Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques : Facteurs de coagulation, facteur Willebrand et facteur VIII de coagulation humain en association. Code ATC : B02BD06


* Maladie de von Willebrand

Le facteur Willebrand exogène dérivé du plasma humain agit de la même manière que le facteur von Willebrand endogène.

L'administration de facteur von Willebrand permet de corriger à deux niveaux les troubles de l'hémostase observés chez les patients présentant un déficit en facteur von Willebrand (maladie de von Willebrand) :

- Le facteur von Willebrand permet de rétablir l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion (compte-tenu de capacité à se lier au sous-endothélium vasculaire et à la membrane plaquettaire), ce qui assure l'hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend en grande partie du niveau de polymérisation de la protéine.

- Le facteur von Willebrand permet de corriger de façon différée le déficit associé en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, le facteur von Willebrand se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C'est la raison pour laquelle l'administration de facteur von Willebrand pur (produit contenant du facteur von Willebrand mais à faible teneur en facteur VIII) normalise les taux de FVIII:C
avec un léger délai après la première injection.


* Hémophilie A

Le facteur VIII exogène dérivé du plasma humain agit de la même manière que le facteur VIII endogène.

Le complexe de facteur VIII/facteur von Willebrand est composé de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) ayant des fonctions physiologiques différentes.
Après perfusion chez un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur von Willebrand dans la circulation sanguine.

Une fois activé, le facteur VIII agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant l'activation du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine, qui transforme le fibrinogène en fibrine, aboutissant à la formation du caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire liée au sexe, se manifestant par des troubles de la coagulation causés par la diminution des taux plasmatiques de facteur VIII, qui se traduit par des hémorragies profuses dans les articulations, les muscles ou les organes internes. Ces hémorragies peuvent être spontanées, accidentelles ou résulter d'un traumatisme chirurgical. Le traitement de substitution permet
d'augmenter les concentrations plasmatiques de FVIII, et donc de corriger temporairement le déficit et le risque d'événements hémorragiques.

Il est à noter que le taux annualisé d'hémorragie (TAH) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.

- Maladie von Willebrand
Les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament ont été évaluées chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand en dehors de toute hémorragie.

Selon une étude pharmacocinétique réalisée chez 12 sujets atteints de maladie de von Willebrand, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes pour le FVW: RCo, le FVW: Ag et le FVW: LC ont été observées :

-> FVW:RCo

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 12
. Médiane : 0,017
. Intervalle : 0,012 - 0,021

- Demi-vie (h)
. N : 8
. Médiane : 11,53
. Intervalle : 6,05 - 35,10

- ASC 0-72 (h*UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 14,46
. Intervalle : 8,56 - 37,99

- TMR (h)
. N : 8
. Médiane : 13,25
. Intervalle : 8,59 - 25,45

- Cmax (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 1,48
. Intervalle : 0,93 - 3,36

- Tmax (h)
. N : 12
. Médiane : 0,25
. Intervalle : 0,25 - 1,03

- Cmin (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 0,02
. Intervalle : 0,00 - 0,03

- clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 12
. Médiane : 6,16
. Intervalle : 3,06 - 9,32

- Vd (ml/kg)
. N : 8
. Médiane : 68,3
. Intervalle : 44,7 - 158,0

-> FVW:Ag

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 12
. Médiane : 0,018
. Intervalle : 0,013 - 0,022

- Demi-vie (h)
. N : 12
. Médiane : 18,39
. Intervalle : 11,41 - 27,01

- ASC 0-72 (h*UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 33,10
. Intervalle : 22,65 - 64,68

- TMR (h)
. N : 12
. Médiane : 24,57
. Intervalle : 15,28 - 33,60

- Cmax (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 2,04
. Intervalle : 1,52 - 3,66

- Tmax (h)
. N : 12
. Médiane : 0,25
. Intervalle : 0,25 - 1,00

- Cmin (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 0,10
. Intervalle : 0,02 - 0,17

- clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 12
. Médiane : 3,74
. Intervalle : 2,61 - 4,78

- Vd (ml/kg)
. N : 12
. Médiane : 74,0
. Intervalle : 64,5-128,4

-> FVW:CB

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 12
. Médiane : 0,022
. Intervalle : 0,015 - 0,025

- Demi-vie (h)
. N : 12
. Médiane : 14,54
. Intervalle : 9,36 -25,10

- ASC 0-72 (h*UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 24,32
. Intervalle : 14,83 - 41,14

- TMR (h)
. N : 12
. Médiane : 18,74
. Intervalle : 11,61 - 28,57

- Cmax (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 1,60
. Intervalle : 1,04 -2,66

- Tmax (h)
. N : 12
. Médiane : 0,25
. Intervalle : 0,25 - 1,00

- Cmin (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 0,05
. Intervalle : 0,02 - 0,09

- clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 12
. Médiane : 3,20
. Intervalle : 2,32 - 4,77

- Vd (ml/kg)
. N : 12
. Médiane : 71,0
. Intervalle : 47,5 - 93,7

-> FVIII:C

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 12
. Médiane : 0,027
. Intervalle : 0,016 - 0,036

- Demi-vie (h)
. N : 10
. Médiane : 23,65
. Intervalle : 7,69 - 57,48

- ASC 0-72 (h*UI/ml)
. N : 11
. Médiane : 27,85
. Intervalle : 13,15 - 66,82

- TMR (h)
. N : 10
. Médiane : 36,57
. Intervalle : 15,62 - 85,14

- Cmax (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 1,00
. Intervalle : 0,57 - 1,32

- Tmax (h)
. N : 12
. Médiane : 1,00
. Intervalle : 0,25 - 30,00

- Cmin (UI/ml)
. N : 12
. Médiane : 0,14
. Intervalle : 0,03 - 0,59

- clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 11
. Médiane : 1,28
. Intervalle : 0,62 - 2,47

- Vd (ml/kg)
. N : 10
. Médiane : 47,5
. Intervalle : 24,8 - 72,9

ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin = concentration plasmatique minimale; UI = unité internationale; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; Tmax = temps de concentration maximale ; Vd = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVW: Ag = facteur von Willebrand : Antigène; FVW: LC = facteur von Willebrand: liaison au collagène; FVW: RCo = facteur von Willebrand: cofacteur de la ristocétine, FVIII :C = facteur VIII : coagulant.

La teneur relative en multimères de FVW de HPM (haut poids moléculaire) de ce médicament est en moyenne de 86% par rapport au plasma humain normal (PHN).

- Hémophilie A
La pharmacocinétique de ce médicament a été évaluée chez les patients Hémophiles A en dehors de situations hémorragiques.

Selon une étude pharmacocinétique réalisée chez 16 sujets hémophiles A, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes de FVIII :C ont été observées:

-> FVIII:C

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 16
. Médiane : 0,021
. Intervalle : 0,011 - 0,032

- Demi-vie (h)
. N : 16
. Médiane : 13,74
. Intervalle : 8,78 - 18,51

- ASC0-48 (h*UI/ml)
. N : 16
. Médiane : 13,09
. Intervalle : 7,04 - 21,79

- TRM (h)
. N : 16
. Médiane : 16,62
. Intervalle : 11,29 - 26,31

- Cmax (UI/ml)
. N : 16
. Médiane : 1,07
. Intervalle : 0,57 - 1,57

- Tmax (h)
. N : 16
. Médiane : 0,50
. Intervalle : 0,42 - 4,03

- Cmin (IU/mL)
. N : 16
. Médiane : 0,06
. Intervalle : 0,02 - 0,11

- Clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 16
. Médiane : 3,82
. Intervalle : 2,30 - 7,11

- Vd (ml/kg)
. N : 16
. Médiane : 61,2
. Intervalle : 35,1 - 113,1

ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin = concentration plasmatique minimale; UI = unité internationale; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; Tmax = temps pour lequel la concentration maximale est atteinte; Vd = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVIII: C = Facteur VIII: coagulant


* Population pédiatrique

- Maladie de von Willebrand
Les données des études pharmacocinétiques chez les patients atteints de la maladie de Von Willebrand sont très similaires à celles observées dans la population adulte.

La PK d'une dose unique de 80 UI FVW: RCo / kg de poids corporel a été évaluée chez des sujets pédiatriques de moins de 12 ans atteints de la maladie de von Willebrand sévère (Cf. les données ci-dessous).
Après la perfusion, les concentrations maximales de marqueurs de FVW (FVW: RCo, FVW: Ag, et FVW: CB) et FVIII: C ont été atteints immédiatement avec une médiane de 0,012 à 0,016 IR (UI / mL) / (UI / kg) pour les marqueurs du FVW et de 0,018 à 0,020 (UI / mL) / (UI / kg) pour FVIII: C. La médiane de la demi-vie des marqueurs du FVW était comprise entre 10h00 et 13h48 alors que le FVIII: C avait une demi-vie comprise entre 11h40 et 19h54 en raison d'un effet plateau pouvant représenter l'effet net de la baisse des niveaux de FVIII exogène, combinée avec l'augmentation endogène des niveaux de FVIII. Les paramètres pharmacocinétiques de l'évaluation répétée de la PK étaient semblables à ceux de la PK initiale. L'exposition à ce médicament et la disposition étaient comparables entre les sujets < 6 ans et les sujets de 6-12 ans.

Données : paramètres initiaux de VWF et de FVIII pharmacocinétiques de référence ajusté: C chez des sujets <6 ans (N = 9) et 6-12 ans (N = 5)

- > FVW:RCo


* < 6 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 0,012 (0,009-0,017)
- Demi-vie (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 13,48 (4,13-22,44)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 7,40 (4.26-17,71)
- TMR (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 16,68 (4,36-32,74)
- C max (IU/mL) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 1,06 (0,69-1,35)
- T max (h) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 0,55 (0,50-0,62)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) :7,30 (2,82-17,32)
- Vd (mL/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 112,1 (52,3-135,3)


* 6-12 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,016 (0,009-0,017)
- Demi-vie (h) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 11,20 (8,55-11,59)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 10,44 (3,11-15,85)
- TMR (h) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 12,99 (8,48-13,03)
- C max (IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 1,30 (0,71-1,34)
- T max (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,58 (0,050-0,60)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 7,22 (6,14-8,62)
- V ss (mL/kg) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 80,1 (73,1-93,8)


- > FVW:Ag


* < 6 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 0,014 (0,007-0,016)
- Demi-vie (h) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 11,15 (7,72-22,36)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 19,41 (11,71-34,55)
- TMR (h) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 13,31 (9,03-31,68)
- C max (IU/mL) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 1,66 (1,22-1,92)
- T max (h) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 0,55 (0,050-0,62)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 5,63 (2,24-13,13)
- V ss (mL/kg) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 76,8 (70,3-133,5)


* 6-12 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,015 (0,014-0,022)
- Demi-vie (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 11,00 (8,61-12,14)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 21,75 (18,72-27,77)
- TMR (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 13,26 (11,06-15,72)
- C max (IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 1,79 (1,44-2,50)
- T max (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) :
- Clairance totale (mL/(h*kg) : 0,58 (0,50-0,60)
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 4,93 (4,48-5,10)
- V ss (mL/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 67,5 (54,6-70,4)


- > FVW:CB


* < 6 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 0,014 (0,009-0,017)
- Demi-vie (h) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 10,53 (6,08-15,44)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 15,49 (11,10-25,30)
- TMR (h) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 12,87 (7,17-20,96)
- C max (IU/mL) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 1,44 (1,13-1,93)
- T max (h) :
. N : 9
. Médiane (intevalle) : 0,55 (0,50-0,62)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 7,03 (3,66-1,74)
- V ss (mL/kg) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 84,4 (67,1-113,8)


* 6-12 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,014 (0,010-0,016)
- Demi-vie (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 10,00 (7,20-12,11)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 16,46 (12,84-19,63)
- TMR (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 11,70 (9,19-15,22)
- C max (IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 1,28 (1,23-1,83)
- T max (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,58 (0,50-0,60)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 6,22 (5,25-7,14)
- V ss (mL/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 79,7 (54,7-95,9)


- > FVIII:C


* < 6 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 0,018 (0,012-0,048)
- Demi-vie (h) :
. N : 4
. Médiane (intevalle) : 19,54 (17,96-20,70)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 15,45 (8,25-32,36)
- TMR (h) :
. N : 4
. Médiane (intevalle) : 25,78 (23,87-28,42)
- C max (IU/mL) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 0,71 (0,46-1,46)
- T max (h) :
. N : 8
. Médiane (intevalle) : 0,58 (0,50-22,52)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 4
. Médiane (intevalle) : 2,46 (1,28-3,87)
- V ss (mL/kg) :
. N : 4
. Médiane (intevalle) : 67,5 (33,1-92,5)


* 6-12 ans

- Récupération progressive (IU/ml)/(IU/kg) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,020 (0,008-0,026)
- Demi-vie (h) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 11,40 (7,05-32,61)
- ASC 0-72 (h*IU/mL) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 19,81 (1,47-34,82)
- TMR (h) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 15,92 (6,63-44,40)
- C max (IU/mL) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,57 (0,33-0,96)
- T max (h) :
. N : 5
. Médiane (intevalle) : 0,58 (0,50-0,60)
- Clairance totale (mL/(h*kg) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 4,81 (0,96-26,07)
- V ss (mL/kg) :
. N : 3
. Médiane (intevalle) : 76,6 (42,6-72,9)

ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin = concentration plasmatique minimale; UI = unité internationale; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; SD = écart-type; Tmax = temps de concentration maximale; Vd = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVW: Ag = facteur von Willebrand : Antigène; FVW: LC = facteur von Willebrand: liaison au collagène; FVW: RCo = facteur von Willebrand: cofacteur de la ristocétine. FVIII :C = facteur VIII : coagulant.

- Hémophilie A.
La PK d'une dose unique de 50 UI de facteur VIII / kg de poids corporel a été évaluée chez 31 sujets pédiatriques de moins de 12 ans présentant une hémophilie A (voir les donnéesci-dessous). Après la perfusion, les concentrations maximales de FVIII: C ont été atteints immédiatement avec un IR médian d'environ 0,016 (UI / ml) / (UI / kg) pour FVIII: C. L'élimination médiane t1 / 2 du FVIII: C était d'environ 10 h. Les paramètres pharmacocinétiques de l'évaluation de la répétition de la PK étaient similaires à ceux de la PK initial. L'exposition de ce médicament et la disposition ont été comparables entre <6 ans et 6-12 ans sujets.

Données : paramètres initiaux de référence ajusté pharmacocinétiques de FVIII:C chez des sujets <6 (N=15) et 6-12 ans (N=16)

-> FVIII:C

* <6 years

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 15
. Médiane : 0,015
. Intervalle : 0,009 - 0,019

- Demi-vie (h)
. N : 15
. Médiane : 9,62
. Intervalle : 7,75-18,20

- ASC0-48 (h*UI/ml)
. N : 15
. Médiane : 8,23
. Intervalle : 3,96-11,04

- TRM (h)
. N : 15
. Médiane : 13,51
. Intervalle : 7,95-17,38

- Cmax (UI/ml)
. N : 15
. Médiane : 0,75
. Intervalle : 0,46-0,94

- Tmax (h)
. N : 15
. Médiane : 0,58
. Intervalle : 0,53-0,58

- Clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 15
. Médiane : 6,22
. Intervalle : 4,22-11,34

- Vd (ml/kg)
. N : 15
. Médiane : 75,3
. Intervalle : 63,8-197,2

* 6-12 years

- Récupération progressive (IU/ml) (IU/kg)
. N : 16
. Médiane : 0,016
. Intervalle : 0,010-0,026

- Demi-vie (h)
. N : 16
. Médiane : 10,00
. Intervalle : 8,89-12,50

- ASC0-48 (h*UI/ml)
. N : 16
. Médiane : 9,90
. Intervalle : 6,17-17,62

- TRM (h)
. N : 16
. Médiane : 13,89
. Intervalle : 12,11-17,07

- Cmax (UI/ml)
. N : 16
. Médiane : 0,84
. Intervalle : 0,51-1,21

- Tmax (h)
. N : 16
. Médiane : 0,58
. Intervalle : 0,50-1,00

- Clairance totale (ml/(h*kg)
. N : 16
. Médiane : 4,88
. Intervalle : 2,54-7,74

- Vd (ml/kg)
. N : 16
. Médiane : 71,9
. Intervalle : 42,1-109,3

Les principes actifs de ce médicament sont le facteur VIII et le facteur von Willebrand, provenant de plasma humain et agissant comme les constituants endogènes du plasma. Les études pré cliniques à doses répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent pas être réalisées avec des modèles animaux classiques en raison de l'apparition d'anticorps après l'administration de protéines humaines hétérologues.