Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; Facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII / facteur de von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur de von Willebrand) aux fonctions physiologiques distinctes. Lorsqu'il est injecté à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur de von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à un traitement de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.


* Population d'adultes et d'adolescents âgés de 12 à 65 ans

- Prophylaxie : dans une étude clinique réalisée chez 32 patients adultes atteints d'hémophilie A sévère, la dose mensuelle médiane de simoctocog alfa lors du traitement prophylactique était de 468,7 UI/kg/mois.

- Traitement des hémorragies : la dose médiane de traitement d'épisodes hémorragiques était de 33,0 UI/kg pour les saignements intermittents chez les patients recevant un traitement prophylactique. Dans une autre étude clinique, 22 patients adultes ont été traités à la demande. Au total, 986 épisodes hémorragiques ont été traités avec une dose médiane de 30,9 UI/kg. En règle générale, les saignements mineurs nécessitaient des doses légèrement inférieures, et les saignements plus abondants nécessitaient des doses médianes jusqu'à trois fois plus élevées.

- Prophylaxie individualisée : la prophylaxie individualisée sur base de la PK a été évaluée chez 66 patients adultes déjà traités (PTP) et présentant une hémophilie A sévère. Après une phase de prophylaxie standard de 1 à 3 mois (administration un jour sur deux ou 3 fois par semaine), 44 patients (67 %) sont passés à un schéma d'administration basé sur leur évaluation PK, et 40 patients ont terminé les 6 mois de prophylaxie selon le schéma d'administration et de traitement qui leur avait été attribué. Parmi ces patients, 34 (85 %) ont été traités deux fois par semaine ou moins. 33 patients (82,5 %) n'ont présenté aucune hémorragie et 36 patients (90,0 %) n'ont eu aucun saignement spontané. Le taux de saignement annualisé (TSA) moyen +/- ET était de 1,2 +/- 3,9 et la dose moyenne +/- ET était de 52,2 +/- 12,2 UI/kg par injection et 99,7 +/-25,6 UI/kg par semaine.

Il est à noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.


* Population pédiatrique

Les données ont été obtenues chez 29 enfants préalablement traités âgés de 2 à 5 ans, 31 enfants âgés de 6 à 12 ans et un adolescent de 14 ans. La dose médiane par perfusion prophylactique était de 37,8 UI/kg. Vingt patients ont utilisé des doses médianes de plus de 45 UI/kg. La consommation médiane mensuelle de simoctocog alfa pour la prophylaxie était de 521,9 UI/kg. La dose médiane de simoctocog alfa nécessaire pour traiter les hémorragies chez les enfants (43,9 UI/kg) était supérieure à la dose médiane nécessaire chez les adultes (33,0 UI/kg).Une dose médiane plus élevée a été e nécessaire pour traiter les hémorragies modérées à majeures par rapport aux hémorragies mineures (78,2 UI/kg contre 41,7 UI/kg). Les jeunes enfants ont en général eu besoin de doses médianes plus élevées (6-12 ans : 43,9 UI/kg ; 2-5 ans : 52,6 UI/kg). Ces données ont été corroborées par le suivi à long terme de 49 de ces enfants qui ont bénéficié d'une période de traitement supplémentaire médiane d'environ 30 mois (fourchette de 9,5 à 52 mois). Au cours de cette période, 45 % des enfants n'ont présenté aucun saignement spontané.

Les données des 108 patients non préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère (< 1 % FVIII:C) proviennent d'une étude clinique prospective en ouvert. Dans la majorité des cas, le traitement prophylactique a été instauré après la survenue du premier épisode hémorragique ayant nécessité un traitement.

* Population adulte

Données : Paramètres pharmacocinétiques du simoctocog alfa (dose : 50 UI/kg) chez des patients adultes préalablement traités (âgés de 18 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère (n = 20). Méthode chromogénique

- ASC (UI x heure/ml)
. Moyenne +/- ET : 22,6 +/- 8,0
. Médiane (intervalle) : 22,3 (8,4 - 38,1)

- T1/2 (heures)
. Moyenne +/- ET : 14,7 +/- 10,4
. Médiane (intervalle) : 12,5 (5,4 - 55,6)

- Récupération in-vivo (%/UI/kg)
. Moyenne +/- ET : 2,5 +/- 0,4
Médiane (intervalle) : 2,5 (1,7 - 3,2)

- Cl (ml/heure/kg)
. Moyenne +/- ET : 3,0 +/- 1,2
. Médiane (intervalle) : 2,7 (1,5 - 6,4)

ASC = Aire sous la courbe (FVIII:C), T1/2 = demi-vie terminale, Cl = Clairance, ET = écart-type

Données : Paramètres pharmacocinétiques du simoctocog alfa (dose : 50 UI/kg) chez des enfants préalablement traités âgés de 6 à 12 ans atteints d'hémophilie A sévère (n = 12). Méthode chromogénique

- ASC (UI x heure/ml)
. Moyenne +/- ET : 13,2 +/- 3,4
. Médiane (intervalle) : 12,8 (7,8 - 19,1)

- T1/2 (heures)
. Moyenne +/- ET : 10,0 +/- 1,9
. Médiane (intervalle) : 9,9 (7,6 - 14,1)

- Récupération in vivo (%/UI/kg)
. Moyenne +/- ET : 1,9 +/- 0,4
. Médiane (intervalle) : 1,9 (1,2 - 2,6)

- Cl (ml/heure/kg)
. Moyenne +/- ET : 4,3 +/- 1,2
. Médiane (intervalle) : 4,2 (2,8 - 6,9)

ASC = Aire sous la courbe (FVIII:C), T1/2 = demi-vie terminale, Cl = Clairance, ET = écart-type

Données : Paramètres pharmacocinétiques du simoctocog alfa (dose : 50 UI/kg) chez des enfants préalablement traités âgés de 2 à 5 ans atteints d'hémophilie A sévère (n = 13). Méthode chromogénique

- ASC (UI x heure/ml)
. Moyenne +/- ET : 11,7 +/- 5,3
. Médiane (intervalle) : 10,5 (4,9 - 23,8)

- T1/2 (heure)
. Moyenne +/- ET : 9,5 +/- 3,3
Médiane (intervalle) : 8,2 (4,3 - 17,3)

- Récupération in-vivo (%/UI/kg)
. Moyenne +/- ET : 1,9 +/- 0,3
. Médiane (intervalle) : 1,8 (1,5 - 2,4)

- Cl (ml/heure/kg)
. Moyenne +/- ET : 5,4 +/- 2,4
. Médiane (intervalle) : 5,1 (2,3 - 10,9)

ASC = Aire sous la courbe (FVIII:C), T1/2 = demi-vie terminale, Cl = Clairance, ET = écart-type


* Population pédiatrique

Comme la littérature le mentionne, la récupération et la demi-vie étaient plus faibles chez les jeunes enfants que chez les adultes, et la clairance était plus élevée, ce qui peut être dû en partie au fait que le volume plasmatique par kilogramme de poids corporel est supérieur chez les patients plus jeunes.


* Sous-groupes ajustés sur le poids

Données : Paramètres pharmacocinétiques du simoctocog alfa, ajustés sur le poids (dose : 50 UI/kg) chez des patients adultes préalablement traités (âgés de 18 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère (n = 20)

- n
Tous : n = 20
Poids normal : n = 14
Pré-obésité : n = 4
Obésité : n = 2

- Méthode chromogénique Moyenne +/- ET

. ASC (UI x heure/ml)
.. Tous : 22,6 +/- 8,0
.. Poids normal : 20,4 +/- 6,9
.. Pré-obésité : 24,9 +/- 8,9
.. Obésité : 33,5 +/- 6,5

. T1/2 (heures)
.. Tous : 14,7 +/- 10,4
.. Poids normal : 14,7 +/- 12,1
.. Pré-obésité : 13,4 +/- 5,9
.. Obésité : 17,2 +/- 4,8

. Récupération in vivo (%/UI/kg)
.. Tous : 2,5 +/- 0,4
.. Poids normal : 2,4 +/- 0,4
.. Pré-obésité : 2,7 +/- 0,4
.. Obésité : 2,8 +/- 0,3

. Cl (ml/heure/kg)
.. Tous : 3,0 +/- 1,2
.. Poids normal : 3,2 +/- 1,3
.. Pré-obésité : 2,6 +/- 1,0
.. Obésité : 1,8 +/- 0,4

- Méthode chromogénique Médiane (Intervalle)

. ASC (UI x heure/ml)
.. Tous : 22,3 (8,4 - 38,1)
.. Poids normal : 21,2 (8,4 - 32,6)
.. Pré-obésité : 23,3 (17,4 - 35,5)
.. Obésité : 33,5 (28,9 - 38,1)

. T1/2 (heures)
.. Tous : 12,5 (5,4 - 55,6)
.. Poids normal : 12,3 (5,4 - 55,6)
.. Pré-obésité : 11,2 (9,3 - 22,0)
.. Obésité : 17,2 (13,8 - 20,6)

. Récupération invivo (%/UI/kg)
.. Tous : 2,5 (1,7 - 3,2)
.. Poids normal : 2,4 (1,7 - 3,1)
.. Pré-obésité : 2,8 (2,3 - 3,2)
.. Obésité : 2,8 (2,6 - 3,0)

. Cl (ml/heure/kg)
.. Tous : 2,7 (1,5 - 6,4)
.. Poids normal : 2,8 (1,7 - 6,4)
.. Pré-obésité : 2,5 (1,6 - 3,7)
.. Obésité : 1,8 (1,5 - 2,0)

Poids normal : IMC 18,5-25 kg/m2, Pré-obésité : IMC 25-30 kg/m2, Obésité : IMC > 30 kg/m2

Lors des études précliniques, le simoctocog alfa a permis de restaurer efficacement et sans risque l'hémostase chez des chiens atteints d'hémophilie. Les études toxicologiques ont montré que l'administration intraveineuse locale et l'exposition systémique étaient bien tolérées chez les animaux de laboratoire (rats et singes cynomolgus).

Aucune étude spécifique d'administration répétée à long terme, notamment des études sur la toxicité pour la reproduction, la toxicité chronique et la carcinogénicité, n'a été réalisée avec le simoctocog alfa en raison de la réponse immunitaire aux protéines hétérologues chez toutes les espèces mammifères non humaines.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec le simoctocog alfa.

Les études ex vivo réalisées avec un kit commercialisé pour quantifier la réponse des cellules T aux protéines thérapeutiques indiquent un faible risque d'immunogénicité.