Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme ; divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX10.


* Mécanisme d'action

L'éliglustat est un inhibiteur puissant et spécifique de la glucosylcéramide synthase, et agit comme thérapie de réduction de substrat (TRS) pour la MG1. La TRS vise à diminuer la synthèse du substrat principal glucosylcéramide (GL-1) afin de compenser la diminution de son catabolisme chez les patients atteints de la MG1, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide et atténuant les manifestations cliniques.


* Effets pharmacodynamiques

Dans le cadre d'essais cliniques menés chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement, les taux plasmatiques de GL-1 étaient élevés chez la majorité de ces patients et ont diminué lors du traitement avec ce médicament. En outre, dans le cadre d'un essai clinique mené chez des patients atteints de la MG1 stabilisés sous traitement substitutif enzymatique (TSE) (cad ayant déjà atteint les objectifs thérapeutiques sous TSE avant l'initiation du traitement avec ce médicament), les taux plasmatiques de GL-1 étaient normaux chez la plupart des patients et ont diminué sous traitement avec ce médicament.


* Efficacité et tolérance

Le schéma posologiques recommandés (Cf. "Posologie") sont basés soit, pour les MIs et MRs, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques soit, pour les MLs, sur une modélisation PK des données physiologiques obtenues dans les études.

-> Etude pivot portant sur ce médicamnt chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement - étude 02507(ENGAGE)
L'étude 02507 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 40 patients atteints de la MG1. Dans le groupe éliglustat, 3 patients (15 %) ont reçu une dose initiale de 42 mg d'éliglustat deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 9 mois, et 17 patients (85 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg deux fois par jour en fonction de la concentration plasmatique minimale.

Données : Variation des critères d'évaluation à 9 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement recevant un traitement par ce médicament dans l'étude 02507

- Placebo (*) (n = 20) (a)
. Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère principal d'évaluation): 2,26
. Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl) (critère d'évaluation secondaire): - 0,54
. Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) (critère d'évaluation secondaire): 1,44
. Modification du pourcentage de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire): -9,06

- Eliglustat (n = 20)(a)
. Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère principal d'évaluation): -27,77
. Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl) (critère d'évaluation secondaire): 0,69
. Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) (critère d'évaluation secondaire): -5,20
. Modification du pourcentage de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire): 32,00

- Différence (Eliglustat - Placebo) [IC à 95 %]
. Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère principal d'évaluation): -30,0 [-36,8, -23,2]
. Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl) (critère d'évaluation secondaire): 1,22 [0,57, 1,88]
. Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) (critère d'évaluation secondaire): -6,64 [-11,37, -1,91]
. Modification du pourcentage de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire): 41,06 [23,95, 58,17]

- Valeur p(b)
. Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (critère principal d'évaluation) < 0,0001
. Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl) (critère d'évaluation secondaire): 0,0006
. Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%) (critère d'évaluation secondaire): 0,0072
. Modification du pourcentage de la numération plaquettaire (%) (critère d'évaluation secondaire): < 0,0001

MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
(a) Au début de l'étude, les volumes spléniques moyens étaient de 12,5 et 13,9 MN dans les groupes placebo et Eliglustat respectivement, et les volumes hépatiques moyens étaient de 1,4 MN pour les deux groupes. Les taux d'hémoglobine moyens étaient de 12,8 et 12,1 g/dl, et les numérations plaquettaires de 78,5 et 75,1 x 109/l, respectivement.
(b) Les estimations et les valeurs p sont basées sur un modèle ANCOVA
(*) Après 9 mois, tous les patients ont été traités par ce médicament

Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant ce médicament (phase d'extension), les patients, dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants : variation absolue du taux d'hémoglobine (g/dL) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] et 1,4 (1,31) [n=12], augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3) 58,5 % (40,57) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] et 86,8% (54,20%) [n=12], diminution moyenne du volume de la rate (MN) 46,5 (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] et 65,6% (7,43%) [n=13] diminution moyenne du volume du foie (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32], et 23,4% (10,59%) [n=13].

-> Résultats cliniques à long terme chez les patients atteints de la MG1 naïfs de traitement - étude 304
L'étude 304 était une étude multicentrique portant sur ce médicament, simple bras et en ouvert, menée chez 26 patients. Dix-neuf patients ont terminé les 4 années de traitement. Quinze de ces patients (79 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, 4 patients (21 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.
Ce médicament a montré des améliorations prolongées du volume des organes et des paramètres hématologiques sur la période de traitement de 4 ans (Cf. Données 3).

Dix-huit patients ont terminé les 8 années de traitement. Un patient (6%) a eu une augmentation de dose jusqu'à 127 mg deux fois par jour. Quatorze (78%) ont continué avec une dose de Cerdelga de 84 mg deux fois par jour. Trois patients (17%) ont continué de recevoir 42 mg deux fois par jour. Une évaluation des critères d'efficacité à 8 ans a été réalisée chez 16 patients.

Données : Variation des critères d'évaluation à 4 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304

- Volume de la rate (MN)
. N: 15
. Valeur de début d'étude (Moyenne) : 17,34
. Modification par rapport au début de l'étude (Moyenne) : -67,9%
. Déviation Standard : 17,11

- Taux d'hémoglobine (g/dl)
. N: 16
. Valeur de début d'étude (Moyenne) : 11,33
. Modification par rapport au début de l'étude (Moyenne) : 2,08
. Déviation Standard : 1,75

- Volume du foie (MN)
. N:15
. Valeur de début d'étude (Moyenne) : 1,60
. Modification par rapport au début de l'étude (Moyenne) : -31,0%
. Déviation Standard : 13,51

- Numération plaquettaire (x 109/l)
. N:16
. Valeur de début d'étude (Moyenne) : 67,53
. Modification par rapport au début de l'étude (Moyenne): 109,8%
. Déviation Standard : 114,73

MN = multiples de la normale

-> Étude pivot portant sur ce médicament chez des patients atteints de la MG1 préalablement traités par TES - Étude 02607 (ENCORE)
L'étude 02607 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, avec comparateur actif, de non infériorité, menée chez 159 patients préalablement stabilisés sous TSE. Dans le groupe eliglustat 34 patients (32 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour et 51 (48 %) à 127 mg deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 12 mois, et 21 patients (20 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour.

Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, ce médicament a atteint le critère de non infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) sur le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le Tableau 4) était de 84,8 % [intervalle de confiance à 95% : 76,2% - 91,3%] pour le groupe eliglustat comparé à 93,6 % [intervalle de confiance à 95% : 82,5% - 98,7 %] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous eliglustat et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques publiés pour la MG1.

Aucune différence cliniquement significative entre les groupes n'a été trouvée pour aucun des quatre paramètres individuels de la maladie (Cf. Données ci-dessous).

- Données : Variations des critères d'évaluation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement avec ce médicament dans l'étude 02607

- Imiglucérase (N = 47) (**) Moyenne [IC à 95 %]
. Volume de la rate
.. Pourcentage de patients dont le volume de la rate est stable (*) (a): 100 %
.. Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%) (*): -3,01 [-6,41, 0,40]

. Taux d'hémoglobine
.. Pourcentage de patients avec un taux d'hémoglobine stable (a) : ..100 %
.. Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl): 0,038 [-0,16, 0,23]

. Volume du foie
.. Pourcentage de patients dont le volume du foie est stable (a): 93,6 %
.. Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%): 3,57 [0,57, 6,58]

.Numération plaquettaire
.. Pourcentage de patients avec une numération plaquettaire stable (a): 100 %
.. Modification du pourcentage de la numération plaquettaire (%): 2,93 [-0,56, 6,42]

- Eliglustat (N = 99) Moyenne [IC à 95 %]
. Volume de la rate
.. Pourcentage de patients dont le volume de la rate est stable (*) (a) : 95,8 %
.. Pourcentage de modification du volume de la rate, MN (%)*: -6,17 [-9,54, -2,79]

. Taux d'hémoglobine
.. Pourcentage de patients avec un taux d'hémoglobine stable (a): 94,9 %
.. Modification absolue du taux d'hémoglobine (g/dl): -0,21 [-0,35, -0,07]

. Volume du foie
.. Pourcentage de patients dont le volume du foie est stable (a): 96,0 %
.. Pourcentage de modification du volume du foie, MN (%): 1,78 [-0,15, 3,71]

.Numération plaquettaire
.. Pourcentage de patients avec une numération plaquettaire stable (a): 92,9 %
.. Modification du pourcentage de la numération plaquettaire (%): 3,79 [0,01, 7,57]

MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance

(*) Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale.
(**) Après 52 semaines, tous les patients ont été traités par ce médicament
(a) Critères de maintien de la stabilité basés sur les modifications à 12 mois par rapport au début de l'étude : diminution du taux d'hémoglobine = 1,5 g/dl, diminution de la numération plaquettaire = 25 %, augmentation du volume du foie = 20 % et augmentation du volume de la rate = 25 %.

Au cours de l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), le pourcentage de patients, dont les données étaient disponibles, remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité était maintenu à 84,6 % (n=136) après 2 ans, à 84,4 % (n=109) après 3 ans et à 91,1 % (n=45) après 4 ans. La majorité des sorties de l'étude durant la phase d'extension était due à un passage au traitement commercial à partir de l'année 3. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 4 ans (Cf. données ci-dessous).

Données : Variations des critères d'évaluation à 48 mois par rapport à 12 mois. (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 dans la phase d'extension de l'étude 02607.

- Patients au début de l'année (N)
. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 51
.. Année n°3 : 46
.. Année n°4 : 42
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 101
.. Année n°3 : 98
.. Année n°4 : 96

- Patients à la fin de l'année (N)
. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 46
.. Année n°3 : 42
.. Année n°4 : 21
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 98
.. Année n°3 : 96
.. Année n°4 : 44

- Patients dont les données sont disponibles (N)
. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 39
.. Année n°3 : 16
.. Année n°4 : 3
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 97
.. Année n°3 : 93
.. Année n°4 : 42

- Volume de la rate
. Patients dont le volume de la rate est stable (%) (*)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 31/33 (93,9) [0,798, 0,993]
… Année n°3 : 12/12 (100,0) [0,735, 1,000]
… Année n°4 : 2/2 (100,0) [0,158, 1,000]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 69/72 (95,8) [0,883, 0,991]
.. Année n°3 : 65/68 (95,6) [0,876, 0,991]
.. Année n°4 : 28/30 (93,3) [0,779, 0,992]

. Variation du volume de la rate MN (%) (*)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : -3,946[-8,80, 0,91]
… Année n°3 : -10,267[-20,12, -0,42]
… Année n°4 : -27,530[-89,28, 34,22]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : -6,814[-10,61, -3,02]
.. Année n°3 : -7,126[-11.70, -2,55]
.. Année n°4 : 13,945[-20,61, -7,28]

- Taux d'hémoglobine
. Patients présentant un taux d'hémoglobine stable (%)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 38/39 (97,4) [0,865, 0,999]
… Année n°3 : 16/16 (100,0) [0,794, 1,000]
… Année n°4 : 3/3 (100,0) (0,292, 1,000]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 95/97 (97,9) [0,927, 0,997]
.. Année n°3 : 90/93 (96,8) [0,909, 0,993]
.. Année n°4 : 42/42 (100,0) [0,916, 1,000]

. Variation du taux d'hémoglobine (g/dL) par rapport à l'inclusion
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 0,034[-0.31, 0,38]
… Année n°3 : 0,363[-0,01, 0,74]
… Année n°4 : 0,383[-1,62, 2,39]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : -0,112[-0.26, 0.04]
.. Année n°3 : -0,103[-0.27, 0,07]
.. Année n°4 : 0,290[0,06, 0,53]

- Volume du foie
. Patients dont le volume du foie est stable (%)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 38/39 (97.4) (0,865, 0,999)
… Année n°3 : 15/16 (93.8) [0,698, 0,998]
… Année n°4 : 3/3 (100.0) [0,292, 1,000]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 94/97 (96.9) (0,912, 0,994)
.. Année n°3 : 87/93 (93.5) (0,865, 0,976)
.. Année n°4 : 40/42 (95.2) [0,838, 0,994]

. Variation du volume du foie MN (%) par rapport à l'inclusion
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 0,080[-3,02, 3,18]
… Année n°3 : -4,908[-11,53, 1,71]
… Année n°4 : -14,410[-61,25, 32,43]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 2,486[0,50, 4,47]
.. Année n°3 : 3,018[0,52, 5,52]
.. Année n°4 : -1,503[-5,27, 2,26]

- Numération plaquettaire
. Patients présentant une numération plaquettaire stable (%)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 33/39 (84,6) [0,695, 0,941]
… Année n°3 : 13/16 (81,3) [0,544, 0,960]
… Année n°4 : 3/3 (100,0) [0,292, 1,000]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 92/97 (94,8) [0,884, 0,983]
.. Année n°3 : 87/93 (93,5) [0,865, 0,976]
.. Année n°4 : 40/42 (95,2) [0,838, 0,994]

. Variation de la numération plaquettaire (%)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : -0,363[-6,60, 5,88]
… Année n°3 : 0,719[-8,20, 9,63]
… Année n°4 : -0,163[-35,97, 35,64]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 2,216[-1,31, 5,74]
.. Année n°3 : 5,403[1,28, 9,52]
.. Année n°4 : 7,501[1,01, 13,99]

- Critère composite de stabilité
. Patients stables avec ce médicament (%)
.. Cerezyme /Ce médicament (a) Moyenne [95% IC]
… Année n°2 : 30/39 (76,9) [0,607, 0,889]
… Année n°3 : 12/16 (75,0) [0,476, 0,927]
… Année n°4 : 3/3 (100,0) [0,292, 1,000]
. Ce médicament (b) Moyenne [95% IC]
.. Année n°2 : 85/97 (87,6) [0,794, 0,934]
.. Année n°3 : 80/93 (86,0) [0,773, 0,923]
.. Année n°4 : 38/42 (90,5) [0,774, 0,973]

MN = multiples de la normale, IC = intervalle de confiance
(*) Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale
(a) Cerezyme/ce médicamnent – randomisation initale : Cerezyme
(b) Ce médicament – randomisation initiale : ce médicament

Données cliniques chez les métaboliseurs lents (MLs) et ultra-rapides (MURs) du CYP2D6 Chez les patients qui sont MLs ou MURs, les données de traitement par Cerdelga sont limitées. Dans les périodes d'analyse principale des 3 études cliniques, un total de 5 MLs et de 5 MURs ont été traités par ce médicament. Tous les MLs ont reçu 42 mg d'éliglustat deux fois par jour et 4 de ceux-ci (80%) ont eu une réponse clinique satisfaisante. La majorité des MURs (80%) ont eu une escalade de dose jusqu'à 127 mg d'éliglustat deux fois par jour, lesquels ont tous eu une réponse clinique satisfaisante. Le seul patient MUR qui a reçu 84 mg deux fois par jour n'a pas eu de réponse clinique satisfaisante.

On s'attend à obtenir chez les MLs traités à une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour des expositions similaires à celles observées chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) du CYP2D6 traités à une dose de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour. Chez les patients qui sont des MURs, les concentrations atteintes pourraient ne pas être suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique. Aucune dose ne peut être recommandée pour les MURs.


* Effets sur la pathologie osseuse

Après 9 mois de traitement, dans l'étude 02507, l'infiltration de la moelle par les cellules de Gaucher, évaluée par le score total d'infiltration médullaire (score Bone Marrow Burden, (BMB) - évalué par IRM au niveau du rachis lombaire et du fémur) a diminué en moyenne de 1,1 point

Après 18 et 30 mois de traitement, le score BMB a diminué, respectivement, en moyenne de 2,2 points (n=18) et 2,7 points (n=15) chez les patients initialement randomisés dans le groupe de ce médicament comparativement à la diminution moyenne de 1 point (n=20) et 0,8 (n=16) chez les patients initialement randomisé dans le groupe placebo..

Après 18 mois de traitement par ce médicament dans la phase d'extension en ouvert, le T score moyen de densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire a augmenté de 1,14 (1,0228) à l'inclusion (n=34) à -0,918 (1,1601) (n=33) de la normale. Après 30 mois et 4,5 ans de traitement, le T score a eu une augmentation additionnelle de, respectivement, -0,722 (1,1250) (n=27) et -0,533 (0,8031) (n=9).

Les résultats de l'étude 304 indiquent que les améliorations osseuses sont maintenues ou renforcées durant au moins 8 ans de traitement avec ce médicament.

Dans l'étude 02607, le T-score et le Z-score de l'infiltration médullaire (BMB) au niveau du rachis lombaire et du fémur ont été maintenus dans les valeurs normales chez les patient traités par ce médicament jusqu'à 4 ans.


* Évaluation à l'électrocardiogramme

Aucun effet cliniquement significatif de l'éliglustat sur l'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé pour des doses uniques allant jusqu'à 675 mg.

L'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée et croisée versus placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg), en doses uniques, menée chez 47 sujets sains. Dans cet essai avec une capacité démontrée à détecter les effets de petite envergure, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour le QTcF le plus élevé corrigé par rapport à la référence et ajusté en fonction du placebo, était en dessous de 10 msec, le seuil de préoccupation réglementaire. Alors qu'il n'y avait pas d'effet apparent sur la fréquence cardiaque, des augmentations concentration-dépendantes étaient observées sur la variation par rapport à l'inclusion corrigée en fonction du placebo des intervalles PR, QRS et QTc. D'après la modélisation PK/PD, on peut s'attendre à ce que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent des augmentations (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) des intervalles PR, QRS et QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) et 12,3 (14,2) msec, en moyenne, respectivement.


* Personnes âgées

Un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus (n=10) a été inclus dans les essais cliniques. Aucune différence significative n'a été trouvée sur les profils d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Gaucher de type 2 (Cf. "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans les sous-groupes de la population pédiatrique de 24 mois jusqu'à 18 ans exclu dans la maladie de Gaucher de type 1 et de type 3 (Cf. "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Le délai moyen pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1,5 à 3 heures après administration, avec une faible biodisponibilité orale (< 5 %) due à un effet de premier passage significatif. L'éliglustat est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éliglustat. Après l'administration répétée d'éliglustat 84 mg deux fois par jour chez les non MLs et une fois par jour chez les MLs, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, avec un ratio d'accumulation de maximum 3 fois.


* Distribution

L'éliglustat est lié de façon modérée aux protéines plasmatiques humaines (76 à 83 %) et est principalement distribué dans le plasma. Après administration intraveineuse, le volume de distribution était de 816 litres, suggérant une distribution tissulaire importante chez l'homme. Des études non cliniques ont démontré une distribution importante de l'éliglustat dans les tissus, y compris la moelle osseuse.


* Biotransformation

L'éliglustat est métabolisé de façon importante avec une clairance élevée, principalement par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. Les voies métaboliques principales de l'éliglustat impliquent l'oxydation séquentielle de la fraction octanoyl suivie de l'oxydation de la fraction 2,3-dihydro-1,4-benzodioxane, ou l'association des deux voies, se traduisant par de multiples métabolites oxydatifs.


* Élimination

Après administration orale, la majorité de la dose administrée est excrétée dans l'urine (41,8 %) et les fèces (51,4 %), principalement sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, la clairance corporelle totale de l'éliglustat était de 86 l/h. Après des doses orales répétées de 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, la demi-vie d'élimination de l'éliglustat est d'environ 4 à 7 heures chez les non MLs et de 9 heures chez les MLs.


* Caractéristiques dans les groupes spécifiques

- Phénotype CYP2D6
L'analyse pharmacocinétique de population montre que le phénotype CYP2D6 déterminé par génotypage est le facteur le plus important de la variabilité pharmacocinétique. Les individus avec un phénotype déterminé comme métaboliseur lent du CYP2D6 (environ 5 à 10 % de la population) présentent des concentrations d'éliglustat supérieures à celles des métaboliseurs intermédiaires ou rapides du CYP2D6.

- Sexe, poids corporel, âge et origine ethnique
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe, le poids corporel, l'âge et l'origine
ethnique ont eu peu ou pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'éliglustat.

- Insuffisance hépatique
Les effets de l'insuffisance hépatique légère ou modérée ont été évalués dans une étude de dose unique de phase I. Après une dose unique de 84 mg, la Cmax et l'AUC de l'éliglustat étaient 1,2 et 1,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère et 2,8 et 5,2 fois plus élevée chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 sains.

Après une dose répétée de 84 mg deux fois par jour d'éliglustat, la Cmax et l'AUC0-12 prédictives devraient être 2,4 et 2,9 fois plus élevée chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère et 6,4 et 8,9 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 sains.

Après une dose répétée de 84 mg une fois par jour de Cerdelga, la Cmax et l'AUC0-24 prédictives devraient être de 3,1 et 3,2 fois plus élevées chez les métaboliseurs rapides (MRs) ayant une insuffisance modérée en comparaison aux métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 sains recevant 84 mg de ce médicament deux fois par jour (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Le profil cinétique à l'état d'équilibre ne peut être prédit chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) du CYP2D6 et chez les métaboliseurs lents (MLs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée en raison des données limitées ou de l'absence de données de dose unique. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudié chez les patients quel que soit le phénotype du CYP2D6 (Cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sévère a été évalué dans une étude de phase I de dose unique. Après une dose unique de 84 mg, la Cmax et l'AUC de l'éliglustat étaient similaires entre les métaboliseurs rapides du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale sévère et les métaboliseurs rapides du CYP2D6 sains.

Les données sont limitées ou non disponibles chez les patients ayant une IRT et chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou lents (MLs) du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les principaux organes cibles des études toxicologiques portant sur l'éliglustat sont le tractus gastro-intestinal, les organes lymphoïdes, le foie chez le rat uniquement, et chez le rat mâle uniquement, le système reproducteur. Les effets de l'éliglustat dans les études toxicologiques étaient réversibles et ne montraient aucune toxicité retardée ni récidivante. Les marges de sécurité pour les études chroniques chez le rat et le chien allaient de 8 fois à 15 fois pour une exposition plasmatique totale, et de 1 à 2 fois pour les expositions plasmatiques de la fraction non liée (fraction libre).

L'éliglustat n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central ni sur les fonctions respiratoires. Des effets cardiaques dépendant de la concentration ont été observés dans des études non cliniques : inhibition des canaux ioniques cardiaques humains, y compris à potassium, sodium et calcium, à des concentrations > ou = 7 fois la Cmax attendue chez l'homme ; effets médiés par le canal ionique à sodium dans une étude ex-vivo d'électrophysiologie menée sur des fibres de Purkinje chez le chien (2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme) ; et augmentation des intervalles QRS et PR dans des études de télémétrie et de conduction cardiaque menées chez des chiens anesthésiés, avec des effets observés à des concentrations de 14 fois la Cmax plasmatique totale attendue chez l'homme, ou de 2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme.

L'éliglustat n'était pas mutagène dans une batterie de tests réglementaires de génotoxicité et ne montrait aucun potentiel carcinogène dans des tests biologiques réglementaires portant sur la durée de vie chez la souris et le rat. Les expositions dans les études de carcinogénicité étaient environ 4 fois et 3 fois supérieures chez la souris et le rat, respectivement, à l'exposition plasmatique moyenne totale à l'éliglustat attendue chez l'homme, ou moins de 1 fois si l'on considérait l'exposition plasmatique de la fraction libre.

Chez les rats mâles matures, aucun effet sur le sperme n'a été observé à des doses systématiquement non toxiques. Une inhibition réversible de la spermatogenèse a été observée chez le rat à une exposition de 10 fois l'exposition attendue chez l'homme basée sur l'ASC, une dose systématiquement toxique. Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, une dégénérescence de l'épithélium séminifère et une hypoplasie segmentaire des testicules ont été observées après une exposition correspondant à 10 fois l'exposition attendue chez l'homme basée sur l'ASC.

Le passage placentaire de l'éliglustat et de ses métabolites a été montré chez le rat. Deux et vingt-quatre heures après administration de la dose, 0,034 % et 0,013 % de la dose marquée étaient détectés dans le tissu foetal, respectivement.

À des doses maternelles toxiques chez les rats, les foetus ont présenté une incidence plus élevée de dilatations des ventricules cérébraux, un nombre anormal de côtes ou de vertèbres lombaires et de nombreux os montraient une faible ossification. Le développement embryo-foetal chez le rat et le lapin n'était pas affecté jusqu'à une exposition cliniquement pertinente (basée sur l'ASC).

Une étude d'allaitement chez le rat a montré que 0,23 % de la dose marquée était transférée aux petits pendant les 24 heures suivant l'administration de la dose, indiquant une excrétion dans le lait de l'éliglustat et/ou de ses métabolites correspondants.

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière


* Rétrocession

- Arrêté du 22 décembre 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 29/12/2015).

- Arrêté du 5 janvier 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 08/01/2015).

Ce médicament est indiqué pour le traitement à long terme des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 (MG1), qui sont métaboliseurs lents (MLs), métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou métaboliseurs rapides (MRs) du cytochrome 2D6 (CYP2D6).

* Incompatibilités

Sans objet.


* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

* Voie et mode d'administration

Ce médicament doit être pris par voie orale. Les gélules doivent être avalées en entier, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ni ouvertes.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée (Cf.rubrique "Interactions").

- Dose oubliée
Si une prise est oubliée, la prise suivante devra avoir lieu à l'heure habituelle; la dose suivante ne doit pas être doublée.

En raison de l'augmentation significative de la concentration plasmatique d'éliglustat, ce médicament est contre-indiqué chez les patients métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique sévère.

Une décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par ce médicament doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou rapides (MRs) : les produits à base de pamplemousse contiennent un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'éliglustat. La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Patients métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 prenant de façon concomitante un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 et un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et les patients qui sont des métaboliseurs lents (MLs) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A.
L'administration de ce médicament dans ces conditions entraîne des concentrations plasmatiques d'éliglustat considérablement élevées (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emplois" et "Interactions").

En raison de l'augmentation significative de la concentration plasmatique d'éliglustat, Cerdelga est contre-indiqué chez les patients métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique sévère ainsi que chez les patients métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et prenant un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 (Cf. rubriques "Posologies" et "Interactions).

En raison de l'augmentation significative de la concentration plasmatique d'éliglustat, ce médicament est contre-indiqué chez les patients métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et prenant un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6

* Initiation du traitement : génotypage du CYP2D6

Avant l'initiation du traitement avec ce médicament, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2D6 afin de déterminer leur statut métaboliseur du CYP2D6 (Cf. rubrique "Posologie"- Populations spéciales).


* Interactions médicamenteuses

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients qui sont métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou rapides (MRs) du CYP2D6 prenant à la fois un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 et un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A. Il en est de même chez les patients métaboliseurs lents (MLs) du CYP2D6 prenant un inhibiteur puissant du CYP3A (Cf. rubrique "Contre-indications").

Pour l'utilisation d'éliglustat avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2D6 ou du CYP3A, Cf. la rubrique "Interactions".

L'utilisation d'éliglustat avec des inducteurs puissants du CYP3A diminue de manière importante l'exposition à l'éliglustat, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique de l'éliglustat ; par conséquent, une administration concomitante n'est pas recommandée (Cf. la rubrique "Interactions").


* Patients atteints de maladies cardiaques préexistantes

L'utilisation d'éliglustat chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais cliniques. Eliglustat pouvant entraîner un allongement léger des intervalles de l'ECG à des concentrations plasmatiques élevées, l'administration d'éliglustat doit être évitée chez les patients atteints de maladies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde aigu récent, bradycardie, bloc cardiaque, arythmie ventriculaire), chez les patients présentant un syndrome du QT long et chez les patients traités avec des médicaments antiarythmiques de Classe IA (par ex. quinidine) et de Classe III (par ex. amiodarone, sotalol).


* Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les données disponibles sont limitées chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation d'éliglustat chez ces patients n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Posologie" et "Interactions").

Les données sont limitées ou non disponibles chez les métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou métaboliseurs lents (MLs) du CYP2D6 atteints d'insuffisance hépatique quel qu'en soit le stade. L'utilisation d'éliglustat chez ces patients n'est pas de recommandée (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").

L'utilisation concomitante d'éliglustat et d'inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 atteints d'insuffisance hépatique légère peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques d'éliglustat, avec des effets dont l'importance dépend de l'enzyme inhibée et du potentiel d'inhibition. Chez les métaboliseurs rapides (MRs) du CYP2D6 ayant une insuffisance hépatique légère et prenant un inhibiteur faible du CY2D6 ou un inhibiteur puissant modéré ou faible du CYP3A, une dose de 84 mg d'éliglustat une fois par jour doit être envisagée (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données sont limitées ou non disponibles chez les métaboliseurs rapides (MRs), intermédiaires (MIs) ou lents (MLs) du CYP2D6 ayant une IRT et les patients métaboliseurs intermédiaires (MIs) ou lents (MLs) du CYP2D6 ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'utilisation d'éliglustat chez ces patients n'est pas recommandée (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Surveillance de la réponse clinique

Chez certains patients naïfs de traitement, la réduction du volume de la rate a été inférieure à 20% (résultats sub-optimaux) après 9 mois de traitement par l'éliglustat (Cf. "Pharmacodynamie"). Chez ces patients, un suivi régulier est donc recommandé pour évaluer s'ils continuent à s'améliorer; dans le cas contraire, des modalités alternatives de traitement doivent être envisagées.

Pour les patients stabilisés passant du traitement enzymatique substitutif (TES) au traitement par l'éliglustat, une surveillance de la progression de la maladie (par ex. au bout de 6 mois puis lors de visites régulières) doit être effectuée sur toutes les composantes de la maladie afin d'en vérifier la stabilité. La réintroduction du traitement enzymatique substitutif ou d'une autre alternative thérapeutique doit être considérée au cas par cas chez les patients ayant une réponse sub-optimale.


* Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

* Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'éliglustat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (Cf. "Securité pré-clinique".). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse.

* Fertilité

Des effets sur les testicules et une inhibition réversible de la spermatogenèse ont été observés chez le rat (Cf. "Sécurité pré-clinique"). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.

* Allaitement

On ne sait pas si l'éliglustat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion d'éliglustat dans le lait (Cf. "Sécurité pré-clinique"). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par ce médicament doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.