Classe pharmacothérapeutique : Préparations anti-acnéiques à usage topique ; clindamycine en association classe ATC : D10AF51

Ce médicament associe deux substances actives qui agissent suivant deux modes d'action différents (voir ci-dessous).


* Clindamycine

La clindamycine est un dérivé semi-synthétique de la molécule mère lincomycine, qui est produite par Streptomyces lincolnensis et est principalement bactériostatique. La clindamycine se lie aux sous-unités ribosomiques 50S des bactéries sensibles et empêche l'allongement des chaînes peptidiques en interféranr sur le transfert de la partie peptidyle, ce qui inhibe la synthèse protéique bactérienne. Bien que le phosphate de clindamycine soit inactif in vitro, l'hydrolyse rapide in vivo convertit ce composé en clindamycine bactériologiquement active.

Il a été démontré que la clindamycine a une activité in vitro contre Propionibacterium acnes, un des facteurs physiopathologiques qui influencent le développement de l'acné vulgaire. La clindamycine a aussi un effet anti-inflammatoire sur les lésions de l'acné vulgaire.

La concentration critique de la clindamycine au test de sensibilité est de 4 mg/ml pour P. acnes, représentant des anaérobies à Gram positif (concentrations critiques de sensibilité recommandées par l'EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).


* Trétinoïne

La trétinoïne topique a des effets comédolytiques et anti-inflammatoires. La trétinoïne réduit la cohésion des cellules épithéliales folliculaires, ce qui réduit la formation de microcomédons. De plus, la trétinoïne stimule l'activité mitotique et augmente le renouvellement des cellules épithéliales folliculaires, ce qui entraîne l'extrusion des comédons. Son activité comédolytique est liée à une normalisation de la desquamation de l'épithélium folliculaire. La trétinoïne a un effet anti-inflammatoire par inhibition des récepteurs toll-like (TLR).

Un traitement associant clindamycine et trétinoïne, comme ce gel, non seulement combine les effets individuels des deux agents actifs mais encore complète leurs actions. Il a aussi été mis en évidence dans la littérature que, lorsque les deux substances sont appliquées ensemble, la trétinoïne augmente la pénétration de la clindamycine. Ainsi, cette association cible plusieurs facteurs pathogènes : la kératinisation folliculaire anormale, la prolifération de P. acnes, l'inflammation et la production excessive de sébum.


* Efficacité clinique

Trois études cliniques randomisées en double aveugle ont été réalisées, incluant au total 4550 patients souffrant d'acné vulgaire avec lésions inflammatoires et non inflammatoires. Parmi ces patients, 1853 ont été traités avec le ce médicament en gel, 846 avec de la trétinoïne, 1428 avec du phosphate de clindamycine et 423 avec le véhicule de ce gel.

Ont été inclus des patients présentant 20 à 50 lésions inflammatoires d'acné sur le visage (papules et pustules), 20 à 100 lésions non inflammatoires d'acné sur le visage (comédons ouverts et fermés), deux nodules ou moins (définis comme une lésion inflammatoire de 5 mm de diamètre ou plus) et sans kystes. Les lésions ont été comptées à l'état initial puis aux semaines 2, 4, 8 et 12.

Les critères principaux de l'efficacité, pour les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont été (1) la différence moyenne en pourcentage du nombre de lésions inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (2) la différence moyenne en pourcentage du nombre de lésions non inflammatoires entre l'état initial et la semaine 12, (3) la différence moyenne en pourcentage du nombre total de lésions entre l'état initial et la semaine 12 et (4) le pourcentage de sujets n'ayant plus ou pratiquement plus de lésions à la semaine 12 selon un score global de sévérité calculé par l'évaluateur (EGSS, Evaluator's Global Severity Score). L'association a été jugée supérieure aux monothérapies lorsque deux des trois critères "nombre de lésions" et l'EGSS étaient significatifs.

Le traitement a été appliqué une fois par jour pendant 12 semaines. À la semaine 12, les patients ont été évalués et les lésions ont été comptées.

Les études 7001.G2HP-06-02 et 7001.G2HP-07-02 ont comparé ce médicament aux deux traitements en monothérapie (gel de phosphate de clindamycine à 1,2 % et gel de trétinoïne à 0,025 %) et au véhicule en utilisant un schéma de traitement en double aveugle. La troisième étude clinique (MP1501-02) a été réalisée pour comparer ce médicament à la clindamycine seule.

La distribution de la différence en pourcentage du nombre de lésions était biaisée. Les données qui suivent présentent donc la différence médiane en pourcentage.

Différence médiane en pourcentage (diminution) du nombre de lésions à la semaine 12

Type de lésion : inflammatoire - traitement : gel clindamycine + trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 52,6
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 61,3
Etude MP1501-02 (n = 2010) : 70,0
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 65,2

Type de lésion : inflammatoire - traitement : clindamycine
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 46,4 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 52,1 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : 64,5 (*)
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 60,0 (*)

Type de lésion : inflammatoire - traitement : trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 42,9 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 50,0 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 46,4 (*)

Type de lésion : inflammatoire - traitement : véhicule
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 25,0 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 38,9 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 32,3 (*)


Type de lésion : non inflammatoire - traitement : gel clindamycine + trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 43,8
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 42,3
Etude MP1501-02 (n = 2010) : 57,6
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 51,6

Type de lésion : non inflammatoire - traitement : clindamycine
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 27,5 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 32,2
Etude MP1501-02 (n = 2010) : 48,2 (*)
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 43,5 (*)

Type de lésion : non inflammatoire - traitement : trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 36,2 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 40,0
Etude MP1501-02 (n = 2010) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 37,3 (*)

Type de lésion : non inflammatoire - traitement : véhicule
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 23,0 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 24,2 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 23,9 (*)


Type de lésion : total - traitement : gel clindamycine + trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 46,3
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 48,4
Etude MP1501-02 (n = 2010) : 62,0
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 54,5

Type de lésion : total - traitement : clindamycine
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 33,9 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 40,9 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : 53,1 (*)
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 48,1 (*)

Type de lésion : total - traitement : trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 39,6 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 39,7 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 39,6 (*)

Type de lésion : total - traitement : véhicule
Etude G2HP-06-02 (n = 1252) : 22,2 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 1288) : 25,0 (*)
Etude MP1501-02 (n = 2010) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 4550) : 22,8 (*)

Valeurs de p, ANAVAR
(1) pour la comparaison par paire vs. trétinoïne et véhicule, les données des études 7001-G2HP-06-02 et 7001-G2HP-07-02 ont été prises en compte.
(*) p < ou = à 0,05


Score global de sévérité à la semaine 12 présenté sous forme de valeurs dichotomisées (1)

ITT (2) sans lésions ou presque (*) : succès
Gel clindamycine + trétinoïne : 85 (20 %)
Clindamycine : 32 (15 %)
Trétinoïne : 62 (15 %)
Véhicule : 18 (9 %)

ITT (2) sans lésions ou presque (*) : échec
Gel clindamycine + trétinoïne : 335 (80 %)
Clindamycine : 176 (85 %)
Trétinoïne : 355 (85 %)
Véhicule : 189 (91 %)

ITT (2) sans lésions ou presque (*) : total
Gel clindamycine + trétinoïne : 420
Clindamycine : 208
Trétinoïne : 417
Véhicule : 207

ITT (2) sans lésions ou presque (*) : valeur de p
Gel clindamycine + trétinoïne : -
Clindamycine : 0,147
Trétinoïne : 0,037
Véhicule : < 0,001


ITT (2) sans lésions ou presque (**) : succès
Gel clindamycine + trétinoïne : 95 (22 %)
Clindamycine : 38 (17 %)
Trétinoïne : 60 (14 %)
Véhicule : 16 (7 %)

ITT (2) sans lésions ou presque (**) : échec
Gel clindamycine + trétinoïne : 330 (78 %)
Clindamycine : 180 (83 %)
Trétinoïne : 369 (86 %)
Véhicule : 200 (93 %)

ITT (2) sans lésions ou presque (**) : total
Gel clindamycine + trétinoïne : 425
Clindamycine : 218
Trétinoïne : 429
Véhicule : 216

ITT (2) sans lésions ou presque (**) : valeur de p
Gel clindamycine + trétinoïne : -
Clindamycine : 0,122
Trétinoïne : 0,001
Véhicule : < 0,001


ITT (2) sans lésions ou presque ou au moins amélioration de 2 degrés (***) : succès
Gel clindamycine + trétinoïne : 381 (38 %)
Clindamycine : 318 (32 %)
Trétinoïne : -
Véhicule : -

ITT (2) sans lésions ou presque ou au moins amélioration de 2 degrés (***) : échec
Gel clindamycine + trétinoïne : 627 (62 %)
Clindamycine : 684 (68 %)
Trétinoïne : -
Véhicule : -

ITT (2) sans lésions ou presque ou au moins amélioration de 2 degrés (***) : total
Gel clindamycine + trétinoïne : 1008
Clindamycine : 1002
Trétinoïne : -
Véhicule : -

ITT (2) sans lésions ou presque ou au moins amélioration de 2 degrés (***) : valeur de p
Gel clindamycine + trétinoïne : -
Clindamycine : 0,002
Trétinoïne : -
Véhicule : -


(1) Valeurs manquantes imputées comme échecs
(2) Population ITT en intention-de-traiter
(*) Etude 7001-G2HP-06-02
(**) Etude 7001-G2HP-07-02
(***) Etude MP-1501-02


* Population pédiatrique

La différence du nombre de lésions en pourcentage à la semaine 12 pour les adolescents de 12 à 17 ans, dans chacun des essais et la méta-analyse de ces essais, est fournie ci-dessous.

Différence médiane en pourcentage (diminution) du nombre de lésions à la semaine 12 (adolescents)

Type de lésion : inflammatoire - traitement : gel clindamycine + trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 50,0
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 56,2
Etude MP1501-02 (n = 1320) : 66,7
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 62,5

Type de lésion : inflammatoire - traitement : clindamycine
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 40,4
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 46,7
Etude MP1501-02 (n = 1320) : 64,0 (*)
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 58,3 (*)

Type de lésion : inflammatoire - traitement : trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 38,5 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 47,3 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 40,7 (*)

Type de lésion : inflammatoire - traitement : véhicule
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 16,7 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 25,4 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 21,4 (*)


Type de lésion : non inflammatoire - traitement : gel clindamycine + trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 43,4
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 40,2
Etude MP1501-02 (n = 1320) : 55,6
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 50,0

Type de lésion : non inflammatoire - traitement : clindamycine
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 23,4 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 26,5 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : 48,7 (*)
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 42,2 (*)

Type de lésion : non inflammatoire - traitement : trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 30,2 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 36,9
Etude MP1501-02 (n = 1320) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 32,8 (*)

Type de lésion : non inflammatoire - traitement : véhicule
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 1,5 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 13,7 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 13,5 (*)

Type de lésion : total - traitement : gel clindamycine + trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 42,0
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 44,8
Etude MP1501-02 (n = 1320) : 59,4
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 52,5

Type de lésion : total - traitement : clindamycine
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 31,3 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 34,2 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : 53,0 (*)
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 46,4 (*)

Type de lésion : total - traitement : trétinoïne
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 31,9 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 38,1 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 35,6 (*)

Type de lésion : total - traitement : véhicule
Etude G2HP-06-02 (n = 800) : 14,6 (*)
Etude G2HP-07-02 (n = 795) : 14,6 (*)
Etude MP1501-02 (n = 1320) : na
Méta-analyse - toutes les études (1) (n = 2915) : 14,6 (*)

valeurs de p, ANAVAR

(1) pour la comparaison par paire vs. trétinoïnes et véhicule, les données des études 7001-G2HP-06-02 et 7001-G2HP-07-02 ont été prises en compte.
(*) p < ou = 0,05

Bien que les études n'aient pas été dotées d'une puissance suffisante pour les analyses de sous-groupes et bien que les résultats ne soient pas aussi cohérents que pour la différence du nombre de lésions, elles apportent des preuves de la supériorité de l'association.

Dans une étude ouverte, évaluant plusieurs doses, incluant 12 sujets souffrant d'acné modérée à sévère, l'absorption percutanée de trétinoïne après 14 applications quotidiennes consécutives d'environ 4 grammes de gel a été minime. Les concentrations plasmatiques de trétinoïne ont été inférieures à la limite inférieure de quantification (LIQ ; 1 ng/ml) chez 50 % à 92 % des sujets à tous les points de mesure après administration et proches de la LIQ chez les autres sujets, avec des valeurs comprises entre 1,0 et 1,6 ng/ml. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites de la trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque et l'acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque, ont été comprises entre 1,0 et 1,4 ng/ml et entre 1,6 et 6,5 ng/ml respectivement. Les concentrations plasmatiques de clindamycine n'ont généralement pas dépassé 3,5 ng/ml, à l'exception d'un sujet chez lequel la concentration plasmatique a atteint 13,1 ng/ml.


* Trétinoïne

La trétinoïne est présente dans le corps comme métabolite du rétinol et elle possède partiellement l'activité "Facteur de Croissance" de la vitamine A. Des études cliniques représentatives bien contrôlées ont conclu que la trétinoïne appliquée topiquement n'augmente pas les concentrations plasmatiques de l'acide rétinoïque all-trans (trétinoïne). Après une seule application topique de trétinoïne radiomarquée, la concentration sanguine d'acide rétinoïque est restée inchangée pendant 2 à 48 heures. Ni l'administration d'une dose unique ni un traitement à long terme par des formulations de trétinoïne topique n'altèrent les taux systémiques de rétinoïde, qui demeurent dans l'intervalle des niveaux endogènes naturels de l'organisme.


* Clindamycine

Dans la peau, le phosphate de clindamycine est converti par les phosphatases en une forme plus puissante de clindamycine. Ainsi, la conversion en clindamycine est un déterminant majeur de l'activité antimicrobienne dans les couches de la peau après application topique de phosphate de clindamycine.

Les études précliniques de ce médicament en gel, de la clindamycine et de la trétinoïne présentées ci-dessous montrent la sécurité de ce médicament en gel.


* Association sous forme de gel

Une étude de toxicité par voie dermique à doses répétées sur 13 semaines, réalisée sur des mini-porcs, n'a pas révélé d'effet toxique hormis une irritation locale mineure (érythème). Ce gel n'a pas de potentiel irritant cutané primaire ou oculaire dans deux études de tolérance locale chez le lapin. Il n'a pas été montré de pouvoir sensibilisant par allergie de contact chez le cobaye.

Aucun effet sur la reproduction n'a été observé dans une étude de toxicité de développement par voie dermique chez le lapin.


* Clindamycine

La clindamycine administrée par voie systémique n'affecte pas la fertilité, les capacités d'accouplement, le développement embryonnaire ni le développement post-natal. Les études in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène de la clindamycine. La clindamycine ne s'est pas avérée carcinogène chez la souris au cours d'une étude par voie dermique de 2 ans menée avec du phosphate de clindamycine à 1,2 % ainsi que dans une étude orale de 2 ans menée chez le rat.


* Trétinoïne

Les études in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène de la trétinoïne. La trétinoïne ne s'est pas avérée carcinogène chez la souris au cours d'une étude par voie dermique de 2 ans réalisée avec de la trétinoïne à 0,1 % (concentration plus élevée que dans ce gel). Le potentiel carcinogène par voie systémique n'a pas été étudié. La trétinoïne, administrée par voie orale est tératogène chez le rat, la souris, le hamster, le lapin, le singe et l'Homme. La trétinoïne affecte gravement la fertilité et le développement péri et post-natal. Chez l'animal, la trétinoïne en application locale n'a pas été tératogène après administration à des doses plusieurs fois supérieures aux doses journalières recommandées chez l'Homme ajustées en fonction de la surface corporelle.