Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, antispasmodiques urinaires, code ATC : G04BD12.


* Mécanisme d'action

Le mirabegron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Le mirabegron a induit le relâchement du détrusor chez le rat et du tissu humain isolé, augmenté les concentrations d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans le tissu vésical de rat et exercé un effet myorelaxant sur la vessie dans des modèles de fonction vésicale chez le rat. Le mirabegron a augmenté le volume mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions non mictionnelles, sans avoir d'effet sur la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel dans des modèles d'hyperactivité vésicale chez le rat. Le mirabegron a diminué la fréquence des mictions dans un modèle chez le singe. Ces résultats indiquent que le mirabegron améliore la fonction de remplissage vésical en stimulant les récepteurs bêta-3-adrénergiques de la vessie.

Lorsque l'urine s'accumule dans la vessie pendant la phase de remplissage, la stimulation du système nerveux sympathique prédomine. La noradrénaline est libérée par les terminaisons nerveuses, ce qui entraîne essentiellement l'activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques dans le muscle vésical et donc la relaxation du détrusor. Pendant la phase mictionnelle, la vessie est contrôlée essentiellement par le système nerveux parasympathique. L'acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses pelviennes, stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3, ce qui induit la contraction de la vessie. L'activation de la voie M2 inhibe également l'augmentation de l'AMPc induite par les récepteurs bêta 3-adrénergiques. Par conséquent, la stimulation de ces récepteurs ne devrait pas interférer avec le processus mictionnel. Cela a été confirmé chez des rats présentant une obstruction partielle de l'urètre, chez lesquels le mirabegron a diminué la fréquence des contractions non mictionnelles sans modifier le volume mictionnel, la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel.


* Effets pharmacodynamiques

- Urodynamique
Le mirabegron administré aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines chez des hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale (OSV) n'a pas eu d'effet sur les paramètres cystométriques et il a été bien toléré. Les effets du mirabegron sur le débit urinaire maximum et sur la pression du détrusor au débit maximum ont été évalués dans cette étude urodynamique menée chez 200 hommes présentant des SBAU/OSV. L'administration du mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines n'a pas eu d'effet négatif sur le débit maximum ou la pression du détrusor au débit maximum. Dans cette étude chez des patients masculins souffrant de SBAU/OSV, la variation moyenne ajustée (erreur standard) du volume du résidu post mictionnel entre l'état initial et la fin du traitement était de 0,55 mL (10,702), 17,89 mL (10,190), 30,77 mL (10,598) pour les groupes placebo, mirabegron 50 mg et mirabegron 100 mg.

- Effet sur l'intervalle QT
Le mirabegron aux doses de 50 mg ou 100 mg n'a pas eu d'effet sur l'intervalle QT corrigé individuellement pour la fréquence cardiaque (intervalle QTcI) que ce soit dans la population totale étudiée ou chez les patients de chacun des deux sexes.

Une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (TQT) (n = 164 hommes volontaires sains et n = 153 femmes volontaires saines d'un âge moyen de 33 ans) a été menée pour évaluer l'effet de l'administration orale répétée du mirabegron à la dose indiquée (50 mg une fois par jour) et à deux doses supra-thérapeutiques (100 mg et 200 mg une fois par jour) sur l'intervalle QTcI. Les doses supra-thérapeutiques représentent environ 2,6 et 6,5 fois respectivement l'exposition à la dose thérapeutique. Une dose unique de 400 mg de moxifloxacine a été utilisée comme contrôle positif. Chaque palier de dose de mirabegron et de moxifloxacine a été évalué dans des groupes de traitement séparés incluant chacun un contrôle par placebo (plan croisé en groupes parallèles). Chez les hommes et les femmes recevant le mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % n'a excédé 10 msec à aucun temps d'évaluation pour la plus grande différence moyenne de l'intervalle QTcI par rapport au placebo à un temps d'évaluation donné. Chez les femmes recevant le mirabegron à la dose de 50 mg, la différence moyenne de l'intervalle QTcI par rapport au placebo 5 heures après la dose a été de 3,67 msec (limite supérieure de l'IC 95 % unilatéral : 5,72 msec). Chez les hommes, la différence a été de 2,89 msec (limite supérieure de l'IC 95 % unilatéral : 4,90 msec). A la dose de 200 mg de mirabegron, l'intervalle QTcI n'a excédé 10 msec à aucun temps d'évaluation chez les hommes, tandis que chez les femmes, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % n'a pas excédé 10 msec entre 0,5 et 6 heures, avec une différence maximale par rapport au placebo après 5 heures, où l'effet moyen a été de 10,42 msec (limite supérieure de l'IC à 95 % unilatéral, 13,44 msec). Les résultats pour les intervalles QTcF et QTcIf ont concordé avec ceux observés pour le QTcI.

Dans cette étude TQT, le mirabegron a induit une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque sur l'ECG dans l'intervalle des doses de 50 mg à 200 mg étudiées. Chez les volontaires sains, la différence moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été de 6,7 bpm avec le mirabegron 50 mg à 17,3 bpm avec le mirabegron 200 mg.

- Effets sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez les patients présentant une hyperactivité vésicale
Chez les patients atteints d'hyperactivité vésicale (âge moyen = 59 ans) inclus dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, recevant du mirabegron 50 mg une fois par jour, il a été observé une augmentation de la différence moyenne par rapport au placebo d'environ 1 bpm pour la fréquence cardiaque et d'environ 1 mmHg ou moins pour la pression artérielle systolique/diastolique (PAS/PAD). Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sont réversibles à l'arrêt du traitement.

- Effet sur la pression intraoculaire (PIO)
Chez des volontaires sains, le mirabegron administré à raison de 100 mg une fois par jour n'a pas entraîné d'augmentation de la PIO après 56 jours de traitement. Dans une étude de phase I menée pour évaluer l'effet du mirabegron sur la PIO à l'aide d'un tonomètre à aplanation de Goldmann chez 310 volontaires sains, la dose de mirabegron 100 mg a été non inférieure au placebo pour le critère principal, à savoir la différence moyenne de la PIO moyenne mesurée à J 56 par rapport à l'état initial ; la limite supérieure de l'IC 95 % bilatéral de la différence entre le mirabegron 100 mg et le placebo a été de 0,3 mmHg.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du mirabegron a été évaluée dans le traitement de l'hyperactivité vésicale caractérisée par des symptômes d'impériosité urinaire et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, chacune d'une durée de 12 semaines. Des femmes (72 %) et des hommes (28 %) d'un âge moyen de 59 ans (extrêmes : 18-95 ans) ont été inclus. La population étudiée était composée d'environ 48 % de patients naïfs de traitement antimuscarinique et d'environ 52 % de patients traités antérieurement par un médicament antimuscarinique. Dans l'une de ces études, 495 patients ont reçu un contrôle actif (toltérodine, formulation à libération prolongée).

Les co-critères principaux d'efficacité étaient (1) la variation du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures entre l'état initial et la fin du traitement et (2) la variation du nombre moyen de mictions par 24 heures entre l'état initial et la fin du traitement, sur la base d'un calendrier mictionnel rempli pendant 3 jours consécutifs. Le mirabegron a induit des améliorations significatives, statistiquement supérieures par rapport au placebo pour les deux co-critères principaux et pour les critères secondaires (voir ci-dessous).

Co-critères principaux d'efficacité et critères secondaires d'efficacité sélectionnés pour les études combinées mesurés à la fin du traitement

Etudes combinées (046, 047, 074)

. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)

n
Placebo : 878
Mirabegron 50 mg : 862

Valeur initiale moyenne
Placebo : 2,73
Mirabegron 50 mg : 2,71

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : -1,10
Mirabegron 50 mg : -1,49

Différence moyenne par rapport au placebo† (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : -0,40 (-0,58 ; -0,21)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)

n
Placebo : 1328
Mirabegron 50 mg : 1324

Valeur initiale moyenne
Placebo : 11,58
Mirabegron 50 mg : 11,70

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : -1,20
Mirabegron 50 mg : -1,75

Différence moyenne par rapport au placebo (†) (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : -0,55 (-0,75 ; -0,36)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)

n
Placebo : 1328
Mirabegron 50 mg : 1322

Valeur initiale moyenne
Placebo : 159,2
Mirabegron 50 mg : 159,0

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : 9,4
Mirabegron 50 mg : 21,4

Différence moyenne par rapport au placebo (†) (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : 11,9 (8,3 ; 15,5)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : intensité moyenne des épisodes d'impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)

n
Placebo : 1325
Mirabegron 50 mg : 1323

Valeur initiale moyenne
Placebo : 2,39
Mirabegron 50 mg : 2,42

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : -0,15
Mirabegron 50 mg : -0,26

Différence moyenne par rapport au placebo (†) (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : -0,11 (-0,16 ; -0,07)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I) (critère secondaire)

n
Placebo : 858
Mirabegron 50 mg : 834

Valeur initiale moyenne
Placebo : 2,42
Mirabegron 50 mg : 2,42

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : -0,98
Mirabegron 50 mg : -1,38

Différence moyenne par rapport au placebo (†) (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : -0,40 (-0,57 ; -0,23)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'urgenturie de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère secondaire)

n
Placebo : 1324
Mirabegron 50 mg : 1320

Valeur initiale moyenne
Placebo : 5,61
Mirabegron 50 mg : 5,80

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : -1,29
Mirabegron 50 mg : -1,93

Différence moyenne par rapport au placebo (†) (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : -0,64 (-0,89 ; -0,39)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : satisfaction vis-à-vis du traitement - échelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)

n
Placebo : 1195
Mirabegron 50 mg : 1189

Valeur initiale moyenne
Placebo : 4,87
Mirabegron 50 mg : 4,82

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Placebo : 1,25
Mirabegron 50 mg : 2,01

Différence moyenne par rapport au placebo (†) (IC 95 %)
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : 0,76 (0,52 ; 1,01)

Valeur p
Placebo : --
Mirabegron 50 mg : < 0,001 (*)

Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074 (Europe/Amérique du Nord).

(†) Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et l'étude.
(*) Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
(#) Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.
IC : intervalle de confiance


Co-critères principaux d'efficacité et critères secondaires d'efficacité sélectionnés pour les études 046, 047 et 074 mesurés à la fin du traitement

. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)

n
Etude 046 placebo : 291
Etude 046 mirabegron 50 mg : 293
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 300
Etude 047 placebo : 325
Etude 047 mirabegron 50 mg : 312
Etude 074 placebo : 262
Etude 074 mirabegron 50 mg : 257

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 2,67
Etude 046 mirabegron 50 mg : 2,83
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 2,63
Etude 047 placebo : 3,03
Etude 047 mirabegron 50 mg : 2,77
Etude 074 placebo : 2,43
Etude 074 mirabegron 50 mg : 2,51

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : -1,17
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,57
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -1,27
Etude 047 placebo : -1,13
Etude 047 mirabegron 50 mg : -1,47
Etude 074 placebo : -0,96
Etude 074 mirabegron 50 mg : -1,38

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,41
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,10
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : -0,34
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : -0,42

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-0,72 ; -0,09)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,42 ; 0,21)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (-0,66 ; -0,03)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (-0,76 ; -0,08)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 0,003 (#)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,11
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,026 (#)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : 0,001 (#)


. Paramètre : nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)

n
Etude 046 placebo : 480
Etude 046 mirabegron 50 mg : 473
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 475
Etude 047 placebo : 433
Etude 047 mirabegron 50 mg : 425
Etude 074 placebo : 415
Etude 074 mirabegron 50 mg : 426

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 11,71
Etude 046 mirabegron 50 mg : 11,65
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 11,55
Etude 047 placebo : 11,51
Etude 047 mirabegron 50 mg : 11,80
Etude 074 placebo : 11,48
Etude 074 mirabegron 50 mg : 11,66

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : -1,34
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,93
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -1,59
Etude 047 placebo : -1,05
Etude 047 mirabegron 50 mg : -1,66
Etude 074 placebo : -1,18
Etude 074 mirabegron 50 mg : -1,60

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,60
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,25
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : -0,61
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : -0,42

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-0,90 ; -0,29)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,55 ; 0,06)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (-0,98 ; -0,24)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (-0,76 ; -0,08)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,11
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,001 (#)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : 0,015 (#)


. Paramètre : volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)

n
Etude 046 placebo : 480
Etude 046 mirabegron 50 mg : 472
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 475
Etude 047 placebo : 433
Etude 047 mirabegron 50 mg : 424
Etude 074 placebo : 415
Etude 074 mirabegron 50 mg : 426

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 156,7
Etude 046 mirabegron 50 mg : 161,1
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 158,6
Etude 047 placebo : 157,5
Etude 047 mirabegron 50 mg : 156,3
Etude 074 placebo : 164,0
Etude 074 mirabegron 50 mg : 159,3

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : 12,3
Etude 046 mirabegron 50 mg : 24,2
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 25,0
Etude 047 placebo : 7,0
Etude 047 mirabegron 50 mg : 18,2
Etude 074 placebo : 8,3
Etude 074 mirabegron 50 mg : 20,7

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 11,9
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 12,6
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 11,1
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : 12,4

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (6,3 ; 17,4)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (7,1 ; 18,2)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (4,4 ; 17,9)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (6,3 ; 18,6)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : < 0,001 (*)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,001 (#)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : < 0,001 (#)


. Paramètre : intensité moyenne des épisodes d'impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)

n
Etude 046 placebo : 480
Etude 046 mirabegron 50 mg : 472
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 473
Etude 047 placebo : 432
Etude 047 mirabegron 50 mg : 425
Etude 074 placebo : 413
Etude 074 mirabegron 50 mg : 426

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 2,37
Etude 046 mirabegron 50 mg : 2,40
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 2,41
Etude 047 placebo : 2,45
Etude 047 mirabegron 50 mg : 2,45
Etude 074 placebo : 2,36
Etude 074 mirabegron 50 mg : 2,41

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : -0,22
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,31
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,29
Etude 047 placebo : -0,08
Etude 047 mirabegron 50 mg : -0,19
Etude 074 placebo : -0,15
Etude 074 mirabegron 50 mg : -0,29

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,09
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,07
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : -0,11
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : -0,14

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-0,17 ; -0,02)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,15 ; 0,01)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (-0,18 ; -0,04)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (-0,22 ; 0,06)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 0,018 (*)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,085
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,004 (*)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : < 0,001 (‡)


. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I) (critère secondaire)

n
Etude 046 placebo : 283
Etude 046 mirabegron 50 mg : 286
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 289
Etude 047 placebo : 319
Etude 047 mirabegron 50 mg : 297
Etude 074 placebo : 256
Etude 074 mirabegron 50 mg : 251

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 2,43
Etude 046 mirabegron 50 mg : 2,52
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 2,37
Etude 047 placebo : 2,56
Etude 047 mirabegron 50 mg : 2,42
Etude 074 placebo : 2,24
Etude 074 mirabegron 50 mg : 2,33

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : -1,11
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,46
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -1,18
Etude 047 placebo : -0,89
Etude 047 mirabegron 50 mg : -1,32
Etude 074 placebo : -0,95
Etude 074 mirabegron 50 mg : -1,33

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,35
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,07
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : -0,43
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : -0,39

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-0,62 ; -0,05)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,38 ; -0,33)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (-0,72 ; 0,15)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (-0,69 ; -0,08)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 0,003 (*)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,26
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,005 (*)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : 0,002 (‡)


. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'impériosité urinaire de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère secondaire)

n
Etude 046 placebo : 479
Etude 046 mirabegron 50 mg : 470
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 472
Etude 047 placebo : 432
Etude 047 mirabegron 50 mg : 424
Etude 074 placebo : 413
Etude 074 mirabegron 50 mg : 426

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 5,78
Etude 046 mirabegron 50 mg : 5,72
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 5,79
Etude 047 placebo : 5,61
Etude 047 mirabegron 50 mg : 5,90
Etude 074 placebo : 5,42
Etude 074 mirabegron 50 mg : 5,80

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : -1,65
Etude 046 mirabegron 50 mg : -2,25
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -2,07
Etude 047 placebo : -0,82
Etude 047 mirabegron 50 mg : -1,57
Etude 074 placebo : -1,35
Etude 074 mirabegron 50 mg : -1,94

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,60
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,42
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : -0,75
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : -0,59

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-1,02 ; -0,18)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,84 ; -0,00)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (-1,20 ; -0,30)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (-1,01 ; -0,16)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 0,005 (*)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,050 (*)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,001 (*)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : 0,007 (‡)


. Paramètre : satisfaction vis-à-vis du traitement - Echelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)

n
Etude 046 placebo : 428
Etude 046 mirabegron 50 mg : 414
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 425
Etude 047 placebo : 390
Etude 047 mirabegron 50 mg : 387
Etude 074 placebo : 377
Etude 074 mirabegron 50 mg : 388

Valeur initiale moyenne
Etude 046 placebo : 4,11
Etude 046 mirabegron 50 mg : 3,95
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 3,87
Etude 047 placebo : 5,5
Etude 047 mirabegron 50 mg : 5,4
Etude 074 placebo : 5,13
Etude 074 mirabegron 50 mg : 5,13

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etude 046 placebo : 1,89
Etude 046 mirabegron 50 mg : 2,55
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 2,44
Etude 047 placebo : 0,7
Etude 047 mirabegron 50 mg : 1,5
Etude 074 placebo : 1,05
Etude 074 mirabegron 50 mg : 1,88

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 0,66
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,55
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : 0,8
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : 0,83

Intervalle de confiance à 95 %
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (0,25 ; 1,07)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (0,14 ; 0,95)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : (0,4 ; 1,3)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : (0,41 ; 1,25)

Valeur p
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : 0,001 (*)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 0,008 (*)
Etude 047 placebo : --
Etude 047 mirabegron 50 mg : < 0,001 (*)
Etude 074 placebo : --
Etude 074 mirabegron 50 mg : < 0,001 (*)

(†) Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et la région géographique.
(*) Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
(#) Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
(‡) Pas statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.

FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.

Le mirabegron 50 mg une fois par jour a été efficace au premier temps d'évaluation après 4 semaines et l'efficacité a été maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines. Une étude à long terme randomisée, versus contrôle actif, a démontré que l'efficacité était maintenue sur une période de traitement d'un an.

- Amélioration subjective de la qualité de vie liée à la santé
Dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, le traitement des symptômes d'hyperactivité vésicale par le mirabegron administré une fois par jour s'est accompagné d'une amélioration statistiquement significative des mesures suivantes de la qualité de vie liée à la santé par rapport au placebo : satisfaction vis-à-vis du traitement et gêne liée aux symptômes.

- Efficacité chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale ayant reçu ou non un traitement antimuscarinique antérieurement
L'efficacité a été démontrée chez les patients ayant reçu ou non un médicament antimuscarinique antérieurement pour le traitement de l'hyperactivité vésicale. De plus, le mirabegron a été efficace chez les patients qui avaient arrêté le traitement antimuscarinique antérieur en raison d'un effet insuffisant (voir ci-dessous).

Co-critères principaux d'efficacité chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale et ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur

Patients ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur

. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I)

n
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 518
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 506
Etude 046 placebo : 167
Etude 046 mirabegron 50 mg : 164
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 160

Valeur initiale moyenne
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 2,93
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 2,98
Etude 046 placebo : 2,97
Etude 046 mirabegron 50 mg : 3,31
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 2,86

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : -0,92
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -1,49
Etude 046 placebo : -1,00
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,48
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -1,10

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -0,57
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,48
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,10

Intervalle de confiance à 95 %
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : (-0,81 ; -0,33)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-0,90 ; -0,06)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,52 ; 0,32)


. Paramètre : nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)

n
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 704
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 688
Etude 046 placebo : 238
Etude 046 mirabegron 50 mg : 240
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 231

Valeur initiale moyenne
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 11,53
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 11,78
Etude 046 placebo : 11,90
Etude 046 mirabegron 50 mg : 11,85
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 11,76

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : -0,93
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -1,67
Etude 046 placebo : -1,06
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,74
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -1,26

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -0,74
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,68
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,20

Intervalle de confiance à 95 %
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : (-1,01 ; -0,47)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-1,12 ; -0,25)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,64 ; 0,23)


Patients traités préalablement par un antimuscarinique et ayant arrêté ce dernier en raison d'un effet insuffisant

. Paramètre : nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I)

n
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 336
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 335
Etude 046 placebo : 112
Etude 046 mirabegron 50 mg : 105
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 102

Valeur initiale moyenne
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 3,03
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 2,94
Etude 046 placebo : 3,15
Etude 046 mirabegron 50 mg : 3,50
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 2,63

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : -0,86
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -1,56
Etude 046 placebo : -0,87
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,63
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,93

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -0,70
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,76
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,06

Intervalle de confiance à 95 %
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : (-1,01 ; -0,38)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-1,32 ; -0,19)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,63 ; 0,50)


. Paramètre : nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)

n
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 466
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 464
Etude 046 placebo : 159
Etude 046 mirabegron 50 mg : 160
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 155

Valeur initiale moyenne
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : 11,60
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : 11,67
Etude 046 placebo : 11,89
Etude 046 mirabegron 50 mg : 11,49
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : 11,99

Variation moyenne par rapport à la valeur initiale (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : -0,86
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -1,54
Etude 046 placebo : -1,03
Etude 046 mirabegron 50 mg : -1,62
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -1,11

Différence moyenne par rapport au placebo (†)
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : -0,67
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : -0,59
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : -0,08

Intervalle de confiance à 95 %
Etudes combinées (046, 047, 074) placebo : --
Etudes combinées (046, 047, 074) mirabegron 50 mg : (-0,99 ; -0,36)
Etude 046 placebo : --
Etude 046 mirabegron 50 mg : (-1,15 ;-0,04)
Etude 046 toltérodine 4 mg LP : (-0,64 ; 0,47)

Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074 (Europe/Amérique du Nord).
(†) Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, l'étude, le sous groupe, le sous groupe de l'interaction du traitement pour les études combinées et moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, la région géographique, le sous groupe, le sous groupe de l'interaction du traitement pour l'étude 046.

FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le mirabegron dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hyperactivité vésicale idiopathique et dans le traitement de l'hyperactivité détrusorienne neurologique (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après administration orale du mirabegron chez des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue augmente de 29 % pour la dose de 25 mg jusqu'à 35 % pour la dose de 50 mg. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC augmentent de façon plus que proportionnelle dans l'intervalle de doses testées. Dans la population globale d'hommes et de femmes, le doublement de la dose de 50 mg à 100 mg de mirabegron a entraîné une augmentation d'environ 2,9 et 2,6 fois respectivement les valeurs de la Cmax et de l'AUC0-24, tandis qu'une multiplication par 4 de la dose de 50 mg à 200 mg a augmenté d'environ 8,4 et 6,5 fois respectivement les valeurs de la Cmax et l'AUC0-24. En cas d'administration de mirabegron une fois par jour, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours. Après une administration de mirabegron une fois par jour, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est environ le double de celle observée après une dose unique.


* Effet des aliments sur l'absorption

L'administration d'un comprimé de 50 mg avec un repas à haute teneur en lipides a diminué la Cmax et l'AUC de respectivement 45 % et 17 %. Un repas à faible teneur en lipides a diminué la Cmax et l'AUC du mirabegron de respectivement 75 % et 51 %. Dans les études de phase III, le mirabegron a été administré pendant ou en dehors des repas et s'est révélé bien toléré et efficace. Par conséquent, le mirabegron peut être pris pendant ou en dehors des repas à la dose recommandée.


* Distribution

Le mirabegron est fortement distribué. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VAD) est d'environ 1670 L. Le mirabegron est lié aux protéines plasmatiques (à 71 % environ) et présente une affinité modérée pour l'albumine et pour l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le mirabegron se distribue dans les érythrocytes. In vitro, les concentrations érythrocytaires de mirabegron marqué au carbone 14 ont été environ 2 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.


* Biotransformation

Le mirabegron est métabolisé par plusieurs voies impliquant une désalkylation, une oxydation, une glucuroconjugaison (directe) et une hydrolyse des groupements amides. Après administration d'une dose unique de mirabegron marqué au carbone 14, la molécule mère est le principal composant en circulation. Deux principaux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain ; ce sont tous les deux des glycuroconjugués de phase II qui représentent 16 % et 11 % de l'exposition totale. Ces métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.

Sur la base d'études in vitro, il est peu probable que le mirabegron inhibe le métabolisme des médicaments concomitants métabolisés par les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1 du cytochrome P450 car il n'inhibe pas l'activité de ces enzymes aux concentrations cliniquement pertinentes. Le mirabegron n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou des CYP3A. Il n'est pas prévu que le mirabegron entraîne une inhibition cliniquement pertinente du transport des médicaments par les TCO.

Bien que les études in vitro semblent suggérer une contribution du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme oxydatif du mirabegron, les résultats in vivo indiquent que ces isoenzymes jouent un rôle limité dans l'élimination globale. Les études in vitro et ex vivo ont montré l'implication de la butyrylcholinestérase, de l'UGT et éventuellement de l'alcool déshydrogénase (ADH) dans le métabolisme du mirabegron, en plus des CYP3A4 et CYP2D6.

. Polymorphisme du CYP2D6
Après administration d'une dose unique de 160 mg d'une formulation de mirabegron à libération immédiate (LI) chez les volontaires sains ayant un génotype de métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 (servant de substituts pour l'inhibition du CYP2D6), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUCinf ont été plus élevées de 14 % et 19 % que chez les métaboliseurs rapides, ce qui indique que le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l'exposition plasmatique moyenne au mirabegron. Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n'est pas prévue et n'a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n'est nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients qui sont des métaboliseurs lents pour le CYP2D6.


* Elimination

La clairance corporelle totale (Cltot) du plasma est d'environ 57 L/heure. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) est d'environ 50 heures. La clairance rénale (ClR) est d'environ 13 L/h, soit près de 25 % de la Cltot. L'élimination rénale du mirabegron s'effectue essentiellement par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. L'excrétion urinaire du mirabegron sous forme inchangée est dose-dépendante et elle est de l'ordre de 6,0 % après une dose quotidienne de 25 mg à 12,2 % après une dose quotidienne de 100 mg. Après l'administration de 160 mg de 14C-mirabegron chez des volontaires sains, environ 55 % du radiomarqueur sont récupérés dans les urines et 34 % dans les fèces. Le mirabegron sous forme inchangée représente 45 % de la radioactivité urinaire, ce qui indique la présence de métabolites. Le mirabegron sous forme inchangée représente la majorité de la radioactivité fécale.


* Age

Après administration orale de doses répétées chez des volontaires âgés (> ou = 65 ans), la Cmax et l'AUC du mirabegron et de ses métabolites sont similaires à celles observées chez des volontaires plus jeunes (18 à 45 ans).


* Sexe

La Cmax et l'AUC sont plus élevées d'environ 40 % à 50 % chez les femmes que chez les hommes. Les différences des valeurs de la Cmax et de l'AUC observées entre les sexes ont été imputées aux différences de poids corporel et de biodisponibilité.


* Appartenance ethnique

L'appartenance ethnique n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du mirabegron.


* Insuffisance rénale

Après administration d'une dose unique de 100 mg de ce médicament chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD de 60 à 89 mL/min/1,73 m2), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont augmentées respectivement de 6 % et 31 % par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe-MDRD de 30 à 59 mL/min/1,73 m2), les valeurs de la Cmax et de l'AUC sont augmentées respectivement de 23 % et 66 %. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe-MDRD de 15 à 29 mL/min/1,73 m2), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont supérieures de 92 % et 118 %. Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse).


* Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 100 mg de ce médicament chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont augmentées respectivement de 9 % et 19 % par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC sont supérieures respectivement de 175 % et 65 %. La pharmacocinétique du mirabegron n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Les études précliniques ont identifié des organes cibles sensibles à la toxicité du médicament qui concordent avec les observations cliniques. Des élévations transitoires des taux sanguins d'enzymes hépatiques et des modifications des hépatocytes (nécrose et diminution des particules de glycogène) ont été observées chez le rat. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée chez le rat, le lapin, le chien et le singe. Les études de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique ou cancérogène in vivo.

Aucun effet sur la fécondité n'a été observé aux doses sub-létales [équivalentes à 19 fois la dose maximale humaine recommandée (DMHR)]. Les principales observations de l'étude de développement embryofoetal chez le lapin ont inclus des malformations cardiaques (dilatation de l'aorte, cardiomégalie) à des expositions systémiques 36 fois supérieures à celles observées à la DMHR. De plus, des malformations pulmonaires (absence d'un lobe pulmonaire accessoire) et l'augmentation des pertes post-implantation ont été observées chez le lapin à des expositions systémiques 14 fois supérieures à celles observées à la DMHR, alors que chez le rat, des ossifications réversibles ont été notées (côtes ondulées, ossification retardée, diminution du nombre de sternèbres, de métacarpes, ou de métatarses ossifiés) à des expositions systémiques 22 fois plus élevées que celles observées à la DMHR. La toxicité embryofoetale observée apparait à des doses toxiques chez la mère. Les malformations cardiovasculaires observées chez le lapin se sont révélées être médiées par l'activation de l'adrénocepteur bêta 1.

Les études pharmacocinétiques réalisées avec le mirabegron radiomarqué ont montré que la molécule mère et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate, à des concentrations environ 1,7 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques, 4 heures après la dose (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Ce médicament est indiqué dans le traitement symptomatique de l'impériosité urinaire et de la pollakiurie et/ou de l'incontinence urinaire par impériosité pouvant survenir chez les patients adultes présentant un syndrome d'hyperactivité vésicale (HAV).

Ce médicament est indiqué dans le traitement symptomatique de l'impériosité urinaire et de la pollakiurie et/ou de l'incontinence urinaire par impériosité pouvant survenir chez les patients adultes présentant un syndrome d'hyperactivité vésicale (HAV).

Ce médicament est indiqué dans le traitement symptomatique de l'impériosité urinaire et de la pollakiurie et/ou de l'incontinence urinaire par impériosité pouvant survenir chez les patients adultes présentant un syndrome d'hyperactivité vésicale (HAV).

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Voie et mode d'administration

Le comprimé doit être pris avec une boisson ; les comprimés doivent être avalés entiers et ne pas être croqués, fractionnés ou écrasés.
Le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. notice)

Si vous avez oublié de prendre votre médicament, prenez la dose omise dès que vous vous en rendez compte. Si vous devez prendre la prochaine dose dans moins de 6 heures, sautez la dose manquée et continuez à prendre votre médicament au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous avez oublié de prendre plusieurs doses, informez votre médecin et suivez ses conseils.

Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population.

Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population.

L'utilisation de mirabegron n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (Cf. rubrique "Interactions").

Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population.

L'utilisation du mirabegron n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (Cf. rubrique "Interactions").

La sécurité et l'efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".
- Une hypertension artérielle sévère non contrôlée définie par une pression artérielle systolique > ou = 180 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > ou = 110 mm Hg.

Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) ; une réduction de la posologie à 25 mg est recommandée dans cette population sur la base d'une étude de pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Le mirabegron n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas
de contraception.

- Insuffisance rénale
Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population. Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) ; une réduction de la posologie à 25 mg est recommandée dans cette population sur la base d'une étude de pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'utilisation de mirabegron n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (Cf. rubrique "Interactions").

- Insuffisance hépatique
Le mirabegron n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population. L'utilisation du mirabegron n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (Cf. rubrique "Interactions").

- Hypertension artérielle
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle. Il convient de mesurer la pression artérielle à l'instauration et régulièrement au cours du traitement par le mirabegron, en particulier chez les patients atteints d'hypertension artérielle. Les données sont limitées chez les patients atteints d'hypertension artérielle de stade 2 (pression artérielle systolique > ou = 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique > ou = 100 mm Hg).

- Patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis
Le mirabegron, à des doses thérapeutiques, n'a pas démontré d'allongement significatif du QT dans les essais cliniques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Cependant, comme les patients ayant des antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT ou les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, n'étaient pas inclus dans ces études cliniques, les effets du mirabegron chez ces patients ne sont pas connus. La prudence est recommandée lorsque mirabegron est administré chez ces patients.

- Patients présentant une obstruction sous vésicale et patients prenant des médicaments antimuscariniques pour une HAV
Une rétention urinaire, chez des patients ayant une obstruction sous vésicale et chez des patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d'une HAV, a été observée après commercialisation chez des patients prenant du mirabegron. Une étude clinique contrôlée de tolérance chez des patients ayant une obstruction sous vésicale n'a pas démontré une rétention urinaire augmentée chez les patients traités par le mirabegron ; cependant, le mirabegron doit être administré avec précaution chez les patients ayant une obstruction sous vésicale significative. Le mirabegron doit également être administré avec précaution chez les patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d'une HAV.

* Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du mirabegron chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse.

* Femmes en âge de procréer

Le mirabegron n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas
de contraception.


* Fertilité

Il n'a pas été observé d'effets liés au traitement sur la fertilité chez les animaux recevant le mirabegron (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). L'effet du mirabegron sur la fertilité humaine n'a pas été établi.

* Allaitement

Le mirabegron est excrété dans le lait chez les rongeurs et il est donc prévisible qu'il soit présent dans le lait maternel humain (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Il n'a pas été mené d'études pour évaluer l'effet du mirabegron sur la lactation chez la femme, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.
Le mirabegron ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Le mirabegron n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.