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| Le ticagrélor est essentiellement un substrat du cytochrome CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP3A4. Le ticagrélor est aussi un substrat et un inhibiteur faible de la P-glycoprotéine (P-gp) et il peut augmenter l'exposition aux substrats de la P-gp. * Effets de certains médicaments ou autres produits sur le ticagrélor - Inhibiteurs du CYP3A4 . Inhibiteurs puissants du CYP3A4 - L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrélor a multiplié par 2,4 la Cmax du ticagrélor et par 7,3 son Aire sous la Courbe (ASC). La Cmax et l'ASC du métabolite actif ont été diminuées de respectivement 89 % et 56 %. Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atanazavir) auraient probablement des effets similaires, et donc l'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec le ticagrélor est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). . Inhibiteurs modérés du CYP3A4 - L'administration concomitante de diltiazem avec le ticagrélor a augmenté de 69 % la Cmax du ticagrélor et de 2,7 fois son ASC, et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38 %, alors que son ASC est restée inchangée. Le ticagrélor n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques du diltiazem. Les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple amprénavir, aprépitant, erythromycine et fluconazole) auraient probablement des effets similaires et peuvent donc également être co-administrés avec le ticagrélor. . Une augmentation d'un facteur 2 de l'exposition au ticagrélor a été observée après une consommation quotidienne de quantités importantes de jus de pamplemousse (3 x 200mL). Cependant, malgré l'amplitude de cette augmentation de l'exposition, il n'est pas ttendu d'impact cliniquement significatif pour la plupart des patients. - Inducteurs du CYP3A4 L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrélor a diminué de 73 % la Cmax du ticagrélor et de 86 % son ASC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son ASC a diminué de 46 %. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrélor. L'administration concomitante de ticagrélor et de puissants inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l'exposition et l'efficacité du ticagrélor et donc leur administration concomitante avec le ticagrélor n'est pas recommandée. - Ciclosporine (inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4) L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) avec le ticagrélor a augmenté de 2,3 fois la Cmax du ticagrélor et de 2,8 fois son ASC. L'ASC du métabolite actif a été augmentée de 32 % et sa Cmax a été diminué de 15 % en présence de ciclosporine. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante du ticagrélor avec d'autres substances actives qui sont aussi des inhibiteurs puissants de la P-gp et des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple vérapamil, quinidine) qui pourraient aussi augmenter l'exposition au ticagrélor. Si l'association ne peut être évitée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence. * Autres Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrélor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS ou la desmopressine n'a d'effet ni sur la pharmacocinétique du ticagrélor ou de son métabolite actif, ni sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP par comparaison avec le ticagrélor administré seul. S'ils sont cliniquement indiqués, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec le ticagrélor. Il a été observé un retard et une diminution de l'exposition aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris au ticagrélor et son métabolite actif, chez des patients atteints de SCA traités par morphine (exposition au ticagrélor réduite de 35%). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l'efficacité du ticagrélor chez les patients co-traités avec la morphine. Chez les patients atteints d'un SCA, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est nécessaire, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée. * Effets du ticagrélor sur d'autres médicaments - Médicaments métabolisés par le CYP3A4 . Simvastatine - l'administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine a augmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas. L'administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrélor. Il est possible que le ticagrélor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée. . Atorvastatine - l'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrélor a augmenté de 23 % la Cmax de l'atorvastatine acide et de 36 % son ASC. Des augmentations comparables de l'ASC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. . Un effet similaire sur les autres statines métabolisées par CYP3A4 ne peut pas être exclu. Des patients de l'étude PLATO recevant ticagrélor ont pris différentes statines sans que cette association n'ait de conséquence sur la tolérance des statines pour environ 93 % de la cohorte PLATO prenant ces médicaments. Le ticagrélor est un inhibiteur faible du CYP3A4. Une administration concomitante de ticagrélor et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple cisapride ou des alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, puisque le ticagrélor peut augmenter l'exposition à ces médicaments. * Substrats de la P-gp (incluant la digoxine, la ciclosporine) L'administration concomitante de ticagrélor a augmenté de 75 % la Cmax de la digoxine et de 28 % son ASC. La concentration résiduelle moyenne de digoxine a été augmentée d'environ 30 % lors de l'administration concomitante de ticagrélor avec certaines augmentations individuelles multipliées par deux. En présence de digoxine, la Cmax et l'ASC du ticagrélor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est donc recommandée lors de l'administration concomitante de ticagrélor avec des médicaments substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine. Aucun effet du ticagrélor sur les concentrations plasmatiques de la ciclosporine n'a été relevé. L'effet du ticagrélor sur les autres substrats de la P-gp n'a pas été étudié. * Médicaments métabolisés par le CYP2C9 L'administration concomitante de ticagrélor avec le tolbutamide n'a pas modifié les concentrations plasmatiques respectives de ces médicaments, ce qui suggère que le ticagrélor n'est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu'une interférence avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 comme la warfarine et le tolbutamide est peu probable. * Rosuvastatine Le ticagrélor peut affecter l'excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant le risque d'accumulation de la rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, dans quelques cas, l'utilisation concomitante du ticagrélor et de la rosuvastatine entraîne une diminution de la fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse. * Contraceptifs oraux L'administration concomitante de ticagrélor, de lévonorgestrel et d'éthinylœstradiol a augmenté l'exposition d'éthinylœstradiol d'environ 20 % mais n'a pas modifié la pharmacocinétique du lévonorgestrel. Aucun effet cliniquement significatif sur l'efficacité d'une contraception orale n'est attendu lorsque le lévonorgestrel et l'ethinyoestradiol sont co-administrés avec le ticagrélor. * Médicaments connus pour induire une bradycardie En raison d'observations de pauses ventriculaires et de bradycardies le plus souvent asymptomatiques, le ticagrélor doit être administré avec précaution en cas d'association avec des médicaments connus pour induire des bradycardies (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante d'un ou de plusieurs médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96 % de patients étaient sous bétabloquants, 33 % sous inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil, et 4 % sous digoxine). * Autres traitements concomitants Dans les études cliniques, le ticagrélor a été fréquemment administré avec de l'AAS, des inhibiteurs de la pompe à protons, des statines, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, si nécessaire, en fonction des pathologies concomitantes, pour de longues périodes, et aussi avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa par voie intraveineuse sur de courtes durées (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives avec ces divers médicaments. L'administration concomitante de ticagrélor et d'héparine, d'enoxaparine ou de desmopressine n'a pas eu d'effet sur le temps de thromboplastine partielle activée, le temps de coagulation activée ou les dosages du facteur Xa. Cependant, en raison d'interactions pharmacodynamiques potentielles, toute administration concomitante de ticagrélor avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase doit être réalisée avec prudence. En raison de notification de saignements cutanés anormaux avec les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) (par exemple paroxétine, sertraline et citalopram), le ticagrélor doit être administré avec précaution en cas d'association avec les ISRS car cela peut augmenter le risque de saignement. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 16/12/2022 | |
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