Classe pharmacothérapeutique : VACCIN GRIPPAL, code ATC : J07BB02


* Efficacité contre la grippe confirmée par culture

Un essai multinational (Etats-Unis, Finlande et Pologne), randomisé, en simple aveugle à l'insu de l'investigateur et contrôlé versus placebo a été réalisé dans le but d'évaluer l'efficacité clinique et la sécurité de ce vaccin pendant la saison grippale 2007-2008 chez des adultes âgés de 18 à 49 ans. Au total, 11404 sujets ont été inclus pour recevoir ce vaccin (N = 3828), Agrippal (N = 3676) ou un placebo (N = 3900) selon un rapport de 1:1 :1. Dans la population totale incluse dans l'étude : l'âge moyen était de 33 ans, 55 % des patients étaient des femmes, 84 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs, 7 % étaient hispaniques et 2 % d'une autre origine ethnique.

L'efficacité de ce vaccin a été définie par la prévention des cas grippaux symptomatiques confirmés par culture, provoqués par des virus antigéniquement apparentés à ceux du vaccin par rapport au placebo.
Les cas de grippe étaient identifiés grâce à une surveillance active et passive du syndrome grippal. La définition du syndrome grippal correspond à celle des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) : fièvre (température buccale > ou = 38°C / 100,0°F) et toux ou mal de gorge. Après un épisode de syndrome grippal, des écouvillonnages nasaux-pharyngés ont été effectués pour être analysés.
L'efficacité vaccinale contre les souches de virus grippal appariées aux souches vaccinales contre l'ensemble des souches de virus grippal et contre les sous-types individuels de virus grippal a été évaluée (ci-dessous).

Efficacité vaccinale contre la grippe confirmée par culture

. Souches antigéniquement apparentées

Ce vaccin
Nombre de sujets per protocole : 3776
Nombre de sujets atteints de la grippe : 7
Taux d'attaque (%) : 0,19
Efficacité vaccinale (*) % : 83,8
Efficacité vaccinale (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : 61,0

Placebo
Nombre de sujets per protocole : 3843
Nombre de sujets atteints de la grippe : 44
Taux d'attaque (%) : 1,14
Efficacité vaccinale (*) % : --
Efficacité vaccinale (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : --

. Ensemble des cas de grippe confirmés par culture

Ce vaccin
Nombre de sujets per protocole : 3776
Nombre de sujets atteints de la grippe : 42
Taux d'attaque (%) : 1,11
Efficacité vaccinale (*) % : 69,5
Efficacité vaccinale (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : 55,0

Placebo
Nombre de sujets per protocole : 3843
Nombre de sujets atteints de la grippe : 140
Taux d'attaque (%) : 3,64
Efficacité vaccinale (*) % : --
Efficacité vaccinale (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : --

(*) Intervalles de confiance unilatéraux simultanés à 97,5 % pour l'efficacité vaccinale de chaque vaccin grippal par rapport au placebo selon les intervalles de confiance du score après correction de Sidak pour les deux risques relatifs. Efficacité vaccinale = (1 - Risque Relatif) x 100 %

Comparaison de l'efficacité de ce vaccin par rapport au placebo contre la grippe confirmée par culture selon le sous-type viral

. Souches antigéniquement apparentées

A/H3N2 (**)
Ce vaccin (N = 3776) taux d'attaque (%) : 0,05
Ce vaccin (N = 3776) nombre de sujets atteints de la grippe : 2
Placebo (N = 3843) taux d'attaque (%) : 0
Placebo (N = 3843) nombre de sujets atteints de la grippe : 0
Efficacité du vaccin (*) % : --
Efficacité du vaccin (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : --

A/H1N1
Ce vaccin (N = 3776) taux d'attaque (%) : 0,13
Ce vaccin (N = 3776) nombre de sujets atteints de la grippe : 5
Placebo (N = 3843) taux d'attaque (%) : 1,12
Placebo (N = 3843) nombre de sujets atteints de la grippe : 43
Efficacité du vaccin (*) % : 88,2
Efficacité du vaccin (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : 67,4

B (**)
Ce vaccin (N = 3776) taux d'attaque (%) : 0
Ce vaccin (N = 3776) nombre de sujets atteints de la grippe : 0
Placebo (N = 3843) taux d'attaque (%) : 0,03
Placebo (N = 3843) nombre de sujets atteints de la grippe : 1
Efficacité du vaccin (*) % : --
Efficacité du vaccin (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : --

. Ensemble des cas de grippe confirmés par culture

A/H3N2
Ce vaccin (N = 3776) taux d'attaque (%) : 0,16
Ce vaccin (N = 3776) nombre de sujets atteints de la grippe : 6
Placebo (N = 3843) taux d'attaque (%) : 0,65
Placebo (N = 3843) nombre de sujets atteints de la grippe : 25
Efficacité du vaccin (*) % : 75,6
Efficacité du vaccin (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : 35,1

A/H1N1
Ce vaccin (N = 3776) taux d'attaque (%) : 0,16
Ce vaccin (N = 3776) nombre de sujets atteints de la grippe : 6
Placebo (N = 3843) taux d'attaque (%) : 1,48
Placebo (N = 3843) nombre de sujets atteints de la grippe : 57
Efficacité du vaccin (*) % : 89,3
Efficacité du vaccin (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : 73,0

B
Ce vaccin (N = 3776) taux d'attaque (%) : 0,79
Ce vaccin (N = 3776) nombre de sujets atteints de la grippe : 30
Placebo (N = 3843) taux d'attaque (%) : 1,59
Placebo (N = 3843) nombre de sujets atteints de la grippe : 61
Efficacité du vaccin (*) % : 49,9
Efficacité du vaccin (*) limite inférieure de l'IC unilatéral à 97,5 % : 18,2

(*) Intervalles de confiance unilatéraux simultanés à 97,5 % pour l'efficacité vaccinale de chaque vaccin grippal par rapport au placebo selon les intervalles de confiance du score après correction de Sidak pour les deux risques relatifs. Efficacité vaccinale = (1 - risque relatif) x 100 % ;
(**) Il existait trop peu de cas de grippe dus à des virus apparentés aux souches vaccinales grippales des sous-types A/H3N2 ou B pour évaluer l'efficacité vaccinale de façon appropriée.


* Immunogénicité

La séroprotection est généralement effective dans les 3 semaines, comme l'a montré l'essai clinique pivot de phase III V58P4 réalisé chez une population d'adultes et de personnes âgées.

Dans cet essai comparatif contre un vaccin grippal dérivé de l'oeuf, les taux de séroprotection (*), les taux de séroconversion ou d'augmentation significative (**) et le rapport des moyennes géométriques (RMG) de l'anticorps anti-HA [mesurés par test d'inhibition de l'hémagglutination (IH)] ont été évalués selon des critères prédéfinis.
Les données chez les adultes ont été les suivantes (les valeurs entre parenthèses indiquent les intervalles de confiance à 95 %).

Immunogénicité chez l'adulte

Anticorps anti-HA spécifiques de la souche

Taux de séroprotection
A/H1N1 N = 650 : 86 % (83 ; 88)
A/H3N2 N = 650 : 98 % (97 ; 99)
B N = 650 : 83 % (80 ; 86)

Taux de séroconversion / d'augmentation significative
A/H1N1 N = 650 : 63 % (59 ; 67)
A/H3N2 N = 650 : 58 % (54 ; 62)
B N = 650 : 78 % (75 ; 81)

RMG
A/H1N1 N = 650 : 7,62 (6,86 ; 8,46)
A/H3N2 N = 650 : 4,86 (4,43 ; 5,33)
B N = 650 : 9,97 (9,12 ; 11)

(*) Séroprotection = titres mesurés par IH > ou = 40
(**) Séroconversion = titre mesuré par IH négatif avant la vaccination et > ou = 40 après la vaccination ; augmentation significative = titre mesuré par IH positif avant la vaccination et au moins multiplié par un facteur 4 après la vaccination.

Les données chez les personnes âgées ont été les suivantes (les valeurs entre parenthèses indiquent les intervalles de confiance à 95 %).

Immunogénicité chez la personne âgée

Anticorps anti-HA spécifiques de la souche

Taux de séroprotection
A/H1N1 N = 672 : 76 % (72 ; 79)
A/H3N2 N = 672 : 97 % (96 ; 98)
B N = 672 : 84 % (81 ; 87)

Taux de séroconversion / d'augmentation significative
A/H1N1 N = 672 : 48 % (44 ; 52)
A/H3N2 N = 672 : 65 % (61 ; 68)
B N = 672 : 76 % (72 ; 79)

RMG
A/H1N1 N = 672 : 4,62 (4,2 ; 5,08)
A/H3N2 N = 672 : 5,91 (5,35 ; 6,53)
B N = 672 : 9,63 (8,77 ; 11)

(*) Séroprotection = titres mesurés par IH > ou = 40
(**) Séroconversion = titre mesuré par IH négatif avant la vaccination et > ou = 40 après la vaccination ; augmentation significative = titre mesuré par IH positif avant la vaccination et au moins multiplié par un facteur 4 après la vaccination.

Aucune différence n'a été observée entre le vaccin préparé à partir de cultures cellulaires et celui dérivé de l'oeuf. Parmi les trois souches de la grippe, pour le vaccin dérivé de l'oeuf, les taux de séroprotection étaient compris entre 85 % et 98 %, les taux de séroconversion ou d'augmentation significative étaient compris entre 62 % et 73 % et les RMG étaient compris entre 5,52 et 8,76 fois le titre mesuré par IH à l'inclusion dans l'essai.

Après la vaccination, la persistance des anticorps contre les souches contenues dans le vaccin est d'environ 6 à 12 mois, comme l'ont démontré les essais réalisés pendant le développement clinique de ce vaccin.


* Population pédiatrique

Ce vaccin n'a pas été étudié dans la population pédiatrique. En conséquence, il n'existe aucune donnée sur la réponse immunitaire dans cette classe d'âge.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce vaccin dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention de la grippe (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Sans objet.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Ce vaccin était bien toléré et immunogène chez la souris et le furet. L'étude de toxicologie en administration répétée chez le lapin n'a mis aucune toxicité systémique en évidence et a montré que le vaccin était bien toléré localement.

Aucune preuve de toxicité sur la reproduction ou le développement n'a été constatée lors d'une étude au cours de laquelle la dose humaine de ce vaccin a été administrée à des lapines avant et pendant la gestation.

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament non soumis à prescription médicale.

Ce vaccin est indiqué dans la prévention de la grippe chez l'adulte, en particulier chez les sujets qui présentent un risque accru de complications associées.

Ce vaccin doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Le vaccin doit être amené à température ambiante avant utilisation.
Agiter avant emploi.

Inspecter visuellement le contenu de chaque seringue de ce vaccin pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou un changement de couleur avant administration. Si l'un ou l'autre cas est observé, ne pas administrer le vaccin.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

* Mode d'administration

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire dans le muscle deltoïde.

Ce vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Ce vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

La sécurité et l'efficacité de ce vaccin chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation de ce vaccin n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

La sécurité et l'efficacité de ce vaccin chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation de ce vaccin n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

La sécurité et l'efficacité de ce vaccin chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation de ce vaccin n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

La sécurité et l'efficacité de ce vaccin chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation de ce vaccin n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".
La vaccination doit être différée en cas de maladie fébrile ou d'infection aiguë.

Après vaccination antigrippale, il a été observé des réponses faussement positives aux épreuves sérologiques utilisant la méthode ELISA pour détecter les anticorps contre HIV1, hépatite C, et surtout HTLV1. Infirmées par le Western Blot, ces réactions transitoires faussement positives seraient dues à la réponse IgM induite par la vaccination.

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de disposer d'un traitement médical approprié et de surveiller le patient dans l'éventualité, rare, d'une réaction anaphylactique suite à l'administration du vaccin.

Ce vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression congénitale ou acquise peut être insuffisante.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

Une étude prospective du Collaborative Perinatal Project (1) a permis l'évaluation de l'issue de 650 grossesses exposées au vaccin pendant les 4 premiers mois lunaires et de 2283 femmes enceintes vaccinées à n'importe quel moment de leur grossesse. La fréquence des anomalies congénitales majeures ou mineures et des principaux types de malformation n'est pas apparue supérieure à la fréquence attendue spontanément.

En 1976 (2), lors d'une vaccination de masse au Etats-Unis avec la souche Influenza A/New Jersey/8/76, 815 femmes enceintes ont été incluses au premier (37%), deuxième (34%) et troisième trimestre (29%) de grossesse et 706 suivies prospectivement jusqu'à la naissance. La vaccination a été bien tolérée (fièvre élevée survenant dans 0,1% des cas). 189 femmes vaccinées juste avant ou en tout début de grossesse ont été comparées à 517 contrôles. Les résultats n'ont pas mis en évidence de complications liées à la vaccination.

Dans une étude réalisée au Texas (3), l'effet de la vaccination a été évalué chez les enfants de 56 femmes ayant reçu le vaccin au cours du 2ème ou du 3ème trimestre de leur grossesse. Aucune complication foetale n'a été mise en évidence. L'étude a montré une immunisation passive de courte durée des nouveau-nés (un seul enfant ayant encore des anticorps à 6 mois).

Références :
1. Heinonen OP et al. Birth defects and drugs in pregnancy. Publishing Sciences Group Inc., Littleton, Mass. 1977.
2. Deinard AS et al. A/NJ/8/76 influenza vaccination program : effects on maternal health and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1981, 140 : 240-245.
3. Sumaya CV et al. Immunization of pregnant women with influenza A/ New Jersey/76 virus vaccine : reactogenicity and immunogenicity in mother and infants. J Infect Dis 1979, 140 (2) : 141-146.

* Grossesse

La sécurité d'emploi de ce vaccin chez la femme enceinte n'a pas été évaluée lors des études précliniques ou des essais cliniques.

En général, les données sur l'utilisation des vaccins grippaux chez les femmes enceintes n'ont pas révélé d'effets indésirables sur le foetus et la mère attribuables au vaccin. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). L'utilisation de ce vaccin peut être envisagée à partir du second trimestre de la grossesse.
Pour les femmes enceintes présentant un risque élevé de complications associées à la grippe, l'administration de ce vaccin est recommandée quel que soit le stade de la grossesse.

* Fécondité

Il n'existe aucune donnée sur la fertilité humaine. Les données chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des femelles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").
La fertilité des mâles n'a pas été étudiée chez l'animal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

La sécurité d'emploi de ce vaccin chez la femme qui allaite n'a pas été évaluée lors des études précliniques ou des essais cliniques.

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de ce vaccin pendant l'allaitement chez l'être humain. Aucun effet chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu. Ce vaccin peut être administré en cas d'allaitement.

Ce vaccin a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.