Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR13


* Mécanisme d'action

Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

L'abacavir et la lamivudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.
L'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs, à demi-vies intracellulaires longues justifiant une administration une fois par jour (voir rubrique 5.2). La lamivudine-triphosphate (un analogue de la cytidine) et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir, un analogue de la guanosine) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leur forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.


* Effets pharmacodynamiques

- Activité antivirale in vitro
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de cellules mononucléaires activées du sang périphérique (PBMC) et de monocytes/macrophages. La concentration en substance active nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CI50 - concentration inhibitrice 50 %) varie selon le type de virus et de cellule hôte.

La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).

Pour l'abacavir, la CI50 moyenne sur les souches VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 de laboratoire était comprise entre 1,4 et 5,8 microM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CI50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 microM. La CI50 moyenne sur les souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 microM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 microM pour la lamivudine.

Les CI50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 microM, entre 0,022 et 1,21 microM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 microM pour les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CI50 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 microM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 microM pour le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 microM pour les isolats de VIH-2.

Des isolats de VIH-1 (CRF01-AE, n = 12 ; CRF02-AG, n = 12 ; et sous-type C ou CRF-AC, n = 13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l'abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l'exception de deux isolats CRF02-AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélés fortement sensibles.

L'activité antivirale de l'association de l'abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s'est révélée équivalente à celle observée avec les isolats de sous-type B.

- Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments antirétroviraux testés (stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir). En outre, la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du dolutégravir.

En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.

Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).

- Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 microgramme/ml.

Des études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36 %).


* Résistance

- Résistance in vitro (dolutégravir)
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV III, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (Indice de résistance ou "fold change" = 3) et G193E (Indice de résistance = 3) ont été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).

Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. La mutation G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (Indice de résistance = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.

Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (sauf dans le cas de la mutation Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir demeure à un niveau équivalent ou proche de celui du type sauvage. Pour les virus présentant la mutation Q148, une augmentation de l'indice de résistance au dolutégravir est observée lorsque le nombre de mutations secondaires augmente. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été cohérent avec celui observé au cours des expériences in vitro de mutagénèse dirigée. Au cours des passages successifs de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (Indice de résistance inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (Indice de résistance égal à 1), diverses mutations secondaires associées au raltégravir se sont ajoutées avec une augmentation importante de l'indice de résistance jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (Indice de résistance par rapport à un virus de type sauvage) n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.

La sensibilité au dolutégravir a été analysée sur 705 isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir. Parmi ces 705 isolats cliniques, 94 % d'entre eux présentaient un indice de résistance < 10 pour le dolutégravir.

- Résistance in vivo (dolutégravir)
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI au cours des essais de phases IIb et III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).

Chez des patients ayant des antécédents d'échec aux traitements antirétroviraux mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l'intégrase, avec un indice de résistance maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec un indice de résistance maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).

- Résistance in vitro et in vivo (abacavir et lamivudine)
Des isolats de VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés in vitro et in vivo et étaient associés à des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Sous pression de sélection in vitro par l'abacavir, la mutation M184V est apparue en premier et a conduit à une augmentation d'un facteur 2 de la CI50, inférieur au seuil clinique de 4,5. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l'abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I ou M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Ce variant survient à la fois in vitro et chez les patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. La mutation M184V montre une sensibilité à la lamivudine fortement réduite et une diminution de la capacité de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une augmentation de la résistance à l'abacavir d'environ deux fois mais ne confère pas de résistance clinique à l'abacavir.

Des isolats résistants à l'abacavir peuvent également montrer une réduction de la sensibilité à la lamivudine. Des virus porteurs de la mutation K65R, avec ou sans la mutation M184V/I, et des virus porteurs de la mutation L74V et M184V/I, ont montré une sensibilité réduite à l'association abacavir/lamivudine.

Des résistances croisées entre le dolutégravir ou l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.


* Effets sur l'électrocardiogramme

Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n'a été menée avec l'abacavir ou la lamivudine.


* Efficacité clinique et sécurité d'emploi

L'efficacité de ce médicament chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de traitement, repose sur les analyses de données obtenues dans le cadre de plusieurs études cliniques. Ces analyses incluaient deux études internationales randomisées, menées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif, SINGLE (ING114467) et SPRING-2 (ING113086), une étude internationale, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, FLAMINGO (ING114915) et une étude de non infériorité, multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, ARIA (ING117172).

L'étude de non-infériorité STRIIVING (201147) était une étude de switch (changement de traitement) multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, qui a été réalisée chez des sujets virologiquement contrôlés et ne présentant aucun antécédent de résistance documentée à un traitement antirétroviral, quelle qu'en soit la classe.

Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe abacavir/lamivudine (DTG + ABC/3TC), soit par l'association fixe éfavirenz/ténofovir/emtricitabine (EFV/TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16 % étaient des femmes, 32 % étaient non-caucasiens, 7 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4 % appartenaient à la classe C de la classification CDC ; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) sont présentés ci-dessous.

Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement, au cours de l'étude SINGLE (analyse snapshot)

48 semaines

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 : 88 %
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 : 81 %
Différence entre les traitements (*) : 7,4 % (IC à 95 % : 2,5 % ; 12,3 %)

Absence de réponse virologique (**)
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 : 5 %
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 : 6 %

Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 : 7 %
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 : 13 %

Raison : interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un évènement indésirable ou au décès (***)
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 : 2 %
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 : 10 %

Raison : interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour d'autres raisons (****)
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 : 5 %
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 : 3 %

Raison : donnée manquante, mais sujet non sorti d'étude
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 : 0
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 : < 1 %

ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon les caractéristiques à l'inclusion

Charge virale plasmatique à l'inclusion (copies/ml) : < ou = 100000
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 253 / 280 (90 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 238 / 288 (83 %)

Charge virale plasmatique à l'inclusion (copies/ml) : > 100000
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 111 / 134 (83 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 100 / 131 (76 %)

CD4 à l'inclusion (cellules/ mm3) : < 200
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 45 / 57 (79 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 48 / 62 (77 %)

CD4 à l'inclusion (cellules/ mm3) : 200 à < 350
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 143 / 163 (88 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 126 / 159 (79 %)

CD4 à l'inclusion (cellules/ mm3) : > ou = 350
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 176 / 194 (91 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 164 / 198 (83 %)

Sexe : Homme
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 307 / 347 (88 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 291 / 356 (82 %)

Sexe : Femme
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 57 / 67 (85 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 47 / 63 (75 %)

Origine ethnique : Caucasiens
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 255 / 284 (90 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 238 /285 (84 %)

Origine ethnique : Afro-américains/origines Africaines/autres
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 109 / 130 (84 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 99 / 133 (74%)

Age (ans) : < 50
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 319 / 361 (88 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 302 / 375 (81 %)

Age (ans) : > ou = 50
DTG 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414 n / N (%) : 45 / 53 (85 %)
EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419 n / N (%) : 36 / 44 (82 %)

(*) Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
(**) Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale =50 copies au cours des 48 semaines de l'étude.
(***) Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
(****) Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l'étude, patient perdu de vue, changement de domicile ou déviation au protocole.

Notes : ABC/3TC = abacavir 600 mg et lamivudine 300 mg, en association fixe sous forme de Kivexa
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg et emtricitabine 200 mg, en association fixe sous forme d'Atripla.

Dans l'analyse principale à 48 semaines, le nombre de patients présentant une suppression virologique dans le bras dolutégravir + ABC/3TC était supérieur à celui du bras EFV/TDF/FTC (p = 0,003) ; la même différence entre les traitements a été observée chez les sujets ayant un taux d'ARN VIH-1 à l'inclusion < ou > à 100000 copies/ml. Le délai médian de suppression virologique était plus court dans le bras ABC/3TC + DTG (28 jours versus 84 jours ; p < 0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules T CD4+ par rapport à l'inclusion était respectivement de 267 cellules/mm3 versus 208 cellules/ mm3 (p < 0,001). Les analyses du délai de suppression virologique et de la variation par rapport à l'inclusion ont été prédéfinies et ajustées en fonction de la multiplicité des tests. A 96 semaines, la réponse était respectivement de 80 % versus 72 %, avec une différence qui est restée statistiquement significative (p = 0,006). Les réponses statistiquement plus élevées obtenues avec DTG+ABC/3TC étaient liées à un taux plus élevé de sorties d'études pour cause d'évènements indésirables dans le bras EFV/TDF/FTC, indépendamment de la charge virale. A 96 semaines, les différences observées entre les traitements sont globalement comparables quelle que soit la charge virale des patients à l'inclusion, élevée ou faible. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71 %) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63 %) et une différence entre les traitements de 8,3 % (2,0 ; 14,6).

Dans l'étude SPRING-2, 822 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour, soit par 400 mg de raltégravir deux fois par jour (en aveugle), tous deux avec l'association fixe ABC/3TC (environ 40 %) ou TDF/FTC (environ 60 %), administrée en ouvert. Les données démographiques à l'inclusion et les résultats sont résumés ci-dessous. Le dolutégravir a été non-inférieur au raltégravir, y compris dans le sous-groupe de patients ayant reçu l'association abacavir/lamivudine comme traitement de fond.

Données démographiques et réponses virologiques selon le traitement au cours de l'étude SPRING-2 (analyse snapshot)

. Données démographiques

Age médian (ans)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 37
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 35

Femme
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 15 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 14 %

Non-caucasien
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 16 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 14 %

Hépatite B et/ou C
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 13 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 11 %

Classe C de la classification CDC
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 2 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 2 %

ABC/3TC associés
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 41 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 40 %

. Efficacité à 48 semaines

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 88 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 85 %

Différence entre les traitements (*) : 2,5 % (IC à 95 %: -2,2 % ; 7,1 %)

Absence de réponse virologique (**)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 5 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 8 %

Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 7 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 7 %

Raison : interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un évènement indésirable ou au décès (***)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 2 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 1 %

Raison : interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour d'autres raisons (****)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 5 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 6 %

ARN du VIH-1 <50 copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 86 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 87 %

. Efficacité à 96 semaines

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 81 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 76 %

Différence entre les traitements (*) : 4,5 % (IC à 95 % : -1,1 % ; 10,0 %)

ARN du VIH-1 <50 copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 74 %
RAL 400mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411 : 76 %

(*) Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
(**) Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale =50 copies au cours des 48 semaines de l'étude.
(***) Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
(****) Comprend des raisons telles que déviation au protocole, patient perdu de vue, sortie volontaire de l'étude.
Notes : DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir.

Dans l'étude FLAMINGO, 485 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour, soit par 800 mg/100mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, tous deux avec l'association fixe ABC/3TC (environ 33 %) ou TDF/FTC (environ 67 %). Tous les traitements ont été administrés en ouvert. Les données démographiques et les principaux résultats sont résumés ci-dessous.

Données démographiques et réponses virologiques selon le traitement au cours de l'étude FLAMINGO (analyse snapshot)

. Données démographiques

Age médian (ans)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 34
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 34

Femme
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 13 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 17 %

Non caucasien
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 28 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 27 %

Hépatite B et/ou C
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 11 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 8 %

Classe C de la classification CDC
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 4 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 2 %

ABC/3TC associés
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 33 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 33 %

. Efficacité à 48 semaines

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 90 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 83 %

Différences entre les traitements (*) : 7,1 % (IC à 95 % : 0,9 % ; 13,2 %)

Absence de réponse virologique (**)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 6 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 7 %

Absence de donnée virologique jusqu'à 48 semaines
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 4 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 10 %

Raison : interruption de l'étude/du traitement de l'étude suite à un évènement indésirable ou au décès (***)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 1 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 4 %

Raison : interruption de l'étude /du traitement de l'étude pour d'autres raisons (****)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 2 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 5 %

Raison : donnée manquante au cours de l'étude, mais sujet non sorti d'étude
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : < 1 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 2 %

ARN du VIH-1 <50copies/ml pour les sujets traités par ABC/3TC
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 90 %
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 85 %

Délai médian pour la suppression virologique (*****)
DTG 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 242 : 28 jours
DRV+RTV 800 mg + 100 mg 1 fois/jour +2 INTI N = 242 : 85 jours

(*) Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion (p = 0,025).
(**) Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité et les sujets ayant une charge virale =50 copies au cours des 48 semaines de l'étude.
(***) Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou d'apparition d'un évènement indésirable n'ayant pas permis d'obtenir de donnée virologique au cours du traitement dans l'intervalle de l'analyse.
(****) Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l'étude, patient perdu de vue ou déviation au protocole.
(*****) p < 0,001.
Notes : DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutégravir.

A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80 %) par rapport au groupe DRV/r (68 %) (différence ajustée entre les groupes de traitement [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 % ; IC 95 % : [4,7 ; 20,2]. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82 % pour le groupe DTG+ABC/3TC et de 75 % pour le groupe DRV/r+ABC/3TC.

Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité multicentrique randomisée, menée en ouvert, contrôlée versus comparateur actif et en groupes parallèles, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1 et naïves de traitement antirétroviral ont été randomisées (1:1) afin de recevoir, soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir + l'association fixe fumarate de ténofovir disoproxil (300mg)/emtricitabine (200 mg) (ATV+RTV+TDF/FTC) ; tous les traitements ont été administrés en une prise par jour.

Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le traitement, au cours de l'étude ARIA (analyse snapshot)

. Données démographiques

Age médian (ans)
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 37
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 37

Femme
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 100 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 100 %

Non-Caucasien
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 54 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 57 %

Hépatite B et/ou C
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 6 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 9 %

Classe C de la classification CDC
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 4 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 4 %

. Efficacité à 48 semaines

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 82 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 71 %
Différence entre les traitements : 10,5 (3,1 % à 17,8 %) [p = 0,005].

Echec virologique
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 6 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 14 %

Raisons

Données obtenues, dans l'intervalle de l'analyse, non inférieures au seuil de 50 c/ml
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 2 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 6 %

Interruption en raison d'un manque d'efficacité
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 2 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : < 1 %

Interruption pour d'autres raisons malgré des résultats virologiques non inférieurs au seuil de 50 c/ml
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 3 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 7 %

Absence de données virologiques
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 12 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 15 %

Interruption suite à un évènement indésirable ou au décès
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 4 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 7 %

Interruption pour d'autres raisons
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 6 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 6 %

Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
Association fixe DTG/ABC/3TC N = 248 : 2 %
ATV+RTV+ l'association fixe TDF/FTC N = 247 : 2 %

VIH-1 - virus de l'immunodéficience humaine de type 1
Association fixe DTG/ABC/3TC - association fixe comprenant : dolutégravir/ abacavir/lamivudine ATV+RTV+ association fixe TDF/FTC -atazanavir plus ritonavir plus association fixe comprenant : ténofovir disoproxil/emtricitabine

STRIIVING (201147) est une étude de non-infériorité de 48 semaines, multicentrique et randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez des patients sans antécédent d'échec au traitement, ni de résistance documentée à un traitement antirétroviral quelle qu'en soit la classe. Les sujets virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) ont été randomisés (1:1) afin de soit, continuer leur traitement antirétroviral en cours (2 INTI associés à un IP, INNTI ou INI), soit de changer leur traitement par l'association fixe ABC/DTG/3TC comprimés pelliculés en une prise par jour (Switch précoce). La co-infection par le virus de l'hépatite B constituait un des principaux critères d'exclusion.
Les patients étaient principalement d'origine caucasienne (66 %) ou africaine (28 %) et de sexe masculin (87 %). Les principaux modes de transmission du virus étaient homosexuel (73 %) ou hétérosexuel (29 %). La proportion de sujets ayant une sérologie positive au virus de l'hépatite C (VHC) était de 7 %. La durée médiane depuis l'initiation du premier traitement antirétroviral était d'environ 4,5 ans.

Résultats selon le traitement, au cours de l'étude STRIIVING (analyse snapshot)

Résultats de l'étude (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/ml) obtenus à la Semaine 24 et à la Semaine 48 - analyse snapshot (population ITT-E)

. Réponse virologique
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 85 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 88 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : 83 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 92 %

. Echec virologique
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 1 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 1 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : < 1 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 1 %

Raisons
Données, dans l'intervalle de l'analyse, non inférieures au seuil de détectabilité
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 1 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 1 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : < 1 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 1 %

. Absence de données virologiques
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 14 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 10 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : 17 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 7 %

Interruption suite à un évènement indésirable ou au décès
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 4 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 0 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : 4 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 2 %

Interruption pour d'autres raisons
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 9 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 10 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : 12 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 3 %

Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti d'étude
Association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : 1 %
Traitement antirétroviral en cours N = 278 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 24 : < 1 %
Switch précoce vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 275 n (%) période étudiée : jour 1 à semaine 48 : 2 %
Switch tardif vers l'association fixe ABC/DTG/3TC N = 244 n (%) période étudiée : semaine 24 à semaine 48 : 2 %

VIH -1 = virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ; ITT-E = population en intention de traiter, exposée

A 24 semaines, le taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) dans le groupe traité par l'association fixe ABC/DTG/3TC (85 %) était statistiquement non-inférieur à celui du groupe "traitement antirétroviral en cours" (88 %). La différence ajustée et l'IC 95 % [ABC/DTG/3TC versus traitement antirétroviral en cours] étaient de : 3,4 % ; IC 95 %: [-9,1 ; 2,4]. Après 24 semaines, tous les sujets restants ont changé leur traitement pour l'association fixe ABC/DTG/3TC (Switch tardif). A 48 semaines, les taux de suppression virologique ont été maintenus de façon similaire dans les groupes "Switch précoce" et "Switch tardif".


* Résistance de novo des patients n'ayant pas répondu au traitement au cours des études SINGLE, SPRING-2 et FLAMINGO

Aucune résistance de novo à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou des INTI n'a été détectée chez les patients traités avec l'association dolutégravir + abacavir/lamivudine dans les trois études citées.
Les comparateurs ont montré un profil de résistance typique que ce soit avec l'association TDF/FTC/EFV (étude SINGLE : six mutations de résistance associées à la classe des INNTI et une mutation de résistance majeure associée à la classe des INTI) ou avec l'association 2 INTI + raltégravir (étude SPRING-2 : quatre mutations de résistance majeures associées à la classe des INTI et une mutation de résistance associée au raltégravir), alors qu'aucune mutation de résistance de novo n'a été détectée chez les patients traités avec 2 INTI + DRV/RTV (étude FLAMINGO).


* Population pédiatrique

Dans une étude en cours multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (IMPAACT P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus du VIH-1, âgés > ou = 4 semaines à < 18 ans, la majorité d'entre eux ayant été préalablement traités par des antirétroviraux.

Le dolutégravir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évalué chez des sujets infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, et âgés d'au moins 4 semaines à 18 ans, dans le cadre d'une étude clinique en cours menée en ouvert, multicentrique et de détermination de la dose, IMPAACT P1093. Les sujets ont été stratifiés par cohorte d'âge ; les sujets âgés de 12 à moins de 18 ans ont été inclus dans la Cohorte I et les sujets âgés de 6 à moins de 12 ans ont été inclus dans la Cohorte IIA. Dans les deux cohortes, 67 % (16/24) des sujets ayant reçu la dose recommandée (déterminée par le poids et l'âge) ont atteint un ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL à la Semaine 48 (algorithme Snapshot).

L'abacavir et la lamivudine administrés une fois par jour, en association avec un troisième médicament antirétroviral, ont été évalués dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique (ARROW) chez des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Les sujets randomisés pour recevoir le traitement une fois par jour (n = 331) et pesant au moins 25 kg ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine, soit sous forme de formulations individuelles soit sous forme d'association fixe. A la Semaine 96, 69 % des sujets recevant l'abacavir et la lamivudine une fois par jour en association avec un troisième médicament antirétroviral, avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 80 copies par mL.

Le comprimé pelliculé de cette association s'est révélé bioéquivalent au comprimé pelliculé de dolutégravir seul et au comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC) administrés séparément. Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 66) l'administration d'une dose unique de cette association (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associé à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg / lamivudine 300 mg (sujets à jeun).

La biodisponibilité relative de l'abacavir et de la lamivudine administrés sous forme de comprimé dispersible est comparable à celle des comprimés pelliculés. La biodisponibilité relative du dolutégravir administré sous forme de comprimé dispersible est environ 1,7 fois supérieure à celle des comprimés pelliculés. Ainsi, les comprimés dispersibles de Triumeq ne sont pas directement interchangeables avec les comprimés pelliculés de cette association (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.


* Absorption

Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83 % et 80 à 85 %. Le temps moyen nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales (tmax) est respectivement d'environ 2 à 3 heures (après administration sous forme de comprimé), 1,5 heure et 1,0 heure pour le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine.

L'exposition au dolutégravir a été généralement similaire entre les sujets sains et les sujets infectés par le VIH-1. Après administration de 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour chez des sujets adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre (moyenne géométrique [Coefficient de Variation (CV) en %]) basés sur des analyses pharmacocinétiques de population, ont été : ASC(0-24) = 53,6 (27) microgrammes x heure/mL, Cmax = 3,67 (20) microgrammes/mL, et Cmin = 1,11 (46) microgrammes/mL. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax est de 4,26 microgrammes/mL (CV = 28 %) et la valeur moyenne de l'ASCinfini de 11,95 µmicrogrammes x heure/mL (CV = 21 %). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 microgrammes/mL (CV = 26 %) et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 microgrammes x heure/mL (CV = 21 %).

L'effet d'un repas riche en graisses sur cette association en comprimés pelliculés a été évalué dans un sous-groupe de sujets (n = 12) d'une étude de bioéquivalence à dose unique, à 2 bras, en cross-over. La concentration plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de cette association en comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses ont été respectivement augmentées de 37 % et 48 % par rapport aux valeurs après administration de cette association en comprimés pelliculés à jeun. Concernant l'abacavir, une diminution de la Cmax de 23 % a été observée et l'ASC n'a pas été modifiée. L'exposition à la lamivudine a été similaire que ce soit avec ou sans nourriture. Ces résultats indiquent que cette association en comprimés pelliculés peut être administré avec ou sans nourriture.


* Distribution

Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale d'une forme suspension ; Vd/F) est estimé à 12,5 L. Des études avec l'abacavir et la lamivudine administrés par voie intraveineuse ont montré que le volume apparent moyen de distribution est respectivement de 0,8 et 1,3 L/kg.

Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in vitro. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 grammes/L) comme observé chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36 %).

Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectés dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL (comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50). Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir "LCR/plasma" entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration ont été 9 fois supérieures aux valeurs de la CI50 de l'abacavir (0,08 microgrammes/mL ou 0,26 microM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12 %. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.

Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique à l'état d'équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à 17 % de leur valeur plasmatique à l'état d'équilibre.


* Biotransformation

Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7 % de la dose totale administrée au cours d'une étude de bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). 53 % de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 32 % de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale).

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %).


* Interactions médicamenteuses

In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition (CI50 > 50 microM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs P-gp, BCRP, BSEP, polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, protéine 2 associée à la résistance polymédicamenteuse (MRP2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs (Cf. rubrique "Interactions").

In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1.

In vitro, l'abacavir n'a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (autres que le CYP1A1 et le CYP3A4 [potentiel limité], voir rubrique 4.5), et n'a montré aucun effet inhibiteur ou a montré une faible inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP et P-gp ou MATE2-K. L'abacavir n'est par conséquent pas susceptible d'affecter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de ces enzymes ou transporteurs.

L'abacavir n'est pas significativement métabolisé par les enzymes CYP. In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat des OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4 ; par conséquent, les médicaments modulant ces transporteurs ne sont pas susceptibles d'affecter les concentrations plasmatiques de l'abacavir.

In vitro, la lamivudine n'a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (telles que le CYP3A4, le CYP2C9 ou le CYP2D6), et n'a montré aucun effet inhibiteur ou a montré une faible inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n'est par conséquent pas susceptible d'affecter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de ces enzymes ou transporteurs.

La lamivudine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes CYP.


* Elimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d'1 L/heure chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse pharmacocinétique de population.

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. La moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale de la fraction active du métabolite carbovir-triphosphate (TP) est de 20,6 heures à l'état d'équilibre. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. Pour les patients recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était comprise entre 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 L/heure/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (Cf. rubrique "Posologue et mode d'administration").


* Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante de la dose, avec une diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 de 2,5 log10 à 11 jours avec la dose de 50 mg. La réponse antivirale s'est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe recevant 50 mg.


* Pharmacocinétique intracellulaire

La valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l'état d'équilibre de 20,6 heures, alors que la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures. La demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16-19 heures, justifiant l'administration en une prise par jour d'ABC et de 3TC.


* Populations spécifiques

- Insuffisants hépatiques
Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine.

Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de 50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudié.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation de réduction de la posologie n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation plasmatique en abacavir.

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

Sur la base des données obtenues pour l'abacavir, cette association n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

- Insuffisants rénaux
Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine.

La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et les sujets sains. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.

Sur la base des données disponibles pour la lamivudine, cette association n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min.

- Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.

Les données pharmacocinétiques du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de dolutégravir chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1 âgés de > ou = 4 semaines à < 18 ans ont été évaluées dans deux études en cours (IMPAACT P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). L'ASC0-24 heures et la C24 heures moyennes du dolutégravir chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 pesant au moins 14 kg étaient comparables à celles des adultes après 50 mg une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour. La Cmax moyenne est plus élevée en pédiatrie, mais cette augmentation n'est pas considérée comme étant cliniquement significative car les profils de sécurité étaient similaires chez les sujets pédiatriques et adultes.

Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour l'abacavir et la lamivudine chez les enfants et les adolescents recevant les doses recommandées des formulations en solution buvable et en comprimé. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés chez l'adulte. Chez les enfants et les adolescents pesant de 14 kg à moins de 25 kg, les expositions attendues (ASC0-24 heures) aux doses recommandées d'abacavir et de lamivudine avec les comprimés dispersibles de cette association se situent dans la plage d'exposition attendue des composants individuels, d'après la simulation et la modélisation pharmacocinétique de population.

- Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32 % et une ASC supérieure de 46 % par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).

- Sexe
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur l'exposition au dolutégravir. Aucun élément ne prouve qu'un ajustement posologique du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets liés au sexe sur les paramètres pharmacocinétiques.

- Origine ethnique
Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de phase IIb et III menées chez les adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (Etats-Unis). Aucun élément ne prouve qu'un ajustement posologique du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets liés à l'origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.

- Infection concomitante avec l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir. Les données pharmacocinétiques concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat et évaluant les effets de l'association abacavir/lamivudine, il n'existe pas de données disponibles sur les effets de l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine chez l'animal.


* Mutagénicité et carcinogénicité

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.

L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l'ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.

La lamivudine n'a pas montré d'activité génotoxique dans les études in vivo. L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.

Le potentiel carcinogène de l'association dolutégravir, abacavir, lamivudine n'a pas été testé. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans les études à long terme chez la souris et le rat. Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Les études de carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur des glandes préputiales survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique réalisée à la dose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chez l'homme au cours du traitement. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique l'emporte sur le risque carcinogène potentiel chez l'homme.


* Toxicité à doses répétées

L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité à doses orales répétées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques approximativement 38 fois et 1,5 fois l'exposition clinique humaine pour une dose de 50 mg d'après l'ASC, respectivement. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à l'administration locale de la substance active, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose 30 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez l'homme), et 11 fois plus élevée que la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique quotidienne totale de 50 mg.

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'homme.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration d'abacavir pendant deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 21 fois l'exposition systémique attendue chez l'homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.


* Toxicologie de la reproduction

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, un passage transplacentaire du dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir a été démontré.

L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, du 6ème au 17ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (50 fois l'exposition clinique humaine pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC).

L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, du 6ème au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,74 fois l'exposition clinique humaine pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC). Chez des lapins, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1000 mg/kg (0,74 fois l'exposition clinique humaine pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC).

Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine, cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.

Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et foetal a été observée chez le rat mais pas chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des foetus, un oedème foetal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-foetale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine n'ont pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.