Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autre agent antinéoplasique, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC26.


* Mécanisme d'action

L'inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD22 qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. L'inotuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G soustype 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD22. La petite molécule, la N-acétylgamma- calichéamicine, est un produit cytotoxique.

La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison dissociable par un acide. Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse d'inotuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gammacalichéamicine diméthylhydrazide par le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide cause des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques dans le cadre de l'Étude 1 portant sur la LAL

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une LAL, d'expression positive du CD22, en rechute ou réfractaire ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, multinationale, en ouvert (Étude 1) dans laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir inotuzumab ozogamicine (N = 164 [164 traitements reçus]) ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur (N = 162 [143 traitements reçus]), plus précisément fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF (FLAG) (N = 102 [93 traitements reçus]), mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 traitements reçus]) ou cytarabine à doses élevées (HIDAC) (N = 22 [17 traitements reçus]).

Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, d'expression positive du CD22, avec chromosome Philadelphie négatif (Ph-) ou Ph+.

L'expression du CD22 a été évaluée selon une méthode de cytométrie en flux à partir d'une aspiration de moelle osseuse. Chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié, un échantillon de sang périphérique a été analysé. À défaut, l'expression du CD22 a été évaluée à l'aide de l'immunohistochimie chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié et dont le taux de blastes circulants était insuffisant.

Au cours de l'étude clinique, certains tests locaux avaient une sensibilité inférieure à celle des tests du laboratoire central. Par conséquent, seuls les tests validés, disposant d'une sensibilité élevée avérée, doivent être utilisés.

Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires > ou = 5 % et avoir reçu 1 ou 2 chimiothérapies d'induction préalables pour le traitement de la LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B avec Ph+ devaient avoir connu un échec de traitement avec au moins 1 ITK de seconde ou troisième génération et une chimiothérapie standard. Les données 1 (Cf. rubrique "Posologie") présente le schéma posologique utilisé pour traiter les patients.

Les co-critères d'évaluation primaires étaient la RC/RCh, évalués par un comité d'adjudication du critère d'évaluation (EAC) indépendant en aveugle, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la négativité de la maladie résiduelle (MRD), la durée de la rémission (DR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). L'analyse principale de la RC/RCh et de la négativité de la MRD a été effectuée chez les 218 premiers patients randomisés et l'analyse de la SG, de la SSP, de la DR, et du taux de GCSH a été effectuée sur l'ensemble des 326 patients randomisés.

Parmi les 326 patients randomisés (population ITT), 215 (66 %) avaient préalablement reçu 1 schéma thérapeutique et 108 (33 %) avaient préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques pour la LAL. L'âge médian était de 47 ans (intervalle : 18 - 79 ans), 206 (63 %) patients avaient présenté une durée de première rémission < 12 mois, et 55 (17 %) patients avaient fait l'objet d'une GCSH avant de recevoir inotuzumab ozogamicine ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au total, 276 (85 %) patients présentaient une LAL Ph-. Parmi les 49 (15 %) patients qui présentaient une LAL Ph+, 4 patients n'avaient pas reçu d'ITK préalable, 28 patients avaient reçu 1 ITK préalable et 17 patients avaient reçu 2 ITK préalables. Dasatinib a été l'ITK le plus administré (42 patients) devant l'imatinib (24 patients).

Les caractéristiques initiales étaient similaires chez les 218 premiers patients randomisés.

Sur les 326 patients (population ITT), 253 patients avaient une expression du CD22 évaluée aussi bien par le laboratoire local que le laboratoire central. Selon les tests du laboratoire central et local, 231/253 (91,3 %) patients et 130/253 (51,4 %) patients, respectivement, avaient > ou = 70 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion.

Les données 6 présentent les résultats d'efficacité issus de cette étude.

Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients > ou = 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

- RC (a) / RCh (b) ; n (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 88 (80,7 %) [72,1 % – 87,7 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 32 (29,4 %) [21,0 % – 38,8 %]- Valeur de p bilatérale < 0,0001

- RCa ; n (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 39 (35,8 %) [26,8 % – 45,5 %] - Valeur de p bilatérale = 0,0022
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 19 (17,4 %) [10,8 % – 25,9 %] - Valeur de p bilatérale = 0,0022

- RChb ; n (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 49 (45,0 %) [35,4 % – 54,8 %] -Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 13 (11,9 %) [6,5 % – 19,5 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

- Négativité de la MRD (c) pour les patients obtenant une RC/RCh ; tauxd (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 69/88 (78,4 %) [68,4 % – 86,5 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 9/32 (28,1 %) [13,7 % – 46,7 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients > ou = 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

- SG médiane ; mois [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 164) : 7,7 [6,0 à 9,2] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,751 [0,588 – 0,959] - Valeur de p bilatérale = 0,0210
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) : 6,2 [4,7 à 8,3] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,751 [0,588 – 0,959] - Valeur de p bilatérale = 0,0210

- SSP (e),(f) médiane ; mois [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 164) : 5,0 [3,9 – 5,8] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,450 [0,348 – 0,581] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) : 1,7 [1,4 – 2,1] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,450 [0,348 – 0,581] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

- DR (g) médiane ; mois [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 164) : 3,7 [2,8 à 4,6] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,471 [0,366 – 0,606] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) : 0,0 [-,-] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,471 [0,366 – 0,606] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; Ara- C = cytarabine ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; EAC = comité d'adjudication du critère d'évaluation ; FLAG = fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF ; HIDAC = cytarabine à doses élevées ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; ITT = intention de traiter ; MRD = maladie résiduelle minimale ; MXN = mitoxantrone ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.

(a) La RC, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > ou = 100 × 10 puissance 9/l et NAN > ou = 1 × 10 puissance 9/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
(b) La RCh, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes < 100 × 10 puissance 9/l et/ou NAN < 1 × 10 puissance 9/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
(c) Une négativité de la MRD a été définie par une cytométrie en flux sur la base des cellules leucémiques comprenant < 1 × 10-4 (< 0,01 %) de cellules nucléées de la moelle osseuse.
(d) Le taux était défini par le nombre de patients ayant atteint une négativité de la MRD divisé par le nombre de
patients ayant obtenu une RC/RCh selon l'EAC.
(e) La SSP était définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la
première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective,
récidive après RC/RCh, arrêt du traitement en raison d'une détérioration globale de l'état de santé), et début
d'un nouveau traitement d'induction ou d'une GCSH post-traitement sans atteinte d'une RC/RCh.
(f) Selon la définition standard de la SSP, définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective et récidive après RC/RCh), le RR était de 0,568 (valeur de p bilatérale = 0,0002) et la SSP médiane était de 5,6 mois et de 3,7 mois dans les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement.
(g) La durée de la rémission était définie par l'intervalle de temps écoulé depuis la première réponse de RCa ou
de RChb selon l'évaluation de l'investigateur jusqu'à la date de survenue d'un événement de SSP ou jusqu'à
la date de censure si aucun événement de SSP n'a été documenté. L'analyse reposait sur la population en
intention de traiter (ITT), les patients ne présentant pas de rémission se voyant attribuer une durée nulle et
constituant un événement.

Parmi les 218 premiers patients randomisés, 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC ont obtenu une RC/RCh lors des Cycles 1 et 2, respectivement, dans le groupe inotuzumab ozogamicine. Aucun autre patient n'a obtenu une RC/RCh après le Cycle 3 dans le groupe inotuzumab ozogamicine .

Les résultats négatifs de RC/RCh et de MRD obtenus chez les 218 premiers patients randomisés ont été en adéquation avec ceux observés chez l'ensemble des 326 patients randomisés.

Parmi les 326 patients randomisés, la probabilité de survie à 24 mois était de 22,8 % dans le groupe

Inotuzumab ozogamicine et de 10 % dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur.

Au total, 79/164 (48,2 %) patients du bras inotuzumab ozogamicine et 36/162 (22,2 %) patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur ont fait l'objet d'une GCSH de suivi. 70 patients et 18 patients les bras inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement, ont directement bénéficié d'une GCSH. Parmi ces patients qui ont directement bénéficié d'une GCSH, la durée médiane a été de 4,8 semaines (intervalle : 1 – 19 semaines) entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH. Une amélioration de la SG pour le bras inotuzumab ozogamicine versus bras chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée chez les patients qui ont fait l'objet d'une GCSH. Bien qu'il y ait eu une fréquence plus élevée de décès précoces post-GCSH (au Jour 100) dans le bras inotuzumab ozogamicine, un bénéfice en matière de survie tardive était évident pour inotuzumab ozogamicine. Chez les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi, la SG médiane était de 11,9 mois (IC à 95 % : 9,2 ; 20,6) pour inotuzumab ozogamicineversus 19,8 mois (IC à 95 % : 14,6 ; 26,7) pour la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au 24e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5) versus 35,5 % (IC à 95 % : 20,1 ; 51,3) pour inotuzumab ozogamicine et la chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. De plus, au 24e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5)
pour les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi versus 8,0 % (IC à 95 % : 3,3 ; 15,3) pour les patients n'ayant pas fait l'objet d'une GCSH de suivi dans le bras inotuzumab ozogamicine.

Une amélioration de la SG pour inotuzumab ozogamicineversus la chimiothérapie au choix de l'investigateur a été
observée pour tous les facteurs de stratification, notamment : la durée de première rémission > ou = 12 mois, le statut de rattrapage 1 et l'âge lors de la randomisation < 55 ans. Pour les patients présentant d'autres facteurs pronostiques (Ph-, aucune GCSH antérieure, > ou = 90 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion, aucun blaste périphérique à l'inclusion, et taux d'hémoglobine à l'inclusion > ou = 10 g/dl, d'après les analyses exploratoires), une tendance à l'amélioration de la SG avec inotuzumab ozogamicine a été observée. Les patients présentant des réarrangements du gène de la leucémie de lignée mixte (MLL), y compris la t (4;11), qui présentaient généralement une expression du CD22 diminuée avant le traitement, ont présenté une aggravation de la SG suite à
l'administration du traitement par inotuzumab ozogamicineou par la chimiothérapie au choix de l'investigateur.

En ce qui concerne les résultats rapportés par les patients, la majorité des scores concernant l'évaluation des symptômes de la maladie et de qualité de vie étaient plus favorables aux patients du bras inotuzumab ozogamicine qu'aux patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les résultats rapportés par les patients, mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30), ont été significativement améliorés pour inotuzumab ozogamicine d'après les scores moyens estimés après l'inclusion (inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) et ce au niveau du fonctionnement sur le plan professionnel (64,7 versus 53,4 ; légère amélioration), de la fonction physique (75,0 versus 68,1 ; légère amélioration), du fonctionnement social (68,1 versus 59,8 ; amélioration moyenne) et de la perte d'appétit (17,6 versus 26,3 ; légère amélioration), comparativement au bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Une tendance plus favorable aux patients du bras inotuzumab ozogamicine (légère
amélioration) a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion (inotuzumab ozogamicine et choix de l'investigateur, respectivement) tant au niveau de l'état de santé global/la Qualité de Vie (QdV) (62,1 versus 57,8) que des groupes de fonctionnement que sont le fonctionnement cognitif (85,3 versus 82,5), la dyspnée (14,7 versus 19,4), la diarrhée (5,9 versus 8,9), la fatigue (35,0 versus 39,4). Une tendance plus favorable aux patients du bras inotuzumab ozogamicine a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion à l'aide du questionnaire européen de qualité de vie selon 5 dimensions (EQ-5D) (inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) pour l'indice EQ-5D (0,80 versus 0,76 ; différence minimalement importante pour le cancer = 0,06).

- Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques ou plus dans le cadre de l'Étude 2 portant sur la LAL

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicine ont été évaluées au cours d'une étude de phase I/II multicentrique, en ouvert, en un bras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.

Parmi les 93 patients sélectionnés, 72 patients ont été inclus dans l'étude et traités par inotuzumab ozogamicine. Leur âge médian était 45 ans (intervalle : 20 – 79) ; 76,4 % étaient en second rattrapage ou plus ; 31,9 % avaient reçu une GCSH au préalable et 22,2 % étaient Ph+. Les causes les plus fréquentes ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient : progression de la maladie/rechute (30 [41,7 %)], maladie résistante (4 [5,6 %]) ; GCSH (18 [25,0 %]) et effets indésirables (13 [18,1 %]).

Au cours de la phase I de l'étude, 37 patients ont reçu inotuzumab ozogamicine à une dose totale de 1,2 mg/m2 (n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) ou 1,8 mg/m2 (n = 22). La dose d'inotuzumab ozogamicine recommandée a été définie comme étant de 1,8 mg/m2/cycle administrée de façon fractionnée au cours d'un cycle de 28 jours via une dose de 0,8 mg/m2 au Jour 1 et de 0,5 mg/m2 aux Jours 8 et 15, avec réduction de la posologie après obtention d'une RC/RCh.

Au cours de la Phase II de l'étude, les patients ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL et les patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph+, devaient avoir rencontré un échec du traitement avec au moins 1 ITK. Parmi les 9 patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph+, 1 patient avait reçu 1 ITK préalable et 1 patient n'avait reçu aucun ITK préalable. Les données 7 présentent les résultats d'efficacité issus de cette étude.

Étude 2 : résultats d'efficacité chez des patients > ou = 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

- RC (a)/RCh (b) ; n (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 24 (68,6 %) [50,7 % - 83,2 %]

- RC (a) ; n (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 10 (28,6 %) [14,6 % - 46,3 %]

- RCh (b) ; n (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 14 (40,0 %) [23,9 % - 57,9 %]

- DR (f) médiane ; mois [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 2,2 [1,0 à 3,8]

- Négativité de la MRD (c) pour les patients obtenant une RC/RCh ; taux (d) (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 18/24 (75 %) [53,3 % - 90,2 %]

- SSP (e) médiane ; mois [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 3,7 [2,6 à 4,7]

- SG médiane ; mois [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 6,4 [4,5 à 7,9

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD = maladie résiduelle minimale ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.

(a),(b), (c), (d), (e), (f) Pour les définitions , (à l'exception du fait que RC/RCh n'étaient pas déterminées selon l'EAC pendant l'étude 2).

Au cours de la Phase II de l'étude, 8/35 (22,9 %) patients ont fait l'objet d'une GCSH de suivi.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par l'inotuzumab ozogamicine à la dose initiale recommandée de 1,8 mg/m2/cycle (Cf. rubrique "Posologie"), une exposition à l'état d'équilibre a été atteinte avant de démarrer le Cycle 4. La concentration sérique maximale (Cmax) moyenne d'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml (362). L'aire sous la courbe (ASC) concentration/temps totale simulée moyenne par cycle à l'état d'équilibre était de 100 microgrammes x h/ml (32,9).


* Distribution

In vitro, la liaison du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %. In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez l'être humain, le volume de distribution total d'inotuzumab ozogamicine était d'environ 12 l.


* Biotransformation

In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide était principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'être humain, les concentrations de N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide étaient généralement inférieures à la limite de quantification (50 pg/ml), mais des concentrations sporadiques mesurables de calichéamicine non conjuguée allant jusqu'à 276 pg/ml ont été observées chez certains patients.


* Élimination

La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine était convenablement caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec composants de clairance linéaire et temps-dépendante. Chez 234 patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0,0333 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t 1/2) à la fin du Cycle 4 était d'environ 12,3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine d'un facteur 5,3 a été observée entre les Cycles 1 et 4.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, il a été démontré que la surface corporelle affectait de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine est administrée en fonction de la surface corporelle (Cf. rubrique "Posologie").


* Âge, origine ethnique et sexe

D'après une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'affectaient pas de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine.


* Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) de catégorie B1 (taux de bilirubine totale < ou = LSN et taux d'ASAT > LSN ; n = 133) ou B2 (taux de bilirubine totale > 1,0 - 1,5 × LSN et taux quelconque d'ASAT ; n = 17) s'est avérée similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale/ASAT < ou = LSN ; n = 611) (Cf. rubrique "Posologie"). Chez 3 patients atteints d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie C (taux de bilirubine totale > 1,5 - 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT) et chez 1 patient atteint d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie D (taux de bilirubine totale > 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas être diminuée.


* Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr 60 - 89 ml/min ; n = 237), une insuffisance rénale modérée (Clcr 30 - 59 ml/min ; n = 122) ou une insuffisance rénale sévère (Clcr 15 - 29 ml/min ; n = 4) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > ou = 90 ml/min ; n = 402) Cf. rubrique "Posologie"). L'inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) Cf. rubrique "Posologie").


* Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a suggéré une corrélation entre l'augmentation des concentrations sériques d'inotuzumab ozogamicine et l'allongement des intervalles QTc chez les patients présentant une LAL ou un lymphone non hodgkinien (LNH). La médiane (limite supérieure de l'IC à 95 %) de variation de l'intervalle QTcF à une concentration Cmax suprathérapeutique était de 3,87 msec (7,54 msec).

Au cours d'une étude clinique randomisée menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (Étude 1), des augmentations maximales des intervalles QTcF de > ou = 30 msec et > ou = 60 msec par rapport aux valeurs initiales ont été mesurées chez 30/162 (19 %) patients et 4/162 (3 %) patients dans le groupe respectif inotuzumab ozogamicine, versus 18/124 (15 %) patients et 3/124 (2 %) patients dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. Des augmentations des intervalles QTcF de > 450 msec et > 500 msec ont été observées chez 26/162 (16 %) patients et zéro patient du groupe inotuzumab ozogamicine, versus 12/124 (10 %) patients et 1/124 (1 %) patient du groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement (Cf.
rubrique "Effets indésirables).

* Toxicité en administration répétée

Chez l'animal, les organes cibles primaires comprenaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes avec les modifications hématologiques associées, les reins, et le système nerveux. Les autres modifications observées comprenaient des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins (Cf. ci-dessous) et des lésions hépatiques néoplasiques et prénéoplasiques (voir ci-dessous). La plupart des effets se sont avérés réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence des résultats irréversibles observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.

L'inotuzumab ozogamicine s'est révélée clastogène in vivo dans la moelle osseuse des souris mâles. Ceci est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine. Le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (l'agent cytotoxique libéré par l'inotuzumab ozogamicine) a montré un pouvoir mutagène au cours d'un test in vitro de mutation réverse sur les bactéries (test d'Ames).


* Potentiel de carcinogénicité

Aucune étude formelle de carcinogénicité portant sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours des études de toxicité, des rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, une altération hépatocellulaire et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC à la fin de la période d'administration s'étendant sur 26 semaines. La pertinence de ces résultats observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.


* Toxicité sur la reproduction

L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rats femelles à une dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et au cours de la première semaine de gestation a entraîné une toxicité embryo-fœtale, y compris une augmentation des résorptions et une diminution du nombre des embryons viables. La dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entraîné un retard de croissance fœtale, ainsi qu'une réduction du poids fœtal et des retards d'ossification du squelette. Un léger retard de croissance intra-utérine s'est également produit chez le rat à environ 0,4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

L'inotuzumab ozogamicine est considérée comme susceptible d'altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les hommes et les femmes sur la base des résultats non cliniques (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). Au cours des études de toxicité en doses répétées menées chez les rats et les singes, les résultats relatifs à la reproduction chez les femelles montraient une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets sur les organes reproducteurs féminins chez les rats et les singes s'élevait à environ 2,2 et 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Au cours des études de toxicité en doses répétées chez les rats, les résultats relatifs à la reproduction chez les mâles ont montré une dégénérescence testiculaire, associée à une hypospermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été identifiée pour les effets sur les organes reproducteurs masculins, ayant été observés à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.