Classe pharmacothérapeutique : Code ATC : M09AX07


* Mécanisme d'action

Le nusinersen est un oligonucléotide antisens (AON) qui augmente le pourcentage d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène codant pour la protéine SMN2 (survival motor neurone 2 – protéine de survie des motoneurones) en se liant à un site
d'inactivation de l'épissage intronique (ISS-N1) présent dans l'intron 7 de l'ARN pré-messager (pré-ARNm) de SMN2. Par sa liaison, l'AON déplace les facteurs d'épissage, ce qui inhibe normalement l'épissage. Le déplacement de ces facteurs entraîne la rétention de l'exon 7 dans l'ARNm de SMN2 et lorsque l'ARNm de SMN2 est synthétisé, il peut donc être traduit en protéine SMN fonctionnelle de pleine longueur. L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire progressive due à des mutations du gène SMN1 dans le chromosome 5q. Un second gène, SMN2, situé près de SMN1, est responsable de la synthèse d'une faible quantité de protéine SMN. La SMA est un tableau clinique dont la gravité de la maladie est liée au faible nombre de copies du gène SMN2 présentes et à la précocité d'apparition des symptômes.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Patients symptomatiques

+ Forme infantile

L'étude CS3B (ENDEAR) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé, menée chez 121 nourrissons symptomatiques âgés de 7 mois ou moins ayant un diagnostic de SMA (apparition des symptômes avant l'âge de 6 mois). L'étude CS3B visait à évaluer l'effet de Nusinersen sur la fonction motrice et la survie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Nusinersen ou des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 6 à 442 jours.

L'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de respectivement 6,5 semaines et 8 semaines chez les patients traités par Nusinersen et les patients du groupe recevant le traitement simulé, 99 % des patients étant porteurs de deux copies du gène SMN2 et donc considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian auquel les patients ont reçu la première dose était de 164,5 jours chez les patients traités et de 205 jours chez les patients du groupe de traitement simulé. Les caractéristiques cliniques initiales étaient très similaires chez les patients traités par Nusinersen et les patients du groupe de traitement simulé, à l'exception du fait que par rapport aux patients du groupe de traitement simulé, il était observé à l'inclusion chez les patients traités par Nusinersen des taux plus élevés de respiration paradoxale (89 % versus 66 %), de pneumonie ou de symptômes respiratoires (35 % versus 22 %), de difficultés de déglutition ou d'alimentation (51 % versus 29 %) et de nécessité d'une assistance respiratoire (26 % versus 15 %).

Lors de l'analyse finale, le pourcentage de patients ayant atteint la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur était significativement plus élevé dans le groupe Nusinersen (51 %) que dans le groupe de traitement simulé (0 %) (p < 0,0001). Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au décès ou à la mise sous ventilation permanente (ventilation pendant = 16 heures par jour en continu pendant plus de 21 jours en l'absence d'événement aigu réversible ou trachéotomie). Des effets statistiquement significatifs sur la survie sans événement, la survie globale, le pourcentage de patients répondant à la définition de répondeur pour les étapes du développement moteur et le pourcentage de patients obtenant une amélioration d'au moins 4 points du score d'évaluation de la fonction motrice CHOP INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) par rapport au score initial ont été observés chez les patients du groupe Nusinersen par rapport aux patients du groupe de traitement simulé (voir ci-dessous).

Dans la population d'analyse de l'efficacité, 18 patients (25 %) du groupe Nusinersen et 12 patients (32 %) du groupe de traitement simulé ont eu besoin d'une ventilation permanente. Sur ces patients, 6 (33 %) du groupe Nusinersen et 0 (0 %) du groupe de traitement simulé répondaient aux critères définis par le protocole de répondeur pour les étapes du développement moteur.

. Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse finale : Étude CS3B

- Paramètre d'efficacité : Survie sans événement(1)
- Nombre de patients décédés ou placés sous ventilation permanente :
. Patients traités par Nusinersen : 31 (39 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 28 (68 %)
. Risque relatif (IC à 95 %) : 0,53 (0,32 ; 0,89)
. Valeur p(2) : p = 0,0046

- Paramètre d'efficacité : Survie globale (1)
- Nombre de patients décédés :
. Patients traités par Nusinersen : 13 (16 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 16 (39 %)
. Risque relatif (IC à 95 %) : 0,37 (0,18 ; 0,77)
. Valeur p : p = 0,0041

- Paramètre d'efficacité : Fonction motrice : Étapes du développement moteur (3)
- Pourcentage répondant aux critères prédéfinis de répondeur en termes d'atteinte des étapes du développement moteur (HINE section 2)(4,5)
. Patients traités par Nusinersen : 37 (51 %)(1) p < 0,0001
Pourcentage au jour 1837 : 41 %
Pourcentage au jour 3027 : 45 %
Pourcentage au jour 3947 : 54 %
. Patients recevant le traitement simulé : 0 (0 %)
Pourcentage au jour 1837 : 5 %
Pourcentage au jour 3027 : 0 %
Pourcentage au jour 3947 : 0 %
- Pourcentage présentant une amélioration du score total des étapes du développement moteur :
. Patients traités par Nusinersen : 49 (67 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 5 (14 %)
- Pourcentage présentant une détérioration du score total des étapes du développement moteur :
. Patients traités par Nusinersen : 1 (1 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 8 (22 %)

- Paramètre d'efficacité : CHOP INTEND(3)
- Pourcentage obtenant une amélioration de 4 points
. Patients traités par Nusinersen : 52 (71 %) p < 0,0001
. Patients recevant le traitement simulé : 1 (3 %)
- Pourcentage présentant une détérioration de 4 points
. Patients traités par Nusinersen : 2 (3 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 17 (46 %)
- Pourcentage obtenant tout niveau d'amélioration
. Patients traités par Nusinersen : 53 (73 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 1 (3 %)
- Pourcentage présentant tout niveau de détérioration
. Patients traités par Nusinersen : 5 (7 %)
. Patients recevant le traitement simulé : 18 (49 %)

(1) L'étude CS3B a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire (un pourcentage significativement plus élevé de patients a atteint la définition de répondeur en termes d'étapes du développement moteur dans le groupe Nusinersen (41 %) que dans le groupe de traitement simulé (0 %) p < 0,0001).
(2) Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées sur la population en intention de traiter (ITT, Nusinersen n = 80 ; traitement simulé n = 41).
(3) Lors de l'analyse finale, les analyses des scores CHOP INTEND et des étapes du développement moteur ont été effectuées sur la population d'analyse de l'efficacité (Nusinersen n=73 ; traitement simulé n=37).
(4) Évalué lors de la visite du jour 183, du jour 302 ou du jour 394 en fonction de la date la plus éloignée de la visite initiale.
(5) Selon l'échelle Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) section 2 : patient présentant une augmentation > ou = 2 points (ou score maximal) de la capacité à donner des coups de pied OU une augmentation > ou = 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher ET une amélioration au lieu de détérioration dans plus de catégories d'étapes du développement moteur, défini comme répondeur pour cette analyse principale.
(6) Les pourcentages de répondeurs en termes d'étapes du développement moteur aux jours 183, 302 et 394 sont basés sur les populations évaluables lors de ces visites.

Ces résultats sont corroborés par une étude de phase II en ouvert menée chez des patients ayant un diagnostic de SMA symptomatiques (CS3A). L'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques était de 56 jours et les patients étaient porteurs de deux copies (n = 17) ou de trois copies (n = 2) du gène SMN2 (nombre de copies inconnu pour un patient). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I. L'âge médian lors de la première dose était de 162 jours.

Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, la durée de participation médiane des patients à l'étude était de 670 jours. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une amélioration dans une ou plusieurs catégories d'étapes du développement moteur (selon l'échelle HINE section 2 : augmentation > ou = 2 points (ou score maximal) de la capacité à donner des coups de pied ou de la préhension volontaire OU augmentation > ou = 1 point pour les étapes du développement moteur contrôle de la tête, se retourner, s'asseoir, marcher à quatre pattes, se tenir debout ou marcher). À cette date, 13 des 20 patients (65 %) avaient atteint le critère principal, avec une amélioration maintenue de l'atteinte moyenne des étapes du développement moteur au cours du temps. Il a été observé une amélioration maintenue du score CHOP INTEND moyen entre l'inclusion et le jour 694 (variation moyenne de 16,90). Au total, 11 patients sur 20 (55 %) avaient atteint le critère d'augmentation > ou = 4 points du score CHOP INTEND total lors de leur dernière visite de l'étude avant le gel des données.

+ Forme d'apparition plus tardive

L'étude CS4 (CHERISH) est une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre traitement simulé, menée chez 126 patients symptomatiques présentant une SMA d'apparition plus tardive (apparition des symptômes après l'âge de 6 mois). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Nusinersen (trois doses d'attaque et doses d'entretien tous les 6 mois) ou des injections simulées, avec une durée de traitement allant de 170 à 470 jours. L'âge médian lors de la sélection était de 3 ans et l'âge médian lors de l'apparition des signes et symptômes cliniques de SMA était de 11 mois. La majorité des patients (88 %) sont porteurs de trois copies du gène SMN2 (deux copies chez 8 % des patients, quatre copies chez 2 % et nombre de copies inconnu chez 2 %). Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type II ou III. Les caractéristiques cliniques initiales étaient généralement comparables, à l'exception d'un déséquilibre dans le pourcentage de patients ayant déjà atteint l'étape de se tenir debout sans soutien (13 % des patients du groupe Nusinersen et 29 % des patients du groupe de traitement simulé) ou de marcher avec une assistance (24 % des patients du groupe Nusinersen et 33 % des patients du groupe de traitement simulé).

Une analyse intermédiaire a été effectuée lorsque l'évaluation du mois 6 a été réalisée chez tous les patients et que l'évaluation du mois 15 a été réalisée chez au moins 39 patients (Cf ci-dessous). Le critère principal évalué au moment de l'analyse intermédiaire était la variation du score de l'échelle HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) au mois 15 par rapport au score initial.

L'analyse principale a été effectuée sur la population ITT (Nusinersen : n = 84 ; traitement simulé : n = 42) et les données HFMSE après l'inclusion chez les patients sans visite du mois 15 ont été imputées selon la méthode d'imputation multiple. Par rapport aux patients recevant les injections simulées, il a été observé chez les patients traités par Nusinersen une amélioration statistiquement significative du score HFMSE par rapport au score initial. Une analyse du sous-groupe de patients de la population ITT qui avaient des valeurs observées au mois 15 a montré des résultats uniformes, statistiquement significatifs. Les résultats descriptifs des autres mesures fonctionnelles incluant le test de fonction des membres supérieurs Revised Upper Limb Module (RULM) et l'atteinte des étapes du développement moteur de l'OMS sont présentés ci-dessous.

L'amélioration de la fonction motrice a été plus précoce et plus importante lorsque le traitement était instauré rapidement après l'apparition des symptômes que lorsque sa mise en route était différée ; cependant, les deux groupes ont obtenu un bénéfice par rapport aux patients recevant le traitement simulé.

. Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires lors de l'analyse intermédiaire : Étude CS4(1)

- Score HFMSE :
-> Variation du score HFMSE total au mois 15 par rapport au score initial(1,2)
. Patients traités par Nusinersen : 4,0 (IC à 95 % : 2,9 ; 5,1)(3) p = 0,000000(2)
. Patients recevant le traitement simulé : -1,9 (IC à 95 % : -3,8 ; 0,0)(3)
-> Pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration > ou = 3 points par rapport au score initial(1,4)
. Patients traités par Nusinersen : 57,3 %
. Patients recevant le traitement simulé : 20,5 %


- RULM : Variation moyenne du score RULM total au mois 15 par rapport au score initial(1,2,4)
. Patients traités par Nusinersen : 3,7
. Patients recevant le traitement simulé : 0,3

- Étapes de développement moteur de l'OMS :
-> Pourcentage de patients ayant atteint une des étapes du développement moteur au mois 15(4,5)
. Patients traités par Nusinersen : 17,1
. Patients recevant le traitement simulé : 10,5
-> Nombre moyen de nouvelles étapes du développement moteur atteintes(4,5)
. Patients traités par Nusinersen : 0,2 (intervalle, 0 – 2)
. Patients recevant le traitement simulé : -0,1 (intervalle, -1 – 1)(3)

(1) L'étude CS4 a été arrêtée après une analyse statistique positive du critère d'évaluation principal.
(2) Moyenne des moindres carrés.
(3) Une valeur négative indique une détérioration, une valeur positive indique une amélioration.
(4) N'ont pas fait l'objet de tests statistiques lors de l'analyse intermédiaire.
(5) L'atteinte des étapes de l'OMS a été évaluée sur la population d'analyse intermédiaire de l'efficacité (IES - Interim Efficacy Set, Nusinersen n = 35 ; traitement simulé n = 19) ; les analyses sont basées sur les données imputées lorsque des données sont manquantes).

Ces résultats sont corroborés par deux études en ouvert (études CS2 et CS12). L'analyse a inclus 28 patients qui avaient reçu leur première dose dans l'étude CS2 et sont ensuite entrés dans la phase d'extension, l'étude CS12. Les patients inclus dans les études étaient âgés de 2 à 15 ans au moment de la première dose. Sur les 28 patients, trois étaient âgés d'au moins 18 ans lors de leur dernière visite. Un des 28 patients était porteur de deux copies du gène SMN2, 21 patients étaient porteurs de trois copies et 6 de quatre copies.

Les patients ont été évalués pendant une période de traitement de 3 ans. Il a été observé une amélioration maintenue chez les patients atteints de SMA de type II, avec une amélioration moyenne de 12,3 (écart-type (ET) 5,46, n = 6) du score HFSME par rapport au score initial, un score total moyen de 35,3 (ET 12,58) après 1 050 jours de traitement et sans plateau constaté. Les patients atteints de SMA de type III ont présenté une amélioration moyenne de 1,6 (ET 3,91, n = 7) du score HFSME par rapport au score initial, avec un score total moyen de 53,0 (ET 9,22) après 1 050 jours.

Le test de marche de 6 minutes (TM6) n'était réalisé que chez les patients ambulatoires. Chez ces patients, il a été observé une amélioration moyenne de 96,7 mètres (ET 42,36, n = 6), avec une distance moyenne au TM6 de 278,2 mètres (ET 157,58) après 1 050 jours. Deux patients ambulatoires non autonomes antérieurement (type III) sont devenus capables de marcher sans assistance, ainsi qu'un patient qui n'était pas ambulatoire auparavant (type II).

- Nourrissons présymptomatiques

L'étude CS5 (NURTURE) est une étude en ouvert menée chez des nourrissons présymptomatiques ayant un diagnostic génétique de SMA, qui ont été inclus à l'âge de 6 semaines ou moins. Les patients de cette étude étaient considérés comme très susceptibles de développer une SMA de type I ou II. L'âge médian au moment de la première dose était de 19 jours.

Lors de l'analyse intermédiaire, la visite du jour 64 avait été effectuée chez 18 des 20 patients, qui composaient ainsi la population d'analyse de l'efficacité (deux copies du gène SMN2, n = 13, trois copies, n = 5). La durée médiane de participation à l'étude était de 317,5 jours. Le critère principal évalué au moment de l'analyse intermédiaire était le délai jusqu'au décès ou jusqu'à une intervention d'assistance respiratoire (définie comme une ventilation invasive ou non invasive pendant > ou = 6 heures par jour en continu pendant > ou = 7 jours consécutifs OU une trachéotomie). Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, le critère principal de décès ou d'intervention d'assistance respiratoire n'était atteint chez aucun patient.

Les patients ont atteint des étapes inattendues lors d'une SMA de type I ou II et qui concordent plutôt avec un développement normal. Par rapport à l'inclusion, des améliorations des étapes du développement moteur sur l'échelle HINE avaient été obtenues chez 16 patients (89 %) de la population d'analyse de l'efficacité lors de l'analyse intermédiaire. Douze patients pouvaient s'asseoir sans aide, neuf pouvaient se tenir debout avec ou sans soutien et six pouvaient marcher avec ou sans assistance.

Seize patients (89 %) ont présenté une amélioration > ou = 4 points du score CHOP INTEND total, dont sept ont obtenu le score total maximal de 64. Un patient (6 %) a présenté une diminution > ou = 4 points du score CHOP INTEND total.

Le pourcentage de patients développant une SMA cliniquement avérée a été évalué chez les patients qui avaient atteint la visite du jour 365 lors de l'analyse intermédiaire (n = 9). Les critères de SMA cliniquement avérée définis par le protocole étaient : poids pour l'âge en dessous du 5e percentile de l'OMS, diminution > ou = 2 percentiles principaux sur la courbe de poids pour l'âge, pose d'une gastrostomie percutanée et/ou incapacité à atteindre les étapes de développement attendues en fonction de l'âge selon l'échelle OMS (s'asseoir sans aide, se tenir debout avec une assistance et marcher à quatre pattes). Cinq patients (56 %) ont obtenu une prise de poids et atteint les étapes de l'OMS concordant avec un développement normal. Alors que 4 patients (44 %) (tous porteurs de deux copies du gène SMN2) répondaient aux critères définis par le protocole, ils ont présenté une prise de poids et atteint les étapes de l'OMS, y compris la capacité à s'asseoir sans aide, de façon incohérente avec la SMA de type I.

La pharmacocinétique (PK) à doses uniques et répétées du nusinersen administré par injection intrathécale a été déterminée chez des enfants et adolescents ayant un diagnostic d'amyotrophie spinale.


* Absorption

L'injection intrathécale de nusinersen dans le LCR permet au nusinersen d'être totalement disponible pour la distribution dans les tissus du système nerveux central (SNC) cibles à partir du LCR. Les concentrations résiduelles moyennes de nusinersen dans le LCR montraient une accumulation d'environ 1,4 à 3 fois après des doses de charge et d'entretien répétées et atteignaient l'état d'équilibre en 24 mois environ. Après administration intrathécale, les concentrations résiduelles de nusinersen dans le plasma étaient relativement faibles par rapport aux concentrations résiduelles dans le LCR. Les valeurs médianes du temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) étaient de 1,7 à 6,0 heure(s). Les valeurs moyennes de la Cmax plasmatique et de l'ASC augmentaient de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l'éventail de doses évalué. Il n'y a pas d'accumulation dans les mesures de l'exposition plasmatique (Cmax et ASC) après administration de doses répétées.


* Distribution

Les données d'autopsie de patients (n = 3) montrent que le nusinersen administré par voie intrathécale est largement distribué dans le SNC, des concentrations thérapeutiques étant atteintes dans les tissus cibles de la moelle épinière. La présence du nusinersen dans les neurones et dans d'autres types de cellules de la moelle épinière et du cerveau et dans des tissus périphériques tels que le muscle squelettique, le foie et le rein, a également été démontrée.


* Biotransformation

Le nusinersen est métabolisé lentement et essentiellement par hydrolyse induite par des exonucléases (3' et 5') et n'est pas un substrat ni un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du CYP450.


* Élimination

La demi-vie terminale moyenne dans le LCR estimée est de 135 à 177 jours. La principale voie d'élimination devrait être l'excrétion urinaire du nusinersen et de ses métabolites.


* Interactions

Les études in vitro ont indiqué que le nusinersen n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du métabolisme oxydatif faisant intervenir le CYP450 et qu'il ne devrait donc pas interférer avec d'autres médicaments pour ces voies métaboliques. Le nusinersen n'est pas un substrat ni un inhibiteur des transporteurs humains BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ou BSEP.


* Caractéristiques dans les populations particulières

- Insuffisance rénale et hépatique
La pharmacocinétique du nusinersen chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée. L'effet de l'insuffisance rénale ou hépatique en tant que covariable n'a pas pu être évalué de façon approfondie dans le modèle PK de population en raison de la rareté des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative. Les analyses PK de population n'ont pas révélé de corrélation apparente entre les marqueurs biochimiques rénaux et hépatiques et la variabilité interindividuelle.

- Groupe ethnique
La majorité des patients étudiés étaient caucasiens. L'analyse PK de population semble indiquer qu'il est peu probable que le groupe ethnique ait une influence sur la PK du nusinersen.

* Cancérogenèse

Il n'a pas été effectué d'études à long terme chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène du nusinersen.


* Mutagenèse

Il n'a pas été mis en évidence de génotoxicité du nusinersen.


* Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur la reproduction ont été effectuées chez la souris et le lapin avec l'administration de nusinersen par voie sous-cutanée. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle, le développement embryonnaire et foetal ou le développement pré- et post-natal n'a été observé.


* Toxicologie

Dans les études de toxicologie à doses répétées (d'une durée de 14 semaines et 53 semaines) avec administration par voie intrathécale chez des singes cynomolgus juvéniles, le nusinersen a été bien toléré. L'exception était un déficit aigu transitoire des réflexes spinaux qui est survenu aux doses les plus élevées dans chaque étude (3 ou 4 mg par dose, équivalant à 30 ou 40 mg par dose intrathécale chez les patients). Ces effets ont été observés dans les heures suivant l'administration de la dose et se sont généralement résolus en 48 heures.

Dans l'étude d'administration intrathécale de 53 semaines chez le singe cynomolgus, il n'a pas été observé d'effets toxiques à des doses représentant jusqu'à 14 fois la dose d'entretien annuelle recommandée chez l'homme.