement anti-HER2. Les patients pouvaient avoir reçu plus d'un traitement anti-HER2. Les patients ont reçu conformément aux recommandations locales une radiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitante au traitement étudié. Les échantillons de tumeur du sein devaient montrer une surexpression de HER2 définie par un score 3+ par IHC ou un ratio d'amplification = 2,0 par HIS déterminé dans un laboratoire central. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. La randomisation a été stratifiée selon le stade clinique initial (opérable vs. inopérable), le statut des récepteurs hormonaux, le traitement anti-HER2 préopératoire (trastuzumab, trastuzumab plus traitement[s] anti-HER2) et le statut ganglionnaire pathologique évalué après le traitement préopératoire.
Le trastuzumab emtansine a été administré par voie intraveineuse à 3,6 mg/kg le jour 1 d'un cycle de 21 jours. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à 6 mg/kg le jour 1 d'un cycle de 21 jours. Les patients ont été traités par trastuzumab emtansine ou trastuzumab pendant un total de 14 cycles, sauf en cas de récidive de la maladie, de retrait du consentement ou de toxicité inacceptable, en fonction de l'évènement se produisant en premier. Les patients ayant arrêté le trastuzumab emtansine pouvaient poursuivre le traitement anti-HER2 avec le trastuzumab jusqu'au terme prévu du traitement étudié (jusqu'à 14 cycles), si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l'investigateur.
Le critère primaire d'évaluation d'efficacité de l'étude clinique était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease-Free Survival ou IDFS). L'IDFS était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première apparition d'une récidive ipsilatérale d'une tumeur du sein invasive, d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale d'un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d'un cancer du sein invasif controlatéral ou d'un décès, quelle qu'en soit la cause. Les autres critères d'évaluation comprenaient l'IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival ou DFS), la survie globale (overall survival ou OS) et l'intervalle sans récidive à distance (distant recurrence-free interval ou DRFI).
Les données démographiques des patients et les caractéristiques tumorales à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était d'environ 49 ans (intervalle de 23 à 80 ans), 72,8% des patients étaient de type Caucasien, 8,7% étaient Asiatiques et 2,7% étaient Noirs ou Afro-américains. Il n'y avait que des femmes, à l'exception de 5 patients : 3 hommes ont été inclus dans le bras trastuzumab et 2 dans le bras trastuzumab emtansine. 22,5 % des patients ont été inclus en Amérique du Nord, 54,2 % en Europe et 23,3 % dans le reste du monde. Les caractéristiques pronostiques tumorales, notamment le statut des récepteurs hormonaux (positif : 72,3 %, négatif : 27,7 %), le stade clinique initial (inopérable : 25,3 %, opérable : 74,8 %) et le statut pathologique ganglionnaire après le traitement préopératoire (positif : 46,4 %, négatif ou non évalué : 53,6 %) étaient similaires dans les bras de l'étude.
La majorité des patients (76,9 %) avait reçu une chimiothérapie néoadjuvante contenant une anthracycline. 19,5 % des patients avaient reçu un autre traitement anti-HER2 en plus du trastuzumab, dans le cadre du traitement néoadjuvant ; 93,8 % de ces patients avaient reçu du pertuzumab. Tous les patients avaient reçu des taxanes dans le cadre de la chimiothérapie néoadjuvante.
Une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'IDFS a été observée chez les patients ayant reçu le trastuzumab emtansine par rapport au trastuzumab (HR = 0,50, IC à 95 % [0,39 - 0,64], p < 0,0001). Les estimations des taux d'IDFS à 3 ans étaient de 88,3 % vs. 77,0 % dans les bras trastuzumab emtansine vs. trastuzumab, respectivement. Cf. Données ci-dessous.
Résumé de l'efficacité de l'étude clinique BO27938 (KATHERINE)
Critère primaire - Survie sans maladie invasive (IDFS)
- Nombre (%) de patients avec évènement
. Trastuzumab - N = 743 :
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 :
165 (22,2 %)
91 (12,2 %)
- HR [IC à 95 %] : 0,50 [0,39 ; 0,64]
- Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) : < 0,0001
- Taux de patients sans évènement à 3 ans (2), % [IC à 95 %]
. Trastuzumab - N = 743 :
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 :
77,02 [73,78 ; 80,26]
88,27 [85,81 ; 90,72]
Critères secondaires (1)
Survie globale (OS)
- Nombre (%) de patients avec évènement
. Trastuzumab - N = 743 : 56 (7,5 %)
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 42 (5,7 %)
- HR [IC à 95 %] : 0,70 [0,47 ; 1,05]
- Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) : 0,0848
- Taux de patients sans évènement à 5 ans (2),% [IC à 95 %]
. Trastuzumab - N = 743 : 86,8 [80,95 ; 92,63]
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 92,1 [89,44 ; 94,74]
IDFS incluant un deuxième cancer primitif autre qu'un cancer du sein (3)
- Nombre (%) de patients avec évènement
. Trastuzumab - N = 743 : 167 (22,5 %)
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 95 (12,8 %)
- HR [IC à 95 %] : 0,51 [0,40 ; 0,66]
- Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) : < 0,0001
- Taux de patients sans évènement à 3 ans (2),% [IC à 95 %]
. Trastuzumab - N = 743 : 76,9 [73,65 ; 80,14]
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 87,7 [85,18 ; 90,18]
Survie sans maladie (DFS) (3)
- Nombre (%) de patients avec évènement
. Trastuzumab - N = 743 : 167 (22,5 %)
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 98 (13,2 %)
- HR [IC à 95 %] : 0,53 [0,41 ; 0,68]
- Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) : < 0,0001
- Taux de patients sans évènement à 3 ans (2),% [IC à 95 %]
. Trastuzumab - N = 743 : 76,9 [73,65 ; 80,14]
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 87,41 [84,88 ; 89,93]
Intervalle sans récidive à distance (DRFI) (3)
- Nombre (%) de patients avec évènement
. Trastuzumab - N = 743 : 121 (16,3 %)
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 78 (10,5 %)
- HR [IC à 95 %] : 0,60 [0,45 ; 0,79]
- Valeur de p (test Log-Rank, non stratifié) : 0,0003
- Taux de patients sans évènement à 3 ans (2), % [IC à 95 %]
. Trastuzumab - N = 743 : 83,0 [80,10 ; 85,92 ]
. Trastuzumab Emtansine - N = 743 : 89,7 [87,37 ; 92,01]
Données issues de la première analyse intermédiaire du 25 Juillet 2018 Signification des abréviations (tableau 6) : HR : Hazard Ratio ; IC : intervalles de confiance
(1). Test hiérarchique appliqué pour l'IDFS et l'OS
(2). Le taux de patients sans évènement à 3 ans et le taux de survie à 5 ans sont calculés à partir des estimations de Kaplan-Meier
(3). Ces critères secondaires n'ont pas été ajustés pour multiplicité.
Figure - Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie invasive dans l'étude clinique KATHERINE (Cf. RCP)
Dans l'étude clinique KATHERINE, un bénéfice homogène du traitement par trastuzumab emtansine pour l'IDFS a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis évalués, corroborant le résultat global.
Cancer du sein métastatique
- TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Une étude clinique de phase III, randomisée, multicentrique, internationale, en ouvert, a été conduite chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé non résécable ou métastatique qui avaient reçu au préalable un traitement à base de trastuzumab et de taxane, incluant des patients qui avaient reçu un traitement antérieur avec du trastuzumab et un taxane en situation adjuvante et dont la maladie avait progressé pendant le traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin. Seuls les patients présentant un statut de performance de 0 ou 1 selon ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient éligibles. Avant l'inclusion, le statut HER2 positif des échantillons tumoraux du sein défini par un score de 3+ par IHC ou avec amplification du gène par HIS devait être centralement confirmé. Les caractéristiques initiales des patients et des tumeurs étaient réparties de façon homogène entre les groupes de traitement. Les patients avec des métastases cérébrales traitées étaient éligibles à l'inclusion s'ils ne nécessitaient pas de traitement pour contrôler les symptômes. Chez les patients randomisés au trastuzumab emtansine, l'âge médian était de 53 ans, la plupart des patients était des femmes (99,8 %), la majorité était de type Caucasien (72 %) et 57 % avaient des récepteurs à l'oestrogène et/ou à la progestérone positifs. L'étude a comparé la tolérance et l'efficacité du trastuzumab emtansine avec celle du lapatinib plus capécitabine. Un total de 991 patients a été randomisé dans les bras trastuzumab emtansine ou lapatinib plus capécitabine comme suit :
. Bras trastuzumab emtansine : trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse sur 30-90 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours
. Bras contrôle (lapatinib plus capécitabine) : lapatinib à 1250 mg/jour par voie orale une fois par jour d'un cycle de 21 jours plus capécitabine à 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour des jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours
Les critères co-primaires d'évaluation d'efficacité de l'étude clinique étaient la survie sans progression (progression-free survival ou PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et la survie globale (overall survival ou OS) (Cf. Données ci-dessous).
Le temps jusqu'à progression des symptômes, défini comme une diminution de 5 points du score TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) du questionnaire de qualité de vie du FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) a également été évalué durant l'étude clinique. Un changement de 5 points selon le TOI-B est considéré comme cliniquement significatif. Kadcyla a retardé le temps jusqu'à progression des symptômes rapportés par le patient de 7,1 mois comparé à 4,6 mois pour le bras contrôle (hazard ratio de 0,796 [0,667 - 0,951]) ; valeur de p de 0,0121). Les données sont issues d'une étude en ouvert et aucune conclusion définitive ne peut en être tirée.
Résumé de l'efficacité de l'étude clinique TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Lapatinib + Capécitabine (n = 496)
Trastuzumab emtansine (n = 495)
- Critères primaires : Survie sans progression (PFS) évaluée par un CRI
. Nombre de patients avec évènement (%) : 304 (61,3 %)
. Durée médiane de PFS (en mois) : 6,4
. Hazard ratio (stratifié (*)) : 0,650
. IC à 95 % pour le hazard ratio : (0,549 ; 0,771)
. Valeur de p (test Log-Rank, stratifié(*)) : < 0,0001
- Critères primaires : Survie globale (OS) (**)
. Nombre de patients décédés (%) : 182 (36,7 %)
. Durée médiane de survie (en mois) : 25,1
. Hazard ratio (stratifié(*)) : 0,682
. IC à 95 % pour le hazard ratio : (0,548 ; 0,849)
. Valeur de p (test Log-Rank(*)) : 0,0006
- Critères secondaires principaux : PFS évaluée par l'investigateur
. Nombre de patients avec évènement (%) : 335 (67,5 %)
. Durée médiane de PFS (en mois) : 5,8
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,658 (0,560 ; 0,774)
. Valeur de p (test Log-Rank(*)) : < 0,0001
- Critères secondaires principaux : Taux de réponse objective (RO)
. Patients avec maladie mesurable : 389
. Nombre de patients avec RO (%) : 120 (30,8 %)
. Différence (IC à 95 %) : 12,7 % (6,0 ; 19,4)
. Valeur de p (test du Chi-deux de Mantel-Haenszel(*)) : 0,0002
- Critères secondaires principaux : Durée de la réponse objective (en mois)
. Nombre de patients avec RO : 120
. IC à 95 % médian : 6,5 (5,5 ; 7,2)
OS : survie globale ; PFS : survie sans progression ; RO : réponse objective ; CRI : comité de revue indépendant ; HR : hazard ratios ; IC : intervalle de confiance
(*) Stratifié par : région du monde (Etats-Unis, Europe de l'Ouest, autre), nombre de chimiothérapies antérieures pour la maladie métastatique ou localement avancée (0 - 1 vs. > 1) et maladie viscérale vs. non viscérale.
(**) L'analyse intermédiaire pour l'OS a été conduite lorsque 331 évènements ont été observés. Puisque la limite d'efficacité a été franchie lors de cette analyse, elle est considérée comme l'analyse définitive.
Un bénéfice du traitement a été observé dans le sous-groupe de patients dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement adjuvant et qui n'ont pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur en situation métastatique (n = 118). Les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,51 (IC à 95 % [0,30 - 0,85]) et de 0,61 (IC à 95 % [0,32 - 1,16]). La PFS et l'OS médianes pour le groupe trastuzumab emtansine étaient respectivement de 10,8 mois et non atteinte, comparé avec respectivement 5,7 mois et 27,9 mois pour le groupe lapatinib plus capécitabine.
Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par un CRI (Cf. RCP)
Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Cf. RCP)
Dans l'étude clinique TDM4370g/BO21977, un bénéfice homogène du traitement par trastuzumab emtansine a été observé dans la majorité des sous-groupes prédéfinis évalués, corroborant la robustesse du résultat global. Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux négatifs (n = 426), les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,56 (IC à 95 % [0,44 - 0,72]) et de 0,75 (IC à 95 % [0,54 - 1,03]). Dans le sous-groupe de patients avec des récepteurs hormonaux positifs (n = 545), les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,72 (IC à 95 % [0,58 - 0,91]) et de 0,62 (IC à 95 % [0,46 - 0,85]).
Dans le sous-groupe de patients avec une maladie non mesurable (n = 205), sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,91 (IC à 95 % [0,59 - 1,42]) et de 0,96 (IC à 95 % [0,54 - 1,68]). Chez les patients âgés de 65 ans et plus (n = 138 dans les deux bras de traitement), les hazard ratios pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient respectivement de 1,06 (IC à 95 % [0,68 -1,66]) et de 1,05 (IC à 95 % [0,58 - 1,91]). Chez les patients âgés de 65 à 74 ans (n = 113), sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 0,88 (IC à 95 % [0,53 - 1,45]) et de 0,74 (IC à 95 % [0,37 - 1,47]). Pour les patients âgés de 75 ans ou plus, sur la base des évaluations du CRI, les hazard ratios pour la PFS et l'OS étaient respectivement de 3,51 (IC à 95 % [1,22 - 10,13]) et de 3,45 (IC à 95 % [0,94 - 12,65]). Le sous-groupe de patients âgés de 75 ans ou plus n'a pas montré un bénéfice pour la PFS ou l'OS, mais était trop petit (n = 25) pour pouvoir conclure de manière définitive.
Dans l'analyse descriptive de suivi de la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC à 95 % [0,64 – 0,88]). La durée médiane de survie globale était de 29,9 mois dans le bras trastuzumab emtansine comparé à 25,9 mois dans le bras lapatinib plus capécitabine. Au moment de l'analyse descriptive de suivi de la survie globale, 27,4 % des patients ont fait l'objet d'un cross-over du bras lapatinib plus capécitabine vers le bras bras trastuzumab emtansine. Dans une analyse de sensibilité censurant les patients au moment du cross-over, le hazard ratio était de 0,69 (IC à 95 % [0,59 - 0,82]). Les résultats de cette analyse descriptive de suivi sont cohérents avec l'analyse d'OS confirmatoire.
- TDM4450g
Une étude clinique de phase II, randomisée, multicentrique, en ouvert, a évalué les effets du trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir du trastuzumab emtansine à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 67) ou du trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/kg par voie intraveineuse suivie par 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines plus du docétaxel à 75 - 100 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 70).
Le critère primaire d'évaluation était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. La PFS médiane était de 9,2 mois dans le bras trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras trastuzumab emtansine (hazard ratio de 0,59 ; p = 0,035), avec un suivi médian d'environ 14 mois dans les deux bras. Le taux de réponse objective était de 58,0 % avec le trastuzumab plus docétaxel et de 64,2 % avec le trastuzumab emtansine. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte avec le trastuzumab emtansine vs. 9,5 mois dans le bras contrôle.
- TDM4374g
Une étude clinique de phase II, à un seul bras, en ouvert, a évalué les effets du trastuzumab
emtansine chez les patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé, incurable. Tous les patients ont été précédemment traités avec des traitements anti-HER2 (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) en situation néoadjuvante, adjuvante, localement avancée ou métastatique. Le nombre médian d'agents anticancéreux que les patients ont reçu dans toute situation était de 8,5 (intervalle de 5 à 19) et en situation métastatique de 7,0 (intervalle de 3 à 17), incluant tous les agents destinés au traitement du cancer du sein.
Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansine par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les analyses d'efficacité principales étaient le taux de réponse objective basé sur une évaluation radiologique indépendante et la durée de la réponse objective. Le taux de réponse objective était de 32,7 % (IC à 95 % [24,1 - 42,1]), n = 36 répondeurs, par à la fois une revue par l'investigateur et par un CRI. La durée médiane de réponse par le CRI n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 4,6 mois à non estimable).
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le trastuzumab emtansine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).