Il existe un risque potentiel de surdosage, en particulier chez les patients pédiatriques âgés de 3 à moins de 12 mois. La prudence est requise lors du calcul du volume d'administration de la dose (Cf. rubriques "Surdosage" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation").

- Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Effets indésirables").
En cas de réactions d'hypersensibilité, le traitement par ce médicament doit être immédiatement arrêté et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Avant l'instauration du traitement, il devra être établi si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité à la ceftazidime, à d'autres céphalosporines ou à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines. Des précautions doivent être prises si la ceftazidime/avibactam est administrée à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non sévère aux pénicillines, aux monobactames ou aux carbapénèmes.

- Diarrhée associée à Clostridium difficile
Une diarrhée associée à Clostridium difficile a été rapportée avec la ceftazidime/avibactam et sa sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). L'arrêt du traitement par ce médicament et l'administration d'un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

- Insuffisance rénale
La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite en fonction du degré d'insuffisance rénale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Des séquelles neurologiques, incluant des tremblements, myoclonies, état de mal épileptique non convulsif, convulsions, encéphalopathie et coma, ont été occasionnellement rapportées avec la ceftazidime dans des cas où la posologie n'a pas été réduite chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance étroite de la clairance de la créatinine estimée est conseillée. Chez certains patients, particulièrement au début du traitement de leur infection, la clairance de la créatinine estimée d'après la créatininémie peut changer rapidement.

- Néphrotoxicité
Le traitement concomitant par de fortes doses de céphalosporines et de médicaments néphrotoxiques tels que les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple furosémide) peut entraîner une altération de la fonction rénale.

- Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique
Une positivation du test direct à l'antiglobuline (TDA ou test de Coombs) s'observe avec l'utilisation de la ceftazidime/avibactam qui peut interférer avec le test de compatibilité sanguine et/ou provoquer une anémie hémolytique auto-immune induite par les médicaments (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Si la séroconversion du TDA chez des patients recevant ce médicament a été très fréquente dans les études cliniques (les valeurs moyennes estimées des séroconversions au cours des études de phase 3 variaient de 3,2 à 20,8 % chez les patients qui avaient un test de Coombs négatif à l'inclusion et au moins à un test de suivi), aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant eu un résultat positif au TDA sous traitement. Cependant, la possibilité qu'une anémie hémolytique survienne lors d'un traitement par ce médicament ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par ce médicament.

- Limites des données cliniques
Les études cliniques d'efficacité et de sécurité de ce médicament ont été conduites dans les IIAc, les IVUc et les PN (y compris les PAVM).

. Infections intra-abdominales compliquées chez les adultes
Dans deux études menées chez des patients ayant une IIAc, le diagnostic le plus fréquent (environ 42 %) était une perforation de l'appendice ou un abcès péri-appendiculaire. Environ 87 % des patients avaient un score APACHE II < ou = 10 et 4,0 % avaient une bactériémie à l'inclusion. Des décès sont survenus chez 2,1 % (18/857) des patients ayant reçu ce médicament et du métronidazole et chez 1,4 % (12/863) des patients ayant reçu du méropénème.
Dans le sous-groupe de patients ayant à l'inclusion une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min, des décès sont survenus chez 16,7 % (9/54) des patients ayant reçu ce médicament et du métronidazole et chez 6,8 % (4/59) des patients ayant reçu du méropénème. Les patients avec une ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min ont reçu une dose plus faible de ce médicament que celle actuellement recommandée pour les patients de ce sous-groupe.

. Infections des voies urinaires compliquées chez les adultes
Dans deux études menées chez des patients ayant une IVUc, 381/1091 (34,9 %) des patients ont été inclus avec une IVUc sans pyélonéphrite alors que 710 (65,1%) ont été inclus avec une pyélonéphrite aiguë (population mMITT). Un total de 81 patients avec IVUc (7,4 %) avait une bactériémie à l'inclusion.

. Pneumonies nosocomiales (dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique) chez les adultes
Dans une seule étude menée chez des patients présentant une pneumonie nosocomiale, 280/808 (34,7 %) avaient une PAVM et 40/808 (5,0 %) avaient une bactériémie à l'inclusion.

. Patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées
L'utilisation de la ceftazidime/avibactam pour traiter les patients présentant des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options thérapeutiques sont limitées, est basée sur l'expérience avec la ceftazidime seule et sur les analyses de la relation pharmacocinétiquepharmacodynamique de la ceftazidime/avibactam (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Spectre d'activité de la ceftazidime/avibactam
La ceftazidime a peu ou aucune activité contre la majorité des bactéries à Gram positif et des anaérobies (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques"). D'autres antibiotiques devront être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

L'avibactam est un inhibiteur de nombreuses enzymes qui inactivent la ceftazidime, dont les bêta-lactamases de classe Ambler A et C. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-bêta-lactamases) et n'est pas capable d'inhiber beaucoup d'enzymes de classe D (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Organismes non sensibles
L'utilisation prolongée peut favoriser la prolifération d'organismes non sensibles (par exemple entérocoques, champignons), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou d'autres mesures appropriées.

- Interactions avec les tests de laboratoire
La ceftazidime peut interférer avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict, de Fehling, Clinitest) utilisées pour la détection de la glycosurie conduisant à des faux positifs. La ceftazidime n'interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie.

- Régime contrôlé en sodium
Ce médicament contient environ 146 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 7,3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 grammes de sodium pour un adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 22 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. Ce médicament est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doit être pris en compte lors de l'administration de ce médicament à des patients qui suivent un régime hyposodé.

Ce médicament peut être dilué avec des solutions contenant du sodium (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation"), et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

- Population pédiatrique
Il existe un risque potentiel de surdosage, en particulier chez les patients pédiatriques âgés de 3 à moins de 12 mois. La prudence est requise lors du calcul du volume d'administration de la dose (Cf. rubriques "Surdosage" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation").

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020