Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autre agent antinéoplasique, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC26.


* Mécanisme d'action

L'inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD22 qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. L'inotuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G soustype 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD22. La petite molécule, la N-acétylgamma- calichéamicine, est un produit cytotoxique.

La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison dissociable par un acide. Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse d'inotuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gammacalichéamicine diméthylhydrazide par le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide cause des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques dans le cadre de l'Étude 1 portant sur la LAL

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une LAL, d'expression positive du CD22, en rechute ou réfractaire ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, multinationale, en ouvert (Étude 1) dans laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir inotuzumab ozogamicine (N = 164 [164 traitements reçus]) ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur (N = 162 [143 traitements reçus]), plus précisément fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF (FLAG) (N = 102 [93 traitements reçus]), mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 traitements reçus]) ou cytarabine à doses élevées (HIDAC) (N = 22 [17 traitements reçus]).

Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, d'expression positive du CD22, avec chromosome Philadelphie négatif (Ph-) ou Ph+.

L'expression du CD22 a été évaluée selon une méthode de cytométrie en flux à partir d'une aspiration de moelle osseuse. Chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié, un échantillon de sang périphérique a été analysé. À défaut, l'expression du CD22 a été évaluée à l'aide de l'immunohistochimie chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié et dont le taux de blastes circulants était insuffisant.

Au cours de l'étude clinique, certains tests locaux avaient une sensibilité inférieure à celle des tests du laboratoire central. Par conséquent, seuls les tests validés, disposant d'une sensibilité élevée avérée, doivent être utilisés.

Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires > ou = 5 % et avoir reçu 1 ou 2 chimiothérapies d'induction préalables pour le traitement de la LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B avec Ph+ devaient avoir connu un échec de traitement avec au moins 1 ITK de seconde ou troisième génération et une chimiothérapie standard. Les données 1 (Cf. rubrique "Posologie") présente le schéma posologique utilisé pour traiter les patients.

Les co-critères d'évaluation primaires étaient la RC/RCh, évalués par un comité d'adjudication du critère d'évaluation (EAC) indépendant en aveugle, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la négativité de la maladie résiduelle (MRD), la durée de la rémission (DR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). L'analyse principale de la RC/RCh et de la négativité de la MRD a été effectuée chez les 218 premiers patients randomisés et l'analyse de la SG, de la SSP, de la DR, et du taux de GCSH a été effectuée sur l'ensemble des 326 patients randomisés.

Parmi les 326 patients randomisés (population ITT), 215 (66 %) avaient préalablement reçu 1 schéma thérapeutique et 108 (33 %) avaient préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques pour la LAL. L'âge médian était de 47 ans (intervalle : 18 - 79 ans), 206 (63 %) patients avaient présenté une durée de première rémission < 12 mois, et 55 (17 %) patients avaient fait l'objet d'une GCSH avant de recevoir inotuzumab ozogamicine ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au total, 276 (85 %) patients présentaient une LAL Ph-. Parmi les 49 (15 %) patients qui présentaient une LAL Ph+, 4 patients n'avaient pas reçu d'ITK préalable, 28 patients avaient reçu 1 ITK préalable et 17 patients avaient reçu 2 ITK préalables. Dasatinib a été l'ITK le plus administré (42 patients) devant l'imatinib (24 patients).

Les caractéristiques initiales étaient similaires chez les 218 premiers patients randomisés.

Sur les 326 patients (population ITT), 253 patients avaient une expression du CD22 évaluée aussi bien par le laboratoire local que le laboratoire central. Selon les tests du laboratoire central et local, 231/253 (91,3 %) patients et 130/253 (51,4 %) patients, respectivement, avaient > ou = 70 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion.

Les données 6 présentent les résultats d'efficacité issus de cette étude.

Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients > ou = 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

- RC (a) / RCh (b) ; n (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 88 (80,7 %) [72,1 % – 87,7 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 32 (29,4 %) [21,0 % – 38,8 %]- Valeur de p bilatérale < 0,0001

- RCa ; n (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 39 (35,8 %) [26,8 % – 45,5 %] - Valeur de p bilatérale = 0,0022
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 19 (17,4 %) [10,8 % – 25,9 %] - Valeur de p bilatérale = 0,0022

- RChb ; n (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 49 (45,0 %) [35,4 % – 54,8 %] -Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 13 (11,9 %) [6,5 % – 19,5 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

- Négativité de la MRD (c) pour les patients obtenant une RC/RCh ; tauxd (%) [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 109) : 69/88 (78,4 %) [68,4 % – 86,5 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109) : 9/32 (28,1 %) [13,7 % – 46,7 %] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients > ou = 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

- SG médiane ; mois [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 164) : 7,7 [6,0 à 9,2] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,751 [0,588 – 0,959] - Valeur de p bilatérale = 0,0210
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) : 6,2 [4,7 à 8,3] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,751 [0,588 – 0,959] - Valeur de p bilatérale = 0,0210

- SSP (e),(f) médiane ; mois [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 164) : 5,0 [3,9 – 5,8] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,450 [0,348 – 0,581] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) : 1,7 [1,4 – 2,1] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,450 [0,348 – 0,581] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

- DR (g) médiane ; mois [IC à 95 %]
. inotuzumab ozogamicine (N = 164) : 3,7 [2,8 à 4,6] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,471 [0,366 – 0,606] - Valeur de p bilatérale < 0,0001
. HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162) : 0,0 [-,-] - Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,471 [0,366 – 0,606] - Valeur de p bilatérale < 0,0001

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; Ara- C = cytarabine ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; EAC = comité d'adjudication du critère d'évaluation ; FLAG = fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF ; HIDAC = cytarabine à doses élevées ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; ITT = intention de traiter ; MRD = maladie résiduelle minimale ; MXN = mitoxantrone ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.

(a) La RC, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes > ou = 100 × 10 puissance 9/l et NAN > ou = 1 × 10 puissance 9/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
(b) La RCh, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes < 100 × 10 puissance 9/l et/ou NAN < 1 × 10 puissance 9/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
(c) Une négativité de la MRD a été définie par une cytométrie en flux sur la base des cellules leucémiques comprenant < 1 × 10-4 (< 0,01 %) de cellules nucléées de la moelle osseuse.
(d) Le taux était défini par le nombre de patients ayant atteint une négativité de la MRD divisé par le nombre de
patients ayant obtenu une RC/RCh selon l'EAC.
(e) La SSP était définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la
première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective,
récidive après RC/RCh, arrêt du traitement en raison d'une détérioration globale de l'état de santé), et début
d'un nouveau traitement d'induction ou d'une GCSH post-traitement sans atteinte d'une RC/RCh.
(f) Selon la définition standard de la SSP, définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective et récidive après RC/RCh), le RR était de 0,568 (valeur de p bilatérale = 0,0002) et la SSP médiane était de 5,6 mois et de 3,7 mois dans les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement.
(g) La durée de la rémission était définie par l'intervalle de temps écoulé depuis la première réponse de RCa ou
de RChb selon l'évaluation de l'investigateur jusqu'à la date de survenue d'un événement de SSP ou jusqu'à
la date de censure si aucun événement de SSP n'a été documenté. L'analyse reposait sur la population en
intention de traiter (ITT), les patients ne présentant pas de rémission se voyant attribuer une durée nulle et
constituant un événement.

Parmi les 218 premiers patients randomisés, 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC ont obtenu une RC/RCh lors des Cycles 1 et 2, respectivement, dans le groupe inotuzumab ozogamicine. Aucun autre patient n'a obtenu une RC/RCh après le Cycle 3 dans le groupe inotuzumab ozogamicine .

Les résultats négatifs de RC/RCh et de MRD obtenus chez les 218 premiers patients randomisés ont été en adéquation avec ceux observés chez l'ensemble des 326 patients randomisés.

Parmi les 326 patients randomisés, la probabilité de survie à 24 mois était de 22,8 % dans le groupe

Inotuzumab ozogamicine et de 10 % dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur.

Au total, 79/164 (48,2 %) patients du bras inotuzumab ozogamicine et 36/162 (22,2 %) patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur ont fait l'objet d'une GCSH de suivi. 70 patients et 18 patients les bras inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement, ont directement bénéficié d'une GCSH. Parmi ces patients qui ont directement bénéficié d'une GCSH, la durée médiane a été de 4,8 semaines (intervalle : 1 – 19 semaines) entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH. Une amélioration de la SG pour le bras inotuzumab ozogamicine versus bras chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée chez les patients qui ont fait l'objet d'une GCSH. Bien qu'il y ait eu une fréquence plus élevée de décès précoces post-GCSH (au Jour 100) dans le bras inotuzumab ozogamicine, un bénéfice en matière de survie tardive était évident pour inotuzumab ozogamicine. Chez les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi, la SG médiane était de 11,9 mois (IC à 95 % : 9,2 ; 20,6) pour inotuzumab ozogamicineversus 19,8 mois (IC à 95 % : 14,6 ; 26,7) pour la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au 24e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5) versus 35,5 % (IC à 95 % : 20,1 ; 51,3) pour inotuzumab ozogamicine et la chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. De plus, au 24e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5)
pour les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi versus 8,0 % (IC à 95 % : 3,3 ; 15,3) pour les patients n'ayant pas fait l'objet d'une GCSH de suivi dans le bras inotuzumab ozogamicine.

Une amélioration de la SG pour inotuzumab ozogamicineversus la chimiothérapie au choix de l'investigateur a été
observée pour tous les facteurs de stratification, notamment : la durée de première rémission > ou = 12 mois, le statut de rattrapage 1 et l'âge lors de la randomisation < 55 ans. Pour les patients présentant d'autres facteurs pronostiques (Ph-, aucune GCSH antérieure, > ou = 90 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion, aucun blaste périphérique à l'inclusion, et taux d'hémoglobine à l'inclusion > ou = 10 g/dl, d'après les analyses exploratoires), une tendance à l'amélioration de la SG avec inotuzumab ozogamicine a été observée. Les patients présentant des réarrangements du gène de la leucémie de lignée mixte (MLL), y compris la t (4;11), qui présentaient généralement une expression du CD22 diminuée avant le traitement, ont présenté une aggravation de la SG suite à
l'administration du traitement par inotuzumab ozogamicineou par la chimiothérapie au choix de l'investigateur.

En ce qui concerne les résultats rapportés par les patients, la majorité des scores concernant l'évaluation des symptômes de la maladie et de qualité de vie étaient plus favorables aux patients du bras inotuzumab ozogamicine qu'aux patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les résultats rapportés par les patients, mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30), ont été significativement améliorés pour inotuzumab ozogamicine d'après les scores moyens estimés après l'inclusion (inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) et ce au niveau du fonctionnement sur le plan professionnel (64,7 versus 53,4 ; légère amélioration), de la fonction physique (75,0 versus 68,1 ; légère amélioration), du fonctionnement social (68,1 versus 59,8 ; amélioration moyenne) et de la perte d'appétit (17,6 versus 26,3 ; légère amélioration), comparativement au bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Une tendance plus favorable aux patients du bras inotuzumab ozogamicine (légère
amélioration) a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion (inotuzumab ozogamicine et choix de l'investigateur, respectivement) tant au niveau de l'état de santé global/la Qualité de Vie (QdV) (62,1 versus 57,8) que des groupes de fonctionnement que sont le fonctionnement cognitif (85,3 versus 82,5), la dyspnée (14,7 versus 19,4), la diarrhée (5,9 versus 8,9), la fatigue (35,0 versus 39,4). Une tendance plus favorable aux patients du bras inotuzumab ozogamicine a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion à l'aide du questionnaire européen de qualité de vie selon 5 dimensions (EQ-5D) (inotuzumab ozogamicine et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) pour l'indice EQ-5D (0,80 versus 0,76 ; différence minimalement importante pour le cancer = 0,06).

- Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques ou plus dans le cadre de l'Étude 2 portant sur la LAL

La sécurité et l'efficacité d'inotuzumab ozogamicine ont été évaluées au cours d'une étude de phase I/II multicentrique, en ouvert, en un bras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.

Parmi les 93 patients sélectionnés, 72 patients ont été inclus dans l'étude et traités par inotuzumab ozogamicine. Leur âge médian était 45 ans (intervalle : 20 – 79) ; 76,4 % étaient en second rattrapage ou plus ; 31,9 % avaient reçu une GCSH au préalable et 22,2 % étaient Ph+. Les causes les plus fréquentes ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient : progression de la maladie/rechute (30 [41,7 %)], maladie résistante (4 [5,6 %]) ; GCSH (18 [25,0 %]) et effets indésirables (13 [18,1 %]).

Au cours de la phase I de l'étude, 37 patients ont reçu inotuzumab ozogamicine à une dose totale de 1,2 mg/m2 (n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) ou 1,8 mg/m2 (n = 22). La dose d'inotuzumab ozogamicine recommandée a été définie comme étant de 1,8 mg/m2/cycle administrée de façon fractionnée au cours d'un cycle de 28 jours via une dose de 0,8 mg/m2 au Jour 1 et de 0,5 mg/m2 aux Jours 8 et 15, avec réduction de la posologie après obtention d'une RC/RCh.

Au cours de la Phase II de l'étude, les patients ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL et les patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph+, devaient avoir rencontré un échec du traitement avec au moins 1 ITK. Parmi les 9 patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph+, 1 patient avait reçu 1 ITK préalable et 1 patient n'avait reçu aucun ITK préalable. Les données 7 présentent les résultats d'efficacité issus de cette étude.

Étude 2 : résultats d'efficacité chez des patients > ou = 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

- RC (a)/RCh (b) ; n (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 24 (68,6 %) [50,7 % - 83,2 %]

- RC (a) ; n (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 10 (28,6 %) [14,6 % - 46,3 %]

- RCh (b) ; n (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 14 (40,0 %) [23,9 % - 57,9 %]

- DR (f) médiane ; mois [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 2,2 [1,0 à 3,8]

- Négativité de la MRD (c) pour les patients obtenant une RC/RCh ; taux (d) (%) [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 18/24 (75 %) [53,3 % - 90,2 %]

- SSP (e) médiane ; mois [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 3,7 [2,6 à 4,7]

- SG médiane ; mois [IC à 95 %]
. Inotuzumab ozogamicine (N = 35) : 6,4 [4,5 à 7,9

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD = maladie résiduelle minimale ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.

(a),(b), (c), (d), (e), (f) Pour les définitions , (à l'exception du fait que RC/RCh n'étaient pas déterminées selon l'EAC pendant l'étude 2).

Au cours de la Phase II de l'étude, 8/35 (22,9 %) patients ont fait l'objet d'une GCSH de suivi.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par l'inotuzumab ozogamicine à la dose initiale recommandée de 1,8 mg/m2/cycle (Cf. rubrique "Posologie"), une exposition à l'état d'équilibre a été atteinte avant de démarrer le Cycle 4. La concentration sérique maximale (Cmax) moyenne d'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml (362). L'aire sous la courbe (ASC) concentration/temps totale simulée moyenne par cycle à l'état d'équilibre était de 100 microgrammes x h/ml (32,9).


* Distribution

In vitro, la liaison du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %. In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez l'être humain, le volume de distribution total d'inotuzumab ozogamicine était d'environ 12 l.


* Biotransformation

In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide était principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'être humain, les concentrations de N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide étaient généralement inférieures à la limite de quantification (50 pg/ml), mais des concentrations sporadiques mesurables de calichéamicine non conjuguée allant jusqu'à 276 pg/ml ont été observées chez certains patients.


* Élimination

La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine était convenablement caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec composants de clairance linéaire et temps-dépendante. Chez 234 patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0,0333 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t 1/2) à la fin du Cycle 4 était d'environ 12,3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine d'un facteur 5,3 a été observée entre les Cycles 1 et 4.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, il a été démontré que la surface corporelle affectait de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine est administrée en fonction de la surface corporelle (Cf. rubrique "Posologie").


* Âge, origine ethnique et sexe

D'après une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'affectaient pas de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine.


* Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) de catégorie B1 (taux de bilirubine totale < ou = LSN et taux d'ASAT > LSN ; n = 133) ou B2 (taux de bilirubine totale > 1,0 - 1,5 × LSN et taux quelconque d'ASAT ; n = 17) s'est avérée similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale/ASAT < ou = LSN ; n = 611) (Cf. rubrique "Posologie"). Chez 3 patients atteints d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie C (taux de bilirubine totale > 1,5 - 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT) et chez 1 patient atteint d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie D (taux de bilirubine totale > 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas être diminuée.


* Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr 60 - 89 ml/min ; n = 237), une insuffisance rénale modérée (Clcr 30 - 59 ml/min ; n = 122) ou une insuffisance rénale sévère (Clcr 15 - 29 ml/min ; n = 4) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr > ou = 90 ml/min ; n = 402) Cf. rubrique "Posologie"). L'inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) Cf. rubrique "Posologie").


* Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a suggéré une corrélation entre l'augmentation des concentrations sériques d'inotuzumab ozogamicine et l'allongement des intervalles QTc chez les patients présentant une LAL ou un lymphone non hodgkinien (LNH). La médiane (limite supérieure de l'IC à 95 %) de variation de l'intervalle QTcF à une concentration Cmax suprathérapeutique était de 3,87 msec (7,54 msec).

Au cours d'une étude clinique randomisée menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (Étude 1), des augmentations maximales des intervalles QTcF de > ou = 30 msec et > ou = 60 msec par rapport aux valeurs initiales ont été mesurées chez 30/162 (19 %) patients et 4/162 (3 %) patients dans le groupe respectif inotuzumab ozogamicine, versus 18/124 (15 %) patients et 3/124 (2 %) patients dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. Des augmentations des intervalles QTcF de > 450 msec et > 500 msec ont été observées chez 26/162 (16 %) patients et zéro patient du groupe inotuzumab ozogamicine, versus 12/124 (10 %) patients et 1/124 (1 %) patient du groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement (Cf.
rubrique "Effets indésirables).

* Toxicité en administration répétée

Chez l'animal, les organes cibles primaires comprenaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes avec les modifications hématologiques associées, les reins, et le système nerveux. Les autres modifications observées comprenaient des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins (Cf. ci-dessous) et des lésions hépatiques néoplasiques et prénéoplasiques (voir ci-dessous). La plupart des effets se sont avérés réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence des résultats irréversibles observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.

L'inotuzumab ozogamicine s'est révélée clastogène in vivo dans la moelle osseuse des souris mâles. Ceci est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine. Le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (l'agent cytotoxique libéré par l'inotuzumab ozogamicine) a montré un pouvoir mutagène au cours d'un test in vitro de mutation réverse sur les bactéries (test d'Ames).


* Potentiel de carcinogénicité

Aucune étude formelle de carcinogénicité portant sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours des études de toxicité, des rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, une altération hépatocellulaire et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC à la fin de la période d'administration s'étendant sur 26 semaines. La pertinence de ces résultats observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.


* Toxicité sur la reproduction

L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rats femelles à une dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et au cours de la première semaine de gestation a entraîné une toxicité embryo-fœtale, y compris une augmentation des résorptions et une diminution du nombre des embryons viables. La dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entraîné un retard de croissance fœtale, ainsi qu'une réduction du poids fœtal et des retards d'ossification du squelette. Un léger retard de croissance intra-utérine s'est également produit chez le rat à environ 0,4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

L'inotuzumab ozogamicine est considérée comme susceptible d'altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les hommes et les femmes sur la base des résultats non cliniques (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). Au cours des études de toxicité en doses répétées menées chez les rats et les singes, les résultats relatifs à la reproduction chez les femelles montraient une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets sur les organes reproducteurs féminins chez les rats et les singes s'élevait à environ 2,2 et 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Au cours des études de toxicité en doses répétées chez les rats, les résultats relatifs à la reproduction chez les mâles ont montré une dégénérescence testiculaire, associée à une hypospermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été identifiée pour les effets sur les organes reproducteurs masculins, ayant été observés à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.

* Conditions de prescription et de délivrance

- Liste I.

Réf. : Arrêté du 6 octobre 2017 portant classement sur les listes des substances vénéneuses (JO du 13/10/2017) : sont classés sur la liste I des substances vénéneuses les produits suivants sous toutes leurs formes : inotuzumab ozogamicin.

- Médicament réservé à l'usage hospitalier.
- Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang.
- Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire. Les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, avec chromosome Philadelphie positif (Ph+) doivent avoir subi un échec de traitement avec au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase (ITK).

Ce médicament est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire. Les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, avec chromosome Philadelphie positif (Ph+) doivent avoir subi un échec de traitement avec au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase (ITK).

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

-> Instructions concernant la reconstitution, la dilution et l'administration

Utiliser une technique aseptique appropriée lors des procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine (dont la densité est de 1,02 g/ml à 20 °C/68 °F) est sensible à la lumière et doit être protégée des rayons ultraviolets au cours de la reconstitution, de la dilution et de l'administration du traitement.

Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être < ou = 8 heures, avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

- Reconstitution
. Calculer la dose (en mg) et le nombre de flacons de ce médicament nécessaires.
. Reconstituer chaque flacon de 1 mg à l'aide de 4 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une solution à usage unique de 0,25 mg/ml de ce médicament.
. Remuer doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.
. Inspecter visuellement la solution reconstituée en vue de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement trouble, incolore et essentiellement exempte de particules visibles. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou d'une coloration anormale.
. Ce médicament ne contient aucun conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

- Dilution
. Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue. À conserver à l'abri de la lumière. Toute solution reconstituée non utilisée doit être jetée.
. Ajouter la solution reconstituée dans un récipient pour perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), jusqu'à l'obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale doit être comprise entre 0,01 et 0,1 mg/ml. À conserver à l'abri de la lumière. Il est recommandé d'utiliser un récipient pour perfusion constitué de polychlorure de vinyle (PVC) (avec di-2-éthylhexylphtalate [DEHP] ou sans DEHP), de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou d'éthylène-acétate de vinyle (EVA).
. Retourner doucement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer.
. La solution diluée doit être utilisée immédiatement, conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être < ou = 8 heures, avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

Les données 8 présentent les durées et conditions de conservation relatives à la reconstitution, la dilution et l'administration de ce médicament.

Données 8. Durées et conditions de conservation relatives à la solution de ce médicament reconstituée et diluée.

- Délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration < ou = 8 heures (a)

- Solution reconstituée : Utiliser la solution reconstituée immédiatement ou après l'avoir conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum. À conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

- Solution diluée
. Après le début de la dilution : Utiliser la solution diluée immédiatement ou après l'avoir conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être < ou = 8 heures, avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution. À conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
. Administration : Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), la laisser revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant 1 heure environ avant l'administration. Administrer la solution diluée par perfusion de 1 heure à un débit de 50 ml/h à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). À conserver à l'abri de la lumière.

(a) Avec < ou = 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

- Élimination
Ce médicament est exclusivement à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation".

* Mode d'administration

Inotuzumab ozogamicin est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée en 1 heure.

Inotuzumab ozogamicin ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Inotuzumab ozogamicin doit être reconstitué puis dilué avant l'administration. Pour les instructions concernant la
reconstitution et la dilution de ce médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation"


* Administration (Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation")

Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il faut la laisser revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant environ 1 heure avant de l'administrer.
- Il n'est pas nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Néanmoins, si la solution diluée doit subir une filtration, l'utilisation de filtres à base de polyéthersulfone (PES), de polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou de polysulfone hydrophile (HPS) est recommandée. Ne pas utiliser de filtres composés de nylon ou d'un mélange d'esters de cellulose (MCE).
- Conserver la poche intraveineuse à l'abri de la lumière à l'aide d'un revêtement bloquant le passage de la lumière ultraviolette (c.-à-d., poches de couleur ambrée, marron foncé ou verte, ou feuille d'aluminium) au cours de la perfusion. Il n'est pas nécessaire de conserver la tubulure de perfusion à l'abri de la lumière.
- Perfuser la solution diluée pendant 1 heure à un débit de 50 ml/h à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). À conserver à l'abri de la lumière. L'utilisation de tubulures de perfusion constituées de PVC (avec ou sans DEHP), de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou de polybutadiène est recommandée.

Ne pas mélanger ou administrer ce médicament en perfusion avec d'autres médicaments.

Ne pas administrer inotuzumab ozogamicin par injection rapide ou bolus intraveineux.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans les enfants (âgés de 0 à 18 ans) n'ont pas été établies.

En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement avec inotuzumab ozogamicin et pendant au moins 3 mois après de la dernière dose.

Inotuzumab ozogamicin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le foetus.

Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Patients présentant des antécédents de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS) sévère ou évolutive confirmée.
- Patients présentant une maladie hépatique évolutive grave (par ex., cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active).

Les informations de tolérance chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1,5 x LSN et un taux de transaminases ASAT/ALAT >2,5 x LSN avant l'administration sont limitées. Interrompre l'administration jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux < ou = 1,5 x LSN et des transaminases ASAT/ALAT à un taux < ou = 2,5 x LSN, avant chaque dose, sauf en cas de maladie de Gilbert ou d'une hémolyse. Arrêter définitivement le traitement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux < ou = 1,5 x LSN ou les transaminases ASAT/ALAT à un taux < ou = 2,5 x LSN

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de ne pas débuter une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicin et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de traitement par inotuzumab ozogamicin et de la poursuivre pendant au moins 8 mois après la dernière dose.

Les femmes doivent demander des conseils en matière de préservation de la fertilité avant l'initiation d'un traitement.

Il est recommandé aux hommes dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de traitement par inotuzumab ozogamicin et de la poursuivre pendant au moins 5 mois après de la dernière dose.

Les hommes doivent demander des conseils en matière de préservation de la fertilité avant l'initiation d'un traitement.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Hépatotoxicité, y compris MVO/SOS

Une hépatotoxicité, notamment une MVO hépatique/SOS sévère, menaçant le pronostic vital, et parfois d'issue fatale, a été rapportée chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par inotuzumab ozogamicine (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Inotuzumab ozogamicine a significativement augmenté le risque de MVO/SOS, le rendant supérieur à celui des schémas de chimiothérapeutique standard dans cette population de patients. Ce risque était plus prononcé chez les patients ayant bénéficié ultérieurement d'une GCSH.

Dans les sous-groupes suivants, la fréquence de MVO/SOS rapportée après une GCSH était = 50 % :
- Patients ayant reçu un schéma de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants ;
- Patients âgés de 65 ans ou plus ;
- Patients présentant un taux de bilirubine sérique > ou = LSN avant une GCSH.

L'utilisation de schémas de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants doit être évitée. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué attentivement avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients pour lesquels une future utilisation de schémas de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants semble probablement inévitable.

Pour les patients dont le taux de bilirubine sérique est > ou = LSN avant la GCSH, le rapport bénéfice/risque doit être évalué attentivement au préalable d'une GCSH post-traitement par inotuzumab ozogamicine . Si ces patients doivent bénéficier d'une GCSH, les signes et symptômes d'une MVO/SOS doivent être étroitement surveillés (Cf. rubrique "Posologie").

D'autres facteurs intrinsèques au patient et susceptibles d'être associés à une majoration du risque de MVO/SOS après une GCSH : une GCSH antérieure, un âge > ou = 55 ans, des antécédents de maladie hépatique et/ou d'hépatite survenue avant l'instauration du traitement, l'administration d'un traitement de rattrapage ultérieur, et un plus grand nombre de cycles de traitement.

Une considération approfondie est recommandée avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients ayant bénéficié d'une GCSH auparavant. Aucun des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et traités par inotuzumab ozogamicine au cours des essais cliniques n'avait bénéficié d'une GCSH au cours des 4 mois précédents.

Les patients présentant des antécédents de maladie hépatique doivent faire l'objet d'évaluations rigoureuses (par ex., échographie, dépistage des hépatites virales) avant l'instauration du traitement par inotuzumab ozogamicine et ce, afin d'exclure toute maladie hépatique évolutive grave (Cf. rubrique "Contre-indications").

En raison du risque de MVO/SOS, pour les patients éligibles à une GCSH, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles ; un troisième cycle peut être envisagé pour les patients n'obtenant pas une RC ou une RCh, et n'atteignant pas une négativité de la MRD après 2 cycles (Cf. rubrique "Posologie").

Les signes ou symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés chez tous les patients, en particulier après une GCSH. Les signes évocateurs peuvent être une élévation de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant s'avérer douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite. La surveillance exclusive de la bilirubine totale ne permet pas d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés chez tous les patients, notamment l'ALAT, l'ASAT, la bilirubine totale et les phosphatases alcalines, avant et après l'administration de chaque dose d'inotuzumab ozogamicine. Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance fréquente des tests de la fonction hépatique et de survenue de tout signe ou symptôme clinique d'hépatotoxicité. Pour les patients devant bénéficier d'une GCSH, les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés attentivement au cours du premier mois suivant la GCSH, puis moins fréquemment par la suite, selon les pratiques médicales en vigueur. L'élévation des paramètres de la fonction hépatique peut nécessiter l'interruption des administrations, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (Cf. rubrique "Posologie").

Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'une MVO/SOS (Cf. rubrique "Posologie").
En cas de survenue d'une MVO/SOS sévère, le patient doit être pris en charge selon les pratiques médicales en vigueur.


* Myélosuppression/cytopénies

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, une neutropénie, une thrombopénie, une anémie, une leucopénie, une neutropénie fébrile, une lymphopénie et une pancytopénie, dont certaines menaçant le pronostic vital, ont été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des complications associées à une neutropénie et une thrombopénie (y compris infections et événements de saignement/hémorragiques, respectivement) ont été rapportées dans certains cas (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Avant d'effectuer l'administration de chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, une numération formule sanguine doit être réalisée et tout signe ou symptôme d'infection au cours du traitement et après une GCSH (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), de saignement/hémorragie et tout autre effet de myélosuppression doit être surveillé au cours du traitement. Des anti-infectieux prophylactiques doivent être administrés et des tests de surveillance doivent être effectués, de façon appropriée, pendant et après le traitement.

La prise en charge d'une infection sévère, de saignements/hémorragies et d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie, peut nécessiter le recours à une interruption des administrations, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie").


* Réactions liées à la perfusion

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des réactions liées à la perfusion ont été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables".

Avant l'administration du traitement, une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antipyrétiques et d'antihistaminiques est recommandée (Cf. rubrique "Posologie").

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant la perfusion et pendant encore 1 heure à minima après la fin de celle-ci en vue de détecter la survenue éventuelle de réactions liées à la perfusion, y compris de symptômes tels que : hypotension, bouffées de chaleur ou problèmes respiratoires. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, une interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques doivent être envisagées (Cf. rubrique "Posologie"). En cas de réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital, le traitement doit être arrêté définitivement (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un SLT, pouvant menacer le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Pour les patients ayant une masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d'acide urique et une bonne hydratation sont recommandées avant l'administration du traitement (Cf. rubrique "Posologie").

Les patients doivent être surveillés pour la survenue de signes ou symptômes de SLT et pris en charge selon les pratiques médicales en vigueur.


* Allongement de l'intervalle QT

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un allongement de l'intervalle QT a été observé (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques")..

Ce médicament doit être instauré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de, ou des prédispositions d'allongement de l'intervalle QT, et prenant des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (Cf. rubrique "Interactions") ainsi que chez les patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et une mesure des électrolytes doivent être réalisés avant de débuter le traitement et une surveillance doit être effectuée régulièrement au cours du traitement (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Amylase et lipase augmentées

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des augmentations du taux d'amylase et de lipase ont été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés pour les augmentations de l'amylase et de la lipase. Toute maladie hépatobiliaire éventuelle doit être évaluée et prise en charge, selon les pratiques médicales en vigueur.


* Immunisations

L'innocuité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants pendant ou après un traitement par inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pour une période d'au moins 2 semaines précédant le début du traitement par inotuzumab ozogamicine, pendant le traitement et jusqu'à la récupération des lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.


* Excipients

- Quantité de sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) pour 1 mg d'inotuzumab ozogamicine, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

Ce médicament peut être préparé ultérieurement en vue d'une administration, dilué avec des solutions contenant du sodium (Cf. rubriques "Posologie" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation") et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez les femmes enceintes. Au vu des études pré-cliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine est susceptible d'induire des effets délétères sur l'embryon et le foetus s'il est administré chez une femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le foetus. Les femmes enceintes, ou les patientes débutant une grossesse au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine, ou les patients de sexe masculin recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte, doivent être informés du risque potentiel pour le foetus.

- Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par ce médicament.

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par ce médicament et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dernière dose. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ce médicament et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.

- Fertilité
D'après les études pré-cliniques, le traitement par l'inotuzumab ozogamicine peut entraîner une
altération de la fertilité masculine et féminine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Aucune information concernant la
fertilité chez les patients n'est disponible. Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes
doivent se renseigner au sujet de la préservation de la fertilité.

Le passage d'inotuzumab ozogamicin dans le lait maternel n'a pas été étudié ainsi que ses effets potentiels sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement avec inotuzumab ozogamicin et pendant au moins 3 mois après de la dernière dose (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent ressentir une fatigue pouvant survenir au cours du traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.