Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, antipsychotiques ;

Code ATC : N05AH01

L'efficacité de la loxapine résulterait d'un antagonisme de forte affinité avec les récepteurs D2 de la dopamine et 5-HT2A de la sérotonine. La loxapine se fixe sur les récepteurs noradrénergiques, histaminergiques et cholinergiques et son interaction avec ces systèmes peut moduler ses différents effets pharmacologiques.

Des modifications du niveau d'excitabilité des régions sous-corticales inhibitrices ont été observées chez plusieurs espèces animales, associées à des effets calmants et une suppression du comportement agressif.


* Efficacité clinique

Dans les 2 études de phase 3, ont été inclus des patients présentant un état d'agitation aiguë, d'intensité au moins modérée (score supérieur ou égal à 14 sur l'échelle des syndromes positifs et négatifs - item excitation (PANSS-EC, Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component): contrôle faible des impulsions, tension, hostilité, absence de coopération et excitation). Pour être inclus dans l'étude 004-301, un diagnostic de schizophrénie était requis, et celui de trouble bipolaire (épisode maniaque ou mixte en cours) pour l'inclusion dans l'étude 004-302. Les patients présentaient une maladie psychiatrique significative et de longue date [(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ème édition [DSM-IV)], définie sur la base du nombre d'années écoulées depuis le diagnostic et celui d'hospitalisations antérieures. Les patients ont été randomisés en trois groupes: placebo, ADASUVE 4,5 mg et ADASUVE 9,1 mg.

L'âge moyen des patients randomisés était de 43,1 ans dans l'étude 004-301 et de 40,8 ans dans l'étude 004-302: les jeunes adultes (18 à 25 ans) étaient faiblement représentés (7,3 %) dans les deux essais. Dans l'étude portant sur la schizophrénie, les femmes étaient faiblement représentées (26,5 %) et dans l'étude 004-302, environ la moitié des patients étaient des hommes (49,7 %). Près de 35 % des patients souffrant de schizophrénie prenaient un traitement concomitant à base d'antipsychotiques au moment de la prise du médicament, tandis qu'environ 13 % des patients atteints de trouble bipolaire prenaient ce type de médicaments. La majorité des patients inclus dans les deux études de phase 3 étaient des fumeurs, environ 82 % des patients souffrant de schizophrénie et 74 % atteints de trouble bipolaire fumaient au moment des études.

Après la première dose, il a été administré une seconde dose au moins deux heures plus tard si l'agitation n'était pas suffisamment atténuée. Une troisième dose a été administrée, si nécessaire, au moins 4 heures après la seconde dose. Un traitement de secours (lorazépam par voie intramusculaire) a été administré lorsque cela s'est révélé nécessaire. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation du score EC en valeur absolue par rapport au score initial, 2 heures après la prise de la dose 1, pour les deux doses de ce médicament en comparaison avec celle obtenue avec le placebo. Parmi les autres critères d'évaluation figuraient le score EC et le nombre de répondeurs d'après l'échelle d'évaluation de l'impression clinique globale de l'investigateur (CGI-I: Clinical Global Impression – Improvement) deux heures après la dose 1, ainsi que le nombre total de patients par groupe ayant reçu 1, 2 ou 3 doses du médicament évalué avec et sans traitement de secours. Les répondeurs ont été définis comme étant les patients présentant une diminution > ou = 40 % par rapport à leur état initial pour le score EC total ou les patients avec un score CGI-I de 1 (très fortement amélioré) ou 2 (fortement amélioré).

Une diminution de l'agitation était constatée 10 minutes après la dose 1 (période de la première évaluation), ainsi que lors de toutes les évaluations ultérieures durant la période d'évaluation de 24 heures, pour les deux dosages 4,5 mg et 9,1 mg, tant chez les patients souffrant de schizophrénie que chez ceux atteints de trouble bipolaire.

L'analyse des sous-populations (âge, race et sexe) n'a révélée de différence dans les réponses en fonction de ces facteurs. Voir les principaux résultats ci-dessous.

Principaux résultats des études pivots d'efficacité: comparaisons entre la loxapine 4,5 mg, 9,1 mg et le placebo

-> Patients inclus dans l'étude 004-301 Schizophrénie
- Traitement PBO, N=115
. Variation du score EC
.. Valeur initiale : 17,4
.. Variation 2 heures après la prise de la dose : -5,5
.. SD : 4,9

. Répondeurs EC
.. 30 mn après la prise de la dose : 27,8 %
.. 2 h après la prise de la dose : 38,3 %

. Répondeurs CGI-I
.. % de répondeurs CGI-I : 35,7 %

. # Doses nécessaires
.. une : 46,1 %
.. deux : 29,6 %
.. trois : 8,7 %
.. Traitement de secours : 15,6 %

- Traitement 4,5mg, N=112
. Variation du score EC
.. Valeur initiale : 17,8
.. Variation 2 heures après la prise de la dose : -8,1 (*)
.. SD : 5,2

. Répondeurs EC
.. 30 mn après la prise de la dose : 46,6 %
.. 2 h après la prise de la dose : 62,9 %

. Répondeurs CGI-I
.. % de répondeurs CGI-I : 57,4 %

. # Doses nécessaires
.. une : 54,4 %
.. deux : 30,7 %
.. trois : 8,8 %
.. Traitement de secours : 6,1 %

- Traitement 9,1mg, N=116
. Variation du score EC
.. Valeur initiale : 17,6
.. Variation 2 heures après la prise de la dose : -8,6(**)
.. SD : 4,4

. Répondeurs EC
.. 30 mn après la prise de la dose : 57,1 %
.. 2 h après la prise de la dose : 69,6 %

. Répondeurs CGI-I
.. % de répondeurs CGI-I : 67,0 %

. # Doses nécessaires
.. une : 60,9 %
.. deux :26,4 %
.. trois :7,3 %
.. Traitement de secours :5,4 %

-> Patients inclus dans l'étude 004-302 Trouble bipolaire
- Traitement PBO, N=105
. Variation du score EC
.. Valeur initiale : 17,7
.. Variation 2 heures après la prise de la dose : -4,9
.. SD : 4,8

. Répondeurs EC
.. 30 mn après la prise de la dose : 23,8 %
.. 2 h après la prise de la dose : 27,6 %

. Répondeurs CGI-I
.. % de répondeurs CGI-I :27,6 %

. # Doses nécessaires
.. une : 26,7 %
.. deux : 41,0 %
.. trois :11,4 %
.. Traitement de secours : 21,0 %

- Traitement 4,5mg, N=104
. Variation du score EC
.. Valeur initiale : 17,4
.. Variation 2 heures après la prise de la dose : -8,1(**)
.. SD : 4,9

. Répondeurs EC
.. 30 mn après la prise de la dose : 59,6 %
.. 2 h après la prise de la dose : 62,5 %

. Répondeurs CGI-I
.. % de répondeurs CGI-I : 66,3 %

. # Doses nécessaires
.. une : 41,3 %
.. deux : 44,2 %
.. trois : 5,8 %
.. Traitement de secours : 8,6 %

- Traitement 9,1mg, N=105
. Variation du score EC
.. Valeur initiale : 17,3
.. Variation 2 heures après la prise de la dose : -9,0(**)
.. SD : 4,7

. Répondeurs EC
.. 30 mn après la prise de la dose : 61,9 %
.. 2 h après la prise de la dose : 73,3 %

. Répondeurs CGI-I
.. % de répondeurs CGI-I :74,3 %

. # Doses nécessaires
.. une : 61,5 %
.. deux : 26,0 %
.. trois : 3,8 %
.. Traitement de secours : 8,6 %

* = p < 0,0001 ** = p < 0,01
Répondeurs EC = variation > 40 % par rapport à l'EC initial ;
Répondeurs CGI-I = score de 1 (très fortement amélioré) ou 2 (fortement amélioré)
PBO = placebo SD = écart-type

Dans une étude supportive de phase 2 à dose unique, incluant au total 129 patients souffrant de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, la diminution du score EC après 2 heures était de - 5,0 pour le placebo, de - 6,7 pour la loxapine 4,5 mg, et de - 8,6 (p < 0,001) pour le loxapine 9,1 mg. Un traitement de secours a été administré respectivement à 32,6 %, 11,1 % et 14,6 % des patients.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans le sous-groupe de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de la naissance à moins de 10 ans pour le traitement du trouble bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans le sous-groupe de la population pédiatrique de 12 ans à moins de 18 ans pour le traitement de la schizophrénie et dans le sous-groupe de 10 ans à moins de 18 ans pour le trouble bipolaire (Cf. "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

L'administration de ce médicament conduit à une absorption rapide de la loxapine avec un temps moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique (Tmax) de 2 minutes. L'exposition à la loxapine pendant les 2 premières heures après l'administration (ASC0-2h, une mesure de l'exposition précoce, pertinente pour mesurer l'apparition de l'effet thérapeutique) était de 25,6 ng*h/ml pour la dose de 4,5 mg et de 66,7 ng*h/ml pour la dose de 9,1 mg chez les sujets sains.
Les paramètres pharmacocinétiques de la loxapine ont été déterminés chez des sujets sous traitement chronique et stable par un antipsychotique, après une administration répétée de ce médicament toutes les quatre heures pour un total de 3 doses (de 4,5 mg ou de 9,1 mg). Les pics moyens des concentrations plasmatiques étaient similaires après la première et la troisième dose de ce médicament ce qui indique une accumulation minimale pendant l'intervalle de 4 heures entre les doses.


* Distribution

La loxapine est rapidement éliminée du plasma et distribuée dans les tissus. Des études animales après administration orale suggèrent une distribution initiale préférentielle dans les poumons, le cerveau, la rate, le coeur et les reins. La loxapine est liée à 96,6 % à des protéines plasmatiques humaines.


* Métabolisme

La loxapine est abondamment métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites multiples. La principale voie métabolique comprend une hydroxylation pour former la 8-hydroxy-loxapine et la 7-hydroxy-loxapine, une N-oxydation pour former la loxapine N-oxyde et une déméthylation pour former l'amoxapine. Pour la loxapine l'ordre d'apparition des métabolites observés chez l'homme (sur la base d'une exposition systémique) était le suivant: 8-hydroxy-loxapine >> loxapine N-oxyde > 7-hydroxyloxapine > amoxapine, avec des taux plasmatiques de 8-hydroxy-loxapine similaires à ceux du composé parent. La 8-hydroxy-loxapine ne présente pas d'activité pharmacologique au niveau du récepteur D2, alors que le métabolite mineur, la 7-hydroxy-loxapine, a une forte affinité pour les récepteurs D2.
La loxapine est un substrat pour plusieurs isozymes du CYP450; des études in vitro ont démontré que la 7-hydroxy-loxapine est formée principalement par les CYP 3A4 et 2D6, la 8-hydroxy-loxapine est surtout formée par le CYP1A2, l'amoxapine est essentiellement formée par les CYP3A4, 2C19 et 2C8 et la loxapine N-oxyde par les MOF.
Le potentiel de loxapine et de ses métabolites (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine et loxapine-Noxide)
to inhibit CYP450 a été étudié in vitro pour CYPs1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, et 3A4. Aucune inhibition significative n'a été observée. Les études in vitro montrent que la loxapine et le 8-OH-loxapine ne sont pas des inducteurs des enzymes CYP1A2, 2B6 ou 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. En outre, les études in vitro indiquent que la loxapine et le -OH loxapine ne sont pas des inhibiteurs de l'UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 et 2B15.

* Élimination

L'excrétion de la loxapine intervient principalement dans les 24 premières heures. Les métabolites sont excrétés dans les urines sous formes conjuguées et dans les fèces sous formes non conjuguées. La demi-vie d'élimination terminale (T1/2) se situait entre 6 et 8 heures.


* Linéarité/non-linéarité

Les concentrations plasmatiques moyennes de la loxapine après l'administration de ce médicament étaient linéaires sur l'ensemble des doses utilisées en clinique. L'ASC0-2h, l'ASCinf et la Cmax augmentaient de manière dose-dépendante.


* Propriétés pharmacocinétiques dans des populations spéciales de patients

- Fumeurs
Une analyse pharmacocinétique de population, visant à comparer les expositions chez les fumeurs versus non fumeurs, a indiqué que le tabagisme, inducteur du CYP1A2, avait un effet mineur sur l'exposition à ce médicament. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les fumeurs.
Chez les femmes qui fument, l'exposition (ASCinf) à ce médicament et à son métabolite actif, la 7-hydroxyloxapine, est plus faible que chez les femmes qui ne fument pas (84 % vs 109 % pour le rapport 7-hydroxyloxapine/ loxapine), ce qui est probablement dû à une augmentation de la clairance de la loxapine chez les femmes qui fument.

- Caractéristiques démographiques
Il n'y avait pas différence significative en termes d'exposition ou biodisponibilité après l'administration de ce médicament en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du poids ou de l'indice de masse corporelle (IMC).

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, hormis des modifications au niveau des tissus de reproduction, liées à la pharmacologie étendue de la loxapine. Des modifications similaires, par exemple une gynécomastie, sont connues chez l'être humain, mais seulement après une administration de longue durée de médicaments induisant une hyperprolactinémie.

Chez les rats femelles, une altération de reproduction a été observée en raison d'un diestrus persistant après un traitement par voie orale par la loxapine. Des études du développement embryonnaire et foetal, ainsi que périnatal, ont mis en évidence des signes de retard du développement (faibles poids, retard d'ossification, hydronéphrose, hydro-uretère et/ou distension du pelvis rénal avec absence de papilles rénales ou réduction de leur nombre), ainsi qu'une augmentation du nombre des décès périnataux et néonataux dans les progénitures de rats femelles traitées à partir du milieu de la gestation par des doses orales inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme pour ce médicament en mg/m2 (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").