Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, préparations à base d'acides biliaires
Code ATC : A05AA03

* Mécanisme d'action

Après une administration d'acide cholique, il se produit une régulation négative de la synthèse d'acides biliaires et une forte diminution ou une disparition presque totale des acides biliaires anormaux. Simultanément à la disparition des métabolites atypiques d'acides biliaires, il y a une réduction constante et une normalisation des enzymes hépatiques sériques. Le traitement par l'acide cholique oral stimule le flux et la sécrétion de bile, inhibe la production et l'accumulation de précurseurs hépatotoxiques et cholestatiques d'acides biliaires et facilite l'absorption des graisses sans effets indésirables toxiques aux doses thérapeutiques.


* Effets pharmacodynamiques

Les erreurs congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires impliquent des déficits congénitaux dans les enzymes primaires catalysant des réactions essentielles de la synthèse de l'acide cholique et de l'acide chénodésoxycholique. Plusieurs déficits enzymatiques sont décrits dans la littérature. Les déficitsenzymatiques primaires comprennent, mais ne se limitent pas aux :
- déficit en stérol 27-hydroxylase (se manifestant par une xanthomatose cérébrotendineuse, XCT),
- déficit en 2- (ou alpha-) méthylacyl-CoA racémase (AMACR),
- déficit en cholestérol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1).

Le traitement par de l'acide cholique exogène est destiné à remplacer les acides biliaires physiologiques dans les cas d'erreurs congénitales de la synthèse d'acides biliaires. L'acide cholique est l'un des acides biliaires primaires chez l'homme, dont dépendent des fonctions physiologiques essentielles. Le but de la substitution de l'acide cholique manquant est de restaurer les fonctions principales de cet acide biliaire, qui comprennent le transport de lipides sous la forme de mélanges de micelles, l'activation de la co-lipase, ainsi que la digestion et l'absorption des lipides, l'absorption des vitamines liposolubles et l'induction du flux de bile, évitant ainsi la cholestase.

L'effet pharmacodynamique de l'acide cholique est une inhibition par rétrocontrôle de la synthèse de produits toxiques d'une biosynthèse partielle d'acides biliaires résultant de blocages de la voie de synthèse normale des acides biliaires. L'acide cholique exerce une régulation négative sur la biosynthèse d'acides biliaires en activant le récepteur X farnésoïde, qui réprime la transcription du gène CYP7A1 codant pour la cholestérol 7alpha-hydroxylase, l'enzyme limitante de la synthèse des acides biliaires. Dans chacun des déficits en acides biliaires primaires dus à des déficits enzymatiques de la voie de biosynthèse, l'absence d'acides biliaires primaires entraîne une cholestase et une accumulation incontrôlée de précurseurs toxiques des acides biliaires. La logique du traitement par l'acide cholique est l'amélioration du flux de bile et de l'absorption des graisses et la restauration d'une inhibition physiologique par rétrocontrôle de la synthèse des acides biliaires, réduisant la production de précurseurs toxiques des acides biliaires.


* Efficacité et sécurité clinique

L'étude CAC-91-10-10 (Investigation in the pathogenesis of liver disease in patients with inborn errors of bile acid metabolism) a été menée de 1992 à 2009, pour évaluer l'efficacité thérapeutique et la sécurité de l'acide cholique dans le traitement de patients présentant des erreurs congénitales identifiées du métabolisme des acides biliaires. Il s'agissait d'une étude en ouvert, à un bras, non randomisée. Un total de 85 patients ont participé à l'étude clinique. Parmi ces 85 patients, 52 présentaient des troubles de la synthèse des acides biliaires primaires, incluant notamment un déficit en une des 3 enzymes suivantes :
- déficit en stérol 27-hydroxylase (se manifestant par une xanthomatose cérébrotendineuse, XCT) (n = 5),
- déficit en 2- (ou alpha-) méthylacyl-CoA racémase (AMACR) (n = 1),
- déficit en en cholestérol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) (n = 1).

Un total de 79 patients ont reçu un traitement par l'acide cholique, 49 d'entre eux souffraient d'un déficit en une enzyme primaire.

L'étude CAC-002-01 (An open-label, single-centre, nonrandomized continuation study of cholic acid capsules in subjects with inborn errors of bile acid synthesis) était la suite de l'étude CAC-91-10-10 et a commencé le 1er janvier 2010. Il s'agissait d'une étude en ouvert, à un bras, non randomisée, incluant des sujets éligibles ayant reçu antérieurement de l'acide cholique dans le cadre de l'étude CAC-91-10-10 et des sujets nouvellement diagnostiqués. L'efficacité thérapeutique et la sécurité du traitement par l'acide cholique ont été évaluées chez des patients présentant des erreurs congénitales du métabolisme des acides biliaires. Un total de 41 patients ont participé à l'étude clinique et ont reçu au moins une dose d'acide cholique. Parmi ces 41 patients, 29 présentaient des troubles de la synthèse des acides biliaires primaires, notamment un déficit en stérol 27-hydroxylase (se manifestant par une xanthomatose cérébrotendineuse, XCT) (n = 4).

Dans toutes les études, il a été administré une dose de 10 à 15 mg/kg/jour.

L'efficacité a été démontrée de deux manières :
(a) le traitement par l'acide cholique induit une amélioration de la fonction hépatique, comme l'ont démontré les résultats des tests de la fonction hépatique ;
(b) les données de spectrométrie de masse avec ionisation par bombardement d'atomes rapides (FAB-MS) ont démontré l'efficacité en indiquant que le traitement par l'acide cholique a induit une suppression des acides biliaires anormaux urinaires ayant initialement conduit au diagnostic.

Sur l'ensemble des patients traités dans l'étude CAC-91-10-10, 49 patients présentaient un déficit en une seule enzyme. Dans ce groupe de patients, environ un quart étaient âgés de moins de ou au maximum de 6 mois au moment du diagnostic et environ un tiers de ces patients étaient âgés de 7 à 36 mois. En moyenne, les patients de ce sous-groupe avaient 3 ans au moment de l'instauration du traitement, l'âge minimum et maximum étant respectivement de 0 et 14 ans.

Dans l'étude CAC-002-01, l'âge des patients au début de l'étude se situait entre 0,3 et 35 ans, avec un âge moyen de 9,0 ans. Les patients concernés présentaient souvent d'importantes comorbidités, notamment une atteinte du SNC, qui ne peut être traitée par la prise en charge des anomalies biliaires.

Parmi les 49 patients présentant un déficit en une seule enzyme, traités dans le cadre de l'étude CAC-91-10-10 et inclus dans l'analyse de la sécurité, 42 ont fait l'objet au moins d'une évaluation avant et après traitement des acides biliaires urinaires, des tests de la fonction hépatique et de la taille et du poids et ils ont été inclus dans l'analyse d'efficacité primaire.

Parmi les 52 patients décrits ci-dessus qui ont été inclus dans l'étude CAC-91-10-10 sur la durée de l'étude de 17 ans, 6 sont décédés, 3 ne présentaient pas de signe manifeste de traitement, 4 ont terminé l'étude, 10 n'ont pas pu être suivis et, pour un patient, il n'a pas été possible de récupérer les données.

Parmi les 29 patients décrits ci-dessus qui ont été traités dans le cadre de l'étude CAC-002-01, 3 patients sont sortis de l'étude (tous en raison d'EI) et un patient est décédé.

Dans l'étude CAC-91-10-10, l'analyse de l'efficacité a montré que le traitement par l'acide cholique a induit une amélioration significative, c'est-à-dire une diminution de l'excrétion d'acides biliaires urinaires chez les patients présentant des déficits enune seule enzyme. Des améliorations générales du taux d'acides biliaires urinaires atypiques ont également été observées dans les groupes ayant un déficit spécifique.

L'analyse de l'efficacité a également démontré que le traitement par l'acide cholique améliorait de façon significative les valeurs de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) chez les patients stratifiés par déficits enune seule enzyme. Concernant les diagnostics primaires, des évolutions vers des améliorations des valeurs de l'ALAT et de l'ASAT ont été montrées pour les groupes ayant un déficit spécifique.

Dans une analyse intermédiaire de l'étude CAC-002-01, l'analyse de l'efficacité pour les acides biliaires urinaires et les transaminases, effectuée en comparant les valeurs en ligne de base et les valeurs les moins bonnes obtenues par la suite pour la population globale, qui incluait à la fois les patients sous acide cholique au début de l'étude et les patients naïfs de traitement, n'a révélé aucun changement statistiquement significatif. Des résultats similaires ont été obtenus pour l'analyse de la taille et du poids. Les valeurs moyennes pour la bilirubine totale sont également restées stables d'après l'analyse consistant à comparer les valeurs en ligne de base et les valeurs les moins bonnes obtenues par la suite.


* Population pédiatrique

L'expérience clinique rapportée concerne une population de patients présentant des troubles de la synthèse des acides biliaires primaires comprenant essentiellement des nourrissons à partir de l'âge d'un mois, des enfants et des adolescents.


* Autres informations

Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie et pour des raisons éthiques, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La distribution et les effets pharmacologiques des acides biliaires tels que l'acide cholique se limitent principalement à la circulation entérohépatique, qui comprend l'intestin, la veine porte, le foie et les voies biliaires.

L'acide cholique administré par voie orale est absorbé par diffusion passive tout le long du système gastro-intestinal. Une fois absorbé, l'acide cholique exogène va entrer dans le pool d'acides biliaires de l'organisme et effectuer plusieurs cycles de circulation entérohépatique. L'acide colique passera dans le foie dans le sang de la veine porte, où il est modérément lié à l'albumine. Dans le foie, l'acide cholique est extrait du sang de la veine porte par des mécanismes multiples, notamment par diffusion passive et à l'aide de transporteurs. Dans le foie, l'acide cholique est amidé dans des proportions caractéristiques de l'espèce, par la glycine et/ou la taurine, en une forme conjuguée plus hydrophile. L'acide cholique conjugué est sécrété dans la bile, puis passera dans l'intestin grêle, où, associé à d'autres composants de la bile, il remplira sa fonction digestive principale. L'acide cholique conjugué est absorbé dans l'iléon via des transporteurs, revient dans le foie et entre dans un nouveau cycle de circulation entérohépatique.

Tout acide cholique conjugué non absorbé dans l'iléon passera dans le gros intestin inférieur, où il peut être métabolisé par des bactéries, principalement par déconjugaison et par 7-déshydroxylation. L'acide cholique déconjugué et l'acide désoxycholique, le produit de la 7-déshydroxylation, sont absorbés passivement dans le gros intestin inférieur et retournent au foie dans le sang de la veine porte, où ils seront reconjugués. De cette manière, la grande majorité du pool d'acides biliaires est conservée et effectuera plusieurs cycles pendant l'alimentation. Tout acide cholique non absorbé sera excrété dans les fèces, soit inchangé, soit après déshydroxylation via le métabolisme bactérien.

Aucune étude préclinique formelle de sécurité n'a été menée; cependant, les données de la littérature ne révèlent pas de danger particulier pour l'homme, sur la base d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction.

Il existe un nombre limité d'études ayant démontré que l'acide cholique, administré par voie orale sur une durée allant jusqu'à 26 semaines à des doses considérablement plus élevées que la dose thérapeutique, était bien toléré chez les animaux sans mortalité, sans effet sur le poids corporel ou la consommation de nourriture et sans signe de résultats macroscopiques ou microscopiques significatifs au niveau hépatique. Dans des études à doses répétées, les effets de l'acide cholique fréquemment rapportés comprenaient une baisse du poids corporel, des diarrhées et des lésions hépatiques accompagnées d'une augmentation des transaminases, bien que considérées comme étant associées aux effets pharmacologiques du métabolisme des acides biliaires. Une augmentation du poids du foie et des calculs biliaires a été signalée dans des études à doses répétées, dans lesquelles l'acide cholique a été co-administré avec du cholestérol.

Une légère augmentation de la pression artérielle était manifeste chez le rat, après 30 jours d'administration d'acide cholique à une dose égale à environ 4 fois la dose thérapeutique, accompagnée de réponses vasoconstrictives accrues à la noradrénaline, ainsi que d'une baisse des taux d'aldostérone et d'une augmentation de la corticostérone, mais il n'a pas été observé de signe clinique indésirable.

L'acide cholique n'est pas mutagène ; cependant, il s'est avéré que l'administration concomitante d'acide cholique et de cancérogènes connus a entraîné une augmentation de la formation de tumeurs en comparaison avec le cancérogène connu utilisé seul. Cela a conduit à l'identification de l'acide cholique en tant que promoteur tumoral, supposé agir via l'hyperprofilération de l'épithélium colorectal en présence d'acides biliaires secondaires.

L'administration intraveineuse d'une dose unique d'acide cholique à des brebis gravides en fin de gestation a démontré une exposition systémique à l'acide cholique des foetus, avec aucun effet ni sur la mère ni sur les foetus autre qu'une augmentation des mises bas précoces. La pertinence des données animales en ce qui concerne la sécurité du traitement par l'acide cholique est incertaine, en raison de la forte variabilité inter-animale connue de l'homéostase des acides biliaires. Les alcools biliaires et les acides biliaires présentent une remarquable diversité structurale entre différentes espèces animales.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, en gastro-entérologie et hépatologie, en neurologie ou en pédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Ce médicament est indiqué pour le traitement des anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit en stérol 27-hydroxylase (se manifestant par une xanthomatose cérébrotendineuse, XCT), en 2- (ou alpha-) méthylacyl-CoA racémase (AMACR) ou en cholestérol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1), chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés d'un mois à dix-huit ans et chez les adultes.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

- Mode d'administration
Il est recommandé de prendre l'acide cholique au cours d'un repas (Cf. "Interactions") à peu près à la même heure chaque jour, le matin et/ou le soir. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau.

Chez les nourrissons et les enfants qui ne peuvent pas avaler des gélules, les gélules peuvent être ouvertes et le contenu ajouté à du lait maternisé ou à du jus de fruit. Pour de plus amples informations, cf. ci-dessous.

- Utilisation dans la population pédiatrique
Pour les nourrissons et les enfants qui ne peuvent pas avaler les gélules, celles-ci peuvent être ouvertes avec précaution et leur contenu peut être mélangé avec des aliments. Pour les nourrissons le contenu peut être mélangé à du lait maternisé, du lait maternel ou de la purée de fruits et pour les nourrissons et enfants de moins de 6 ans, mélangé à des aliments mous comme de la purée de pomme de terre ou à de la compote de pomme. Le mélange doit être pris immédiatement après sa préparation. Le fait de mélanger le contenu des gélules avec des aliments vise à masquer tout goût désagréable résultant de l'ouverture des gélules, mais aucune donnée n'est disponible concernant la compatibilité ou la palatabilité. Le contenu des gélules restera sous la forme de fins granules dans le lait ou les aliments.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Notice)

Prenez la dose suivante dès que vous vous le rappelez, tant qu'il reste plus de 12 heures avant la prochaine dose. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Ce médicament est indiqué en traitement chronique des troubles congénitaux de la synthèse des acides biliaires primaires répondant au traitement par l'acide cholique, dès le premier mois de vie chez les nourrissons et jusqu'à l'âge adulte.

- Sujets âgés (de plus de 65 ans)
La sécurité et l'efficacité de l'acide cholique chez les sujets âgés n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
(Cf. rubrique "Posologie")

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Utilisation concomitante de phénobarbital (Cf. "Interactions").

- Insuffisance rénale
Aucune donnée n'est disponible chez les patients insuffisants rénaux. Aussi, ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose d'acide cholique doit être ajustée individuellement.
(Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

Aucune donnée n'est disponible concernant le traitement par l'acide cholique des patients présentant des erreurs congénitales du métabolisme des acides biliaires et une insuffisance hépatique non liée à leur maladie principale. En l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients, aucune recommandation de dose ne peut être formulée. Les patients présentant une insuffisance hépatique non liée à leur maladie principale, qui reçoivent un traitement par l'acide cholique doivent être étroitement surveillés.
(Cf. rubrique "Posologie")

Le traitement par l'acide cholique doit être interrompu si la fonction hépatocellulaire anormale, telle que mesurée par le temps de prothrombine, ne s'améliore pas dans les trois mois qui suivent l'instauration du traitement par l'acide cholique. Il doit être observé une baisse concomitante des acides biliaires totaux dans l'urine.

Le traitement doit être interrompu plus tôt s'il existe des indicateurs clairs d'insuffisance hépatique sévère.

- Hypertriglycéridémie familiale
Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie familiale nouvellement diagnostiquée ou des antécédents familiaux de cette maladie, l'absorption intestinale de l'acide cholique est susceptible d'être faible. La dose d'acide cholique chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie familiale devra être déterminée et ajustée si nécessaire (Cf. "Posologie").

Les données de sécurité relatives à l'utilisation de l'acide cholique chez les femmes enceintes sont limitées. Des grossesses avec des issues normales ont été rapportées chez des femmes traitées par de l'acide cholique.

Des données limitées provenant d'études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité directe sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité pré-clinique"). L'utilisation d'acide cholique peut être envisagée pendant la grossesse, si le médecin estime que les bénéfices pour la patiente sont supérieurs au risque possible.

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide cholique sur la fertilité Aux doses thérapeutiques, aucun effet sur la fertilité n'est attendu.

Les données relatives à l'excrétion de l'acide cholique et de ses métabolites dans le lait maternel sont très limitées. Les données disponibles chez les animaux font apparaître une excrétion d'acide cholique dans le lait (Cf. rubrique "Sécurité pré-clinique"). Aux doses thérapeutiques, aucun effet sur le nouveau-né allaité n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique de la mère à l'acide cholique pendant l'allaitement est négligeable (Cf. rubrique "Pharmacocinétique"). L'acide cholique peut être utilisé pendant l'allaitement si le médecin estime que les bénéfices pour la patiente sont supérieurs au risque possible.

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. L'acide cholique n'a aucune influence ou seulement une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.