Le traitement des patients insuffisants hépatiques doit être initié avec précaution en raison de l'hépatotoxicité observée avec le trastuzumab emtansine

Le trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Le besoin potentiel d'une adaptation de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminé en raison de l'insuffisance des données. Par conséquent, les patients avec une insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par trastuzumab emtansine et pendant 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine.

Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent également utiliser une contraception efficace.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est trastuzumab emtansine et non un autre médicament contenant du trastuzumab (par ex. trastuzumab ou trastuzumab déruxtécan).


* Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie ou diminution du taux de plaquettes a été fréquemment rapportée avec le trastuzumab emtansine et a été la réaction indésirable la plus fréquente conduisant à un arrêt du traitement, une réduction de dose et une interruption du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Dans les études cliniques, l'incidence et la sévérité de la thrombocytopénie étaient plus élevées chez les patients asiatiques (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Il est recommandé de mesurer le taux de plaquettes avant chaque administration de trastuzumab emtansine. Les patients avec une thrombocytopénie (< ou =100 000/mm3) et les patients sous traitement anticoagulant (par ex. la warfarine, l'héparine, les héparines de bas poids moléculaire) doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par trastuzumab emtansine. Le trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients avec un taux de plaquettes < ou = 100 000/mm3 avant l'initiation du traitement. En cas de diminution du taux de plaquettes à un grade > ou = 3 (< 50 000/mm3), le trastuzumab emtansine ne doit pas être administré jusqu'à ce que le taux de plaquette revienne à un grade 1 (> ou = 75 000/mm3) (Cf. rubrique "Posologie").


* Hémorragie

Des cas d'évènements hémorragiques incluant des hémorragies du système nerveux central, de l'appareil respiratoire et gastro-intestinales, ont été rapportés pendant le traitement par trastuzumab emtansine. Une issue fatale a été rapportée pour certains de ces événements hémorragiques. Parmi les cas observés, certains patients avaient une thrombocytopénie ou recevaient un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire, d'autres n'avaient aucun facteur de risque supplémentaire connu. Ces produits doivent être utilisés avec précaution et une surveillance supplémentaire doit être envisagée lorsque leur utilisation concomitante est médicalement nécessaire.


* Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité, principalement sous la forme d'une augmentation asymptomatique des concentrations des transaminases sériques (grade 1-4), a été observée pendant le traitement avec le trastuzumab emtansine dans les études cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les augmentations des transaminases étaient généralement transitoires avec un pic au jour 8 suivant l'administration du traitement et une amélioration ultérieure à un grade 1 ou inférieur avant le cycle suivant. Un effet cumulatif sur les transaminases a également été observé (la proportion de patients avec des taux d'ASAT/ALAT anormaux de grade 1-2 augmente avec les cycles successifs).

Dans la majorité des cas, les patients avec des taux de transaminases élevés ont présenté une amélioration à un grade 1 ou à des valeurs normales dans les 30 jours suivant la dernière dose de trastuzumab emtansine (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Des troubles hépatobiliaires graves, incluant des cas d'hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie, dont des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse avec une issue fatale, ont été observés chez des patients traités avec le trastuzumab emtansine. Les cas observés présentaient des facteurs de confusion, sous la forme de comorbidités et/ou de médicaments concomitants ayant un potentiel hépatotoxique connu.

La fonction hépatique doit être surveillée avant l'initiation du traitement et avant chaque administration. Les patients présentant une augmentation du taux d'ALAT initial (par ex. en raison de métastases hépatiques) peuvent être prédisposés à une atteinte hépatique avec un risque plus élevé d'évènement hépatique de grade 3-5 ou d'élévation des paramètres hépatiques fonctionnels. Des réductions de dose ou un arrêt du traitement en raison d'une augmentation des transaminases sériques et de la bilirubine totale sont précisées à la rubrique "Posologie".

Des cas d'hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie ont été identifiés à partir de biopsies hépatiques chez des patients traités avec le trastuzumab emtansine. L'HNR est une maladie rare du foie caractérisée par une transformation bénigne et étendue du parenchyme hépatique en petits nodules régénératifs. L'HNR peut conduire à une hypertension portale non cirrhotique. Le diagnostic d'HNR peut être uniquement confirmé par histopathologie. Une HNR doit être évoquée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d'hypertension portale et/ou un scanner hépatique compatible avec un tableau de cirrhose, mais avec des taux de transaminases normales et sans autre manifestation de cirrhose. En cas de diagnostic d'HNR, le traitement avec le trastuzumab emtansine doit être définitivement arrêté.

Le trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients ayant des transaminases sériques > 2,5 x la LSN ou une bilirubine totale > 1,5 x la LSN avant l'initiation du traitement. Chez les patients avec des transaminases sériques > 3 x la LSN et une bilirubine totale > 2 x la LSN, le traitement doit être définitivement arrêté. Le traitement des patients insuffisants hépatiques doit être initié avec précaution (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Neurotoxicité

Une neuropathie périphérique, principalement de grade 1 et de type sensoriel, a été rapportée dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine. Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique présentant initialement une neuropathie périphérique de grade > ou = 3 et ceux atteints d'un cancer du sein précoce présentant initialement une neuropathie périphérique de grade > ou = 2 ont été exclus des études cliniques. Le traitement par trastuzumab emtansine doit être interrompu de façon temporaire chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu'à résolution des symptômes ou amélioration à un grade < ou = 2. Les patients doivent être cliniquement surveillés de façon permanente pour des signes/symptômes de neurotoxicité.


* Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Les patients traités avec le trastuzumab emtansine présentent un risque accru de développer un dysfonctionnement ventriculaire gauche. Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % a été observée chez des patients traités avec le trastuzumab emtansine et par conséquent, il existe un risque potentiel d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les facteurs de risque généraux d'évènement cardiaque et ceux identifiés dans les études cliniques du cancer du sein en adjuvant avec un traitement par trastuzumab incluent un âge avancé (> 50 ans), des valeurs de FEVG initiales faibles (< 55 %), des valeurs de FEVG faibles avant ou après l'utilisation de paclitaxel en situation adjuvante, un traitement antérieur ou concomitant avec des médicaments antihypertenseurs, un traitement antérieur avec une anthracycline et un indice de masse corporelle élevé (> 25 kg/m2).

Un test standard de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque (MUGA)) doit être réalisé avant l'initiation du traitement et également à intervalles réguliers (par ex. tous les trois mois) au cours du traitement. L'administration doit être retardée ou le traitement arrêté si nécessaire en cas de dysfonctionnement ventriculaire gauche (Cf. rubrique "Posologie").

Dans les études cliniques, les patients avaient initialement une FEVG > ou = 50 %. Les patients avec un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), une arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable au cours des 6 mois précédant la randomisation ou une dyspnée de repos liée au stade avancé de la maladie ont été exclus des études cliniques.

Des évènements de diminution de la FEVG > 10 points de la valeur initiale et/ou d'ICC ont été observés dans une étude observationnelle en situation de vie réelle (BO39807) chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique avec une FEVG à l'état initial de 40 - 49 %. La décision d'administrer le trastuzumab emtansine chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique avec une FEVG faible doit être prise seulement après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques et la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée chez ces patients (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse, incluant des cas de pneumopathie, dont certains conduisant à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ou à une issue fatale, ont été rapportés dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les signes et les symptômes comprennent dyspnée, toux, fatigue et infiltrats pulmonaires.

Il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement avec le trastuzumab emtansine chez les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie, à l'exception d'une pneumopathie radique en situation adjuvante, auquel cas le trastuzumab emtansine doit être arrêté définitivement en cas de grade ³ 3 ou de grade 2 ne répondant pas au traitement standard (Cf. rubrique "Posologie").

Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie, à des facteurs de co-morbidité ainsi que ceux recevant une radiothérapie pulmonaire concomitante, peuvent présenter un risque accru d'évènements indésirables pulmonaires.


* Réactions liées à la perfusion

Le traitement par trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients ayant arrêté définitivement le traitement par trastuzumab en raison de réactions liées à la perfusion. Le traitement n'est pas recommandé chez ces patients. Les patients doivent être étroitement surveillés pour des réactions liées à la perfusion, en particulier au cours de la première perfusion.

Des réactions liées à la perfusion (dues à la libération de cytokines), caractérisées par un ou plusieurs des symptômes suivants, ont été rapportées : bouffées de chaleur, frissons, fièvre, dyspnée, hypotension, râles sibilants, bronchospasme et tachycardie. En général, ces symptômes n'étaient pas sévères (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez la plupart des patients, ces réactions se sont résolues en quelques heures à un jour après la fin de la perfusion. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion sévères jusqu'à ce que les signes et les symptômes soient résolus. La possibilité de reprise du traitement doit être envisagée en fonction de l'évaluation clinique de la sévérité de la réaction. Le traitement doit être définitivement arrêté en cas de réaction liée à la perfusion menaçant le pronostic vital (Cf. rubrique "Posologie").


* Réactions d'hypersensibilité

Le traitement par trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients ayant arrêté définitivement leur traitement par trastuzumab en raison d'une hypersensibilité. Le traitement par trastuzumab emtansine n'est pas recommandé chez ces patients.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour des réactions allergiques/d'hypersensibilité qui peuvent présenter le même tableau clinique qu'une réaction liée à la perfusion. Des réactions anaphylactiques graves ont été observées dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine. Les médicaments utilisés pour traiter ces réactions, ainsi qu'un équipement d'urgence, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. En cas de réaction d'hypersensibilité vraie (dont la sévérité augmente avec les perfusions successives), le traitement par trastuzumab emtansine doit être définitivement arrêté.


* Réactions au site d'injection

Une extravasation du trastuzumab emtansine durant l'injection intraveineuse peut générer une douleur locale. Exceptionnellement, des cas de lésions tissulaires sévères et de nécrose épidermique peuvent survenir. En cas d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être examiné régulièrement car une nécrose peut survenir dans les jours ou les semaines après la perfusion.


* Teneur en sodium des excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".